СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОАКТИВНОГО, МЕЧЕННОГО ФТОРОМ ОРГАНИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07C227/16 C07B59/00 A61K51/00 C07C229/48 

ОПИСАНИЕ

ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения радиоактивного, меченного фтором, соединения, удобного для использования в позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Радионуклидное медицинское исследование, представленное позитронно-эмиссионной томографией (далее называемой здесь PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (далее здесь называемой SPECT), эффективно в диагностировании ряда заболеваний, включая болезнь сердца и рак. Такие методы включают введение агента, меченного специфическим радиоизотопом, (далее здесь называемого радиофармпрепарат), с последующим детектированием γ-лучей, прямо или косвенно испускаемых агентом. Радионуклидное медицинское исследование отличается тем, что не только имеет такие превосходные характеристики, как высокая специфичность и чувствительность к заболеваниям, но также преимущество в предоставлении информации о функциональности поражений, по сравнению с другими методами исследований.

Например, [¹⁸F]-2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (здесь далее называемая "¹⁸F-FDG"), один из радиофармпрепаратов, используемых для PET-исследования, имеет тенденцию концентрироваться в области с повышенным метаболизмом глюкозы, тем самым позволяя специфично обнаруживать опухоли, в которых метаболизм глюкозы является повышенным.

Радионуклидное медицинское исследование осуществляют, регистрируя распределение введенного радиофармпрепарата, и полученные данные изменяются в зависимости от природы радиофармпрепарата. Поэтому, для различных заболеваний разработаны различные радиофармпрепараты, и некоторые из таких препаратов нашли клиническое применение. Например, разработаны различные агенты для диагностики опухолей, агенты для диагностики кровотока и агенты для картирования рецепторов.

В последние годы, в качестве новых радиофармпрепаратов разработан ряд радиоактивных, меченных по галогену, аминокислотных соединений, включая [¹⁸F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновую кислоту (здесь далее называемую [¹⁸F]FACBC), и рассматривается клиническое применение таких препаратов (патентный документ 1 и непатентные документы 1 и 2). [¹⁸F]FACBC считается эффективным диагностическим агентом для высокопролиферативных опухолей, поскольку обладает свойством специфически поглощаться аминокислотным транспортером.

Что касается способов получения [¹⁸F]FACBC, описаны способы, которые включают: получение эфира 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты, в качестве предшественника для мечения, путем замещения трифлатной группы в положении 3 предшественника радиоактивным фтором и снятием защиты полученного соединения в кислотных условиях (патентный документ 1 и непатентные документы 1 и 2).

Патентный документ 1: выложенный патент Японии № 2000-500442.

Непатентный документ 1: Jonathan McConathy et al., "Improved synthesis of anti-[¹⁸F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657-666.

Непатентный документ 2: Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [¹⁸F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331-338.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Однако выход продукта в описанном до настоящего времени способе получения [¹⁸F]-FACBC (J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666), составляет 12-24%. Желательно, для промышленного получения [¹⁸F]-FACBC использовать условия, устойчиво обеспечивающие более высокий выход.

Получение [¹⁸F]-FACBC включает, в качестве основных стадий, стадию радиоактивного фторирования, состоящую в присоединении радиоактивного фтора к предшественнику для мечения, и стадию снятия защиты, состоящую в осуществлении снятия защиты промежуточного соединения, полученного на стадии радиоактивного фторирования. Согласно общепринятому способу, стадия радиоактивного фторирования дает выход 12-42% (выложенный патент Японии № 2000-500442 и Timothy M. et al., J. Nuc. Med., 1999, 40, p.331-338), и низкий выход на указанной стадии является одной из причин, снижающих выход синтеза [¹⁸F]-FACBC. Таким образом, для улучшения выхода синтеза [¹⁸F]-FACBC следует, прежде всего, улучшить стадию радиоактивного фторирования.

Настоящее изобретение выполнено с учетом вышеизложенных обстоятельств и направлено на разработку способа получения, который бы устойчиво обеспечивал радиоактивную, меченную фтором, аминокислоту, в виде эфира [¹⁸F]-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторциклобутан-1-карбоновой кислоты (здесь далее называемого [¹⁸F]Boc-FACBC), в качестве промежуточного соединения для [¹⁸F]FACBC.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В результате исследования настоящими заявителями обнаружено, что радиоактивная, меченная фтором, аминокислота, такая как [¹⁸F] Boc-FACBC, может быть устойчиво получена с высоким выходом путем задания реакционной температуры 40-90°C и концентрации катализатора межфазного переноса в реакционном растворе не ниже определенного количества, при осуществлении реакции радиоактивного фторирования, и, таким образом, настоящее изобретение было завершено.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, разработан способ получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения, который включает стадию нагревания соединения, представленного следующей формулой (1):

в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса, ионов ¹⁸F и ионов калия, для получения соединения, представленного следующей формулой (2):

где стадию нагревания выполняют при температуре нагревания 40-90°C, и катализатор межфазного переноса содержится в инертном органическом растворителе при концентрации не менее 70 ммоль/л.

В способе получения по настоящему изобретению, ионы калия, используемые для стадии нагревания, предпочтительно содержатся в инертном органическом растворителе при концентрации не менее 27 ммоль/л.

Также, в способе получения по настоящему изобретению, катализатор межфазного переноса используют в молярном соотношении не менее 0,7 относительно соединения, представленного формулой (1).

Далее, в способе получения по настоящему изобретению, соединение, представленное формулой (1), содержится в инертном органическом растворителе при концентрации не менее 50 ммоль/л.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, способ получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения по данному изобретению включает

стадию получения смеси катализатора межфазного переноса, ионов ¹⁸F и ионов калия; и

стадию радиоактивного фторирования, состоящую в добавлении соединения, представленного формулой (1), и инертного органического растворителя к вышеуказанной смеси, и выдерживании полученного реакционного раствора при температуре 40-90°C, при перемешивании, что дает соединение, представленное формулой (2).

В вышеуказанных формулах (1) и (2), R¹ означает линейную или разветвленную алкиловую цепь с 1-10 атомами углерода или ароматический заместитель, и, предпочтительно, может означать заместитель, выбираемый из группы, включающей метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу и фенильную группу.

R² выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный галогеналкилсульфокислотный заместитель с 1-10 атомами углерода, линейный или разветвленный алкилсульфокислотный заместитель с 1-10 атомами углерода, фторсульфокислотный заместитель и ароматический сульфокислотный заместитель, и, предпочтительно, может означать заместитель, выбираемый из группы, включающей метансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, нитробензолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, фторсульфоновую кислоту и перфторалкилсульфоновую кислоту.

R³ означает защитную группу и не имеет конкретных ограничений, при условии, что обладает способностью предупреждать взаимодействие между радиоактивным фтором и аминогруппой. Точнее, R³ выбирают из группы, включающей различные карбаматные заместители, различные амидные заместители, различные имидные заместители и различные аминовые заместители, и, предпочтительно, линейный или разветвленный алкилоксикарбонильный заместитель с 2-7 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенилоксикарбонильный заместитель с 3-7 атомами углерода, бензилоксикарбонильный заместитель с 7-12 атомами углерода, которые могут иметь заместитель, алкилдитиооксикарбонильный заместитель с 2-7 атомами углерода, линейный или разветвленный алкиламидный заместитель с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкениламидный заместитель с 2-6 атомами углерода, бензамидный заместитель с 6-11 атомами углерода, которые могут иметь заместитель, циклический имидный заместитель с 4-10 атомами углерода, ароматический иминовый заместитель с 6-11 атомами углерода, которые могут иметь заместитель, линейный или разветвленный алкиламиновый заместитель с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкениламиновый заместитель с 2-6 атомами углерода и бензиламиновый заместитель с 6-11 атомами углерода, которые могут иметь заместитель. Более предпочтительно, R³ означает заместитель, выбираемый из группы, включающей трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, фталимидную группу и N-бензилиденаминовый заместитель, и, наиболее предпочтительно, трет-бутоксикарбонильную группу или фталимидную группу.

В способе получения ряда радиоактивных, меченных фтором, аминокислот, таких как описанный до настоящего времени [¹⁸F]-FACBC, реакцию мечения радиоактивным фтором осуществляют, используя катализатор межфазного переноса при низкой концентрации, т.е. в молярном соотношении около 0,3 относительно предшественника для мечения (выложенный патент Японии № 2000-500442, Timothy M. et al., J. Nuc. Med., 1999, 40, p.331-338 и J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666). В отличие от такого стандартно раскрытого способа, настоящие заявители установили, что концентрацию катализатора межфазного переноса в инертном органическом растворителе следует устанавливать не ниже 70 ммоль/л и, предпочтительно, катализатор межфазного переноса использовать в молярном соотношении не менее 0,7 относительно предшественника для мечения, тем самым выход при фторировании значительно улучшается, и радиоактивное, меченное фтором, органическое соединение, такое как [¹⁸F]-FACBC, может устойчиво быть получено с высоким выходом. Количество катализатора межфазного переноса является, предпочтительно, эквимолярным или выше, выраженное через молярное соотношение относительно предшественника для мечения.

Кроме того, настоящими заявителями обнаружено, что выход при радиоактивном фторировании на стадии радиоактивного фторирования может быть улучшен путем повышения концентрации предшественника для мечения в реакционном растворе. На основании сделанного открытия заявителями установлено, что радиоактивная, меченная фтором, аминокислота, такая как [¹⁸F]-FACBC, может быть получена с более высоким выходом при использовании концентрации предшественника для мечения в инертном органическом растворителе не ниже определенной концентрации.

Таким образом, способ, согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, включает поддержание концентрации предшественника для мечения в инертном органическом растворителе не ниже определенной концентрации для вышеуказанного способа получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения. Точнее, концентрация предшественника в инертном органическом растворителе предпочтительно составляет не менее 50 ммоль/л, более предпочтительно, не менее 60 ммоль/л и, в особенности предпочтительно, не менее 70 ммоль/л.

При этом, чем выше концентрация предшественника для мечения в инертном органическом растворителе, тем выше выход на стадии радиоактивного фторирования; однако, поскольку повышение концентрации предшественника при постоянном количестве предшественника ведет к снижению общего объема раствора, концентрация должна быть такой, чтобы обеспечивала достаточное количество жидкости для выполнения реакции радиоактивного фторирования. Верхний предел такой концентрации определяется используемым количеством предшественника для мечения, объемом реакционного сосуда и т.д. Например, если получение осуществляют, используя автоматическую аппаратуру для синтеза, верхний предел концентрации реакционного раствора составляет 250 ммоль/л, если нижний предел жидкого объема, который может быть обработан в реакционном сосуде, равен 0,4 мл и количество используемого для взаимодействия предшественника для мечения равно 0,1 моль. Точно так же, верхний предел концентрации реакционного раствора составляет 160 ммоль/л, если нижний предел жидкого объема, который может быть обработан в реакционном сосуде, равен 0,5 мл и количество используемого для взаимодействия предшественника для мечения равно 0,08 ммоль.

Как указано выше, реакционная температура при реакции мечения составляет 40-90°C. Реакционная температура снижает реакционный выход, когда слишком высокая или слишком низкая. Более предпочтительный диапазон реакционных температур 50-80°C и еще предпочтительней, 60-70°C.

По данному изобретению, различные растворители, не обладающие реакционной способностью в отношении фторид-иона [¹⁸F], катализатора межфазного переноса, иона калия и соединения-предшественника для мечения, полезны в качестве инертного органического растворителя. Конкретные примеры инертного органического растворителя включают органические растворители, содержащие, по меньшей мере, один растворитель, выбираемый из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, 2-бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил, и, предпочтительно, ацетонитрил.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно способу получения по настоящему изобретению, при радиоактивном фторировании реакционную температуру устанавливают 40-90°C и концентрацию катализатора межфазного переноса поддерживают не менее 70 ммоль/л, предпочтительно, с концентрацией иона калия и/или предшественника для мечения в инертном органическом растворителе, выдерживаемой при определенной концентрации или выше, и молярным соотношением катализатора межфазного переноса относительно предшественника для мечения, выдерживаемым при определенном количестве или выше, таким образом, выход при получении радиоактивной, меченной фтором аминокислоты, такой как [¹⁸F] Boc-FACBC, может быть улучшен.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Здесь далее, способ получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения по настоящему изобретению описан подробно на примере синтеза [¹⁸F]Boc-FACBC с использованием этилового эфира 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты в качестве предшественника для мечения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, способ получения по настоящему изобретению включает (1) стадию получения смеси, содержащей катализатор межфазного переноса, ионы ^l8F и ионы калия, и (2) стадию получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения путем взаимодействия предшественника для мечения с вышеуказанной смесью в целях обеспечения мечения радиоактивным фтором (стадия радиоактивного фторирования).

На вышеуказанной стадии (1), радиоактивный фтор может быть получен известным способом, например способом, по которому обогащенную H₂ ¹⁸O воду используют в качестве мишени и подвергают бомбардировке протонами. В этом случае, радиоактивный фтор присутствует в обогащенной H₂ ¹⁸O воде, используемой в качестве мишени. Обогащенную H₂ ¹⁸O воду, содержащую радиоактивный фтор, пропускают через анионообменную колонку, так что радиоактивный фтор адсорбируется и собирается на колонке, тем самым выделяясь из обогащенной H₂ ¹⁸O воды. После чего раствор карбоната калия пропускают через колонку для элюирования радиоактивного фтора, и элюат пополняют катализатором межфазного переноса и упаривают досуха, тем самым получая смесь, содержащую катализатор межфазного переноса, ион ¹⁸F и ион калия.

Количество используемого здесь карбоната калия предпочтительно доводят до величины 27 ммоль/л или выше в терминах концентрации ионов калия в инертном органическом растворителе, используемом для реакционного раствора. Как ясно из приведенных ниже примеров сравнения и примеров, при концентрации иона калия в инертном органическом растворителе меньше 27 ммоль/л, выход [¹⁸F]-фторирования на стадии радиоактивного фторирования возрастает вместе с концентрацией иона калия, и при 27 ммоль/л или выше выход становится почти постоянным. Следовательно, использование условия, при котором концентрация иона калия в инертном органическом соединении составляет 27 ммоль/л или выше позволяет более стабильно осуществлять стадию радиоактивного фторирования с высоким выходом.

С другой стороны, следует отметить, что когда количество карбоната калия является избыточным, продукт взаимодействия может разлагаться под влиянием карбонат-ионов. В предпочтительном варианте осуществления, количество карбоната калия в пересчете на ионы калия может быть приблизительно эквивалентным относительно количества катализатора межфазного переноса и, наиболее предпочтительно, концентрацию и количество раствора карбоната калия отрегулировать так, чтобы количество катализатора межфазного переноса было в молярном соотношении примерно 1,3 относительно ионов калия.

Различные соединения, обладающие способностью образовывать клатрат с ионом ¹⁸F, могут быть использованы в качестве катализатора межфазного переноса. В частности, могут быть использованы различные соединения, применяемые для получения органических соединений, меченных радиоактивным фтором; могут быть использованы 18-краун-6 и другие различные простые аминополиэфиры. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, может быть использован KRYPTOFIX 222 (торговая марка, производство Merck & Co., Inc.).

По настоящему изобретению, количество катализатора межфазного переноса регулируют так, чтобы обеспечить концентрацию не менее 70 ммоль/л в инертном органическом растворителе, который добавляют позднее. Как ясно из приведенных ниже примеров сравнения и примеров, стадию радиоактивного фторирования можно стабильно осуществлять с высоким выходом, задавая количество катализатора межфазного переноса в инертном органическом растворителе не менее 70 ммоль/л. Количество катализатора межфазного переноса составляет, предпочтительно, не менее 0,7 в терминах молярного соотношения относительно предшественника для мечения, который используют позднее на стадии радиоактивного фторирования. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, количество катализатора межфазного переноса является эквимолярным или выше, относительно предшественника для мечения. В данном случае, чем больше количество катализатора межфазного переноса, тем больше становится выход, но избыточное количество катализатора межфазного переноса не является предпочтительным, поскольку часто трудно в достаточной мере удалить добавленный в избытке катализатор межфазного переноса. В предпочтительном варианте осуществления, общее количество катализатора межфазного переноса может составлять 0,2 ммоль или меньше, например, когда количество используемого предшественника для мечения равно 80 мкмоль, молярное соотношение катализатора межфазного переноса и предшественника для мечения равно 2,5 или меньше. Такое количество катализатора межфазного переноса легко может быть удалено очисткой с применением колонки для твердофазной экстракции или тому подобного на последующей стадии.

После того как смесь, содержащая катализатор межфазного переноса, ионы [¹⁸F] и ионы калия, получена вышеуказанным способом, радиоактивную, меченную фтором, аминокислоту синтезируют, осуществляя вышеуказанную стадию (2). На стадии (2), предшественник для мечения, эфир 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты, сначала добавляют к смеси, содержащей катализатор межфазного переноса, ионы [¹⁸F] и ионы калия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, предшественник для мечения сначала растворяют в инертном органическом растворителе и затем добавляют к смеси. В данном случае, предпочтительно регулировать количество используемого инертного органического растворителя таким образом, чтобы концентрация предшественника для мечения в реакционном растворе при радиоактивном фторировании стала не менее 50 ммоль/л, поскольку выход при радиоактивном фторировании существенно улучшен.

После завершения добавления предшественника для мечения и инертного органического растворителя вышеуказанный реакционный раствор подвергают радиоактивному фторированию путем нагревания при перемешивании, получая радиоактивное, меченное фтором, органическое соединение в качестве целевого соединения по настоящему изобретению. Реакционная температура равна 40-90°C, предпочтительно, 50-80°C и, в особенности предпочтительно, 60-70°C. Время взаимодействия зависит от реакционной температуры, и когда реакционная температура равна 40-90°C, время взаимодействия составляет обычно 3 минуты или больше, предпочтительно, 3-15 минут и, более предпочтительно, 3-7 минут. Ожидается, что чем больше время взаимодействия, тем дальше протекает реакция мечения радиоактивным фтором, но следует отметить, что одновременно происходит разложение радиоактивного фтора.

После завершения взаимодействия осуществляют очистку с тем, чтобы удалить непрореагировавшие исходные вещества и катализаторы межфазного переноса. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, очистку выполняют следующими способами. Сначала, получают раствор добавлением диэтилового эфира к реакционному раствору, что завершает взаимодействие. Полученный раствор пропускают через колонку с твердой фазой на основе силикагеля (например, Sep-Pak (зарегистрированная торговая марка), Silica (торговая марка, выпускается Japan Waters), получая, таким образом, [¹⁸F]Boc-FACBC в форме диэтилового раствора.

ПРИМЕР

Здесь далее настоящее изобретение раскрыто более подробно с помощью примеров и примеров сравнения, не ограничивающих данное изобретение.

При этом, в примерах и примерах сравнения, радиохимическую чистоту определяют, выполняя ТСХ-анализ в следующих условиях и используя следующее уравнение (1).

Условия ТСХ-анализа:

Подвижная фаза: смесь диэтиловый эфир/гексан=3/2

Пластина для ТСХ: Silica Gel 60 F₂₅₄ (торговая марка, толщина поверхностного слоя: 0,25 мм, выпускается Merck & Co., Inc.)

Длина перемещения: 10 см

Сканер для ТСХ: Rita Star (выпускается Raytest)

Кроме того, выход [¹⁸F]-фторирования определяют по следующему уравнению (2).

A: радиоактивность смеси, содержащей катализатор межфазного переноса, ионы [¹⁸F] и ионы калия (МБк)

B: радиоактивность синтезированного [18F]-Boc-FACBC (МБк)

Пример сравнения 1

Синтез этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты

Гидролиз син-гидантоина (ФИГ. 1, стадия 1)

250 мл насыщенного раствора гидроксида бария добавляют к 6,15 г (соответствующим 25 ммоль) син-5-(3-бензилоксициклобутан)гидантоина и кипятят с обратным холодильником при нагревании на масляной бане до 114°C в течение 24 часов или дольше. Затем, выполняют ТСХ-анализ, используя, в качестве подвижных растворителей, два вида систем: смесь хлороформ/метанол=5/1 (величина Rf для син-гидантоина=около 0,6) и смесь хлороформ/метанол=95/1 (величина Rf для син-гидантоина = около 0,3), и подтверждают завершение взаимодействия (окрашиванием в УФ и с фосфомолибденовой кислотой).

После подтверждения завершения взаимодействия реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют около 24 мл 1 моль/мл серной кислоты для нейтрализации реакционного раствора. После нейтрализации реакционный раствор дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, и образовавшийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, получая 5,67 г син-1-амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов.

Этил-этерификация (ФИГ. 1, стадия 2)

5,67 г син-1-амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты, полностью высушенной для удаления воды, растворяют в 200 мл этанола. К полученному раствору добавляют 9,5 мл (соответствующих 75 ммоль) триэтиламина и охлаждают до -78°C в течение 20 минут, и затем добавляют 4,6 мл (соответствующих 62,5 ммоль) тионилхлорида. Реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим кипячением с обратным холодильником при нагревании на масляной бане до 95°C в течение ночи. Завершение взаимодействия подтверждают ТСХ-анализом, используя подвижный растворитель, смесь хлороформ/метанол=95/1 (величина Rf для целевого соединения = около 0,6) (подтверждают окрашиванием в УФ и с фосфомолибденовой кислотой). После подтверждения завершения взаимодействия реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 7,64 г этилового эфира син-1-амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов.

Присоединение Boc (ФИГ. 1, стадия 3)

7,64 г этилового эфира син-1-амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты растворяют в 250 мл смешанного растворителя этанол/триэтиламин = 9/1. После охлаждения раствора на ледяной бане в течение 15 минут к раствору добавляют 8,6 мл (соответствующих 37,5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Завершение взаимодействия подтверждают ТСХ-анализом, используя подвижный растворитель, смесь гексан/этилацетат = 1:1 (величина Rf для целевого соединения = около 0,6) (подтверждают окрашиванием в УФ и с молибденовой кислотой). После подтверждения завершения взаимодействия реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая в качестве остатка белые кристаллы. К остатку добавляют 150 мл охлажденного этилацетата и 150 мл охлажденной 0,5 моль/л соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут и оставляют стоять до появления расслоения. Органический слой экстрагируют и промывают 150 мл воды, дважды, 150 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 150 мл воды, дважды, и 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, дважды, в указанном порядке, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое маслянистое вещество. Отдельно, водный слой экстрагируют и промывают 150 мл этилацетата, дважды, 150 мл воды, дважды, и 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, в указанном порядке, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, выделяя небольшое количество желтого маслянистого вещества. Путем указанных операций получают 8,82 г светло-желтого маслянистого вещества. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (смесь гексан/этилацетат = 1/1), получая 8,04 г (соответствующих 23 ммоль) этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов.

Дебензилирование (ФИГ. 2, стадия 4)

К 8,04 г (соответствующих 23 ммоль) этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты добавляют 150 мл этанола и затем 960 мг палладия на активированном угле (10% палладий) для осуществления замещения водородом с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После взаимодействия палладий на активированном угле удаляют фильтрованием, используя целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 5,74 г белых кристаллов в виде остатка. За взаимодействием следят методом ТСХ-анализа, используя подвижный растворитель, смесь гексан/этилацетат = 1/1 (величина Rf для целевого соединения взаимодействия = около 0,2) (подтверждают окрашиванием в УФ и с нингидрином), для подтверждения завершения взаимодействия. Затем, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (смесь гексан/этилацетат=1/1, смесь гексан/этилацетат=4/1), получая 5,36 г (соответствующих 20,7 ммоль) этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов.

Трифлатирование (ФИГ. 3, стадия 5)

2,07 г (8 ммоль) этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты растворяют в 26 мл пиридина и перемешивают на ледяной бане в течение 20 минут. Затем добавляют 2,0 мл (соответствующих 12 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивают в течение 30 минут. За взаимодействием следят методом ТСХ-анализа, используя подвижный растворитель, смесь гексан/диэтиловый эфир = 1/1 (величина Rf для целевого соединения взаимодействия = около 0,6) (подтверждают окрашиванием с нингидрином), для подтверждения завершения взаимодействия. После подтверждения завершения взаимодействия к реакционному раствору добавляют 100 мл воды и 100 мл диэтилового эфира, и выполняют экстракцию и промывание 100 мл 1 моль/л соляной кислоты, дважды, 100 мл воды, дважды, и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, дважды, в указанном порядке. После высушивания безводным сульфатом натрия выполняют концентрацию при пониженном давлении, получая 2,78 г светло-желтых кристаллов. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (смесь гексан/диэтиловый эфир = 3/1), получая белые кристаллы, и полученные белые кристаллы вновь перекристаллизовывают, используя смесь пентан/диэтиловый эфир, получая 1,84 г (соответствующих 4,7 ммоль) этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты.

Примеры сравнения 1-5, примеры 1-8

Содержащую [¹⁸F]-фторид ион H₂ ¹⁸O пропускают через анионообменную колонку, для адсорбции и сбора [¹⁸F]-фторид иона на колонке. Затем, 0,3 мл раствора карбоната калия при концентрации, указанной в таблице 1, пропускают через колонку для элюирования [¹⁸F]-фторид иона, после чего 0,3 мл воды пропускают через колонку и объединяют с элюатом. К полученному раствору добавляют 1,5 мл ацетонитрильного раствора Kryptofix 222 (торговая марка, выпускаемая Merck & Co., Inc.) в количестве, указанном в таблице 1, и измеряют радиоактивность образовавшейся смеси (A: измеренная радиоактивность в таблице 2).

Затем, смесь нагревают до 110°C для выпаривания воды и ацетонитрила и подвергают азеотропной перегонке с добавлением ацетонитрила (0,5 мл ×2) с последующим упариванием досуха. К смеси добавляют раствор этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты (здесь далее называемого Boc-TfACBC) в количестве, указанном в таблице 1, в ацетонитриле, в количестве, указанном в таблице 1, и нагревают до 83°C в течение 3 минут при перемешивании. Затем, раствор оставляют охлаждаться на 5 минут при комнатной температуре, к раствору добавляют 4 мл диэтилового эфира, и смесь пропускают через Sep-Pak Silica (торговая марка, выпускаемая Japan Waters), получая раствор [¹⁸F]Boc-FACBC в смеси ацетонитрил/диэтиловый эфир в виде меченного фтором [¹⁸F] соединения. Измеряют радиоактивность, и полученную радиоактивность В (относится к таблице 2) используют для расчета выхода при фторировании [¹⁸F]. Также, проводят ТСХ-анализ полученного [¹⁸F]Boc-FACBC для определения радиохимической чистоты, используя вышеуказанное уравнение (1).

При этом эксперимент при каждом условии выполняют один раз в примерах сравнения 1 и 3 и примере 3, дважды в примерах сравнения 2 и 4 и примере 8, четыре раза в примере 4 и три раза в остальных.

Таблица 1
Условия эксперимента в каждом примере и примере сравнения (количество каждого используемого исходного вещества)   Концентрация карбоната калия (ммоль/л) Количество используемого Kryptofix 222 (мкмоль) Количество Boc-TfACBC (мкмоль) Соотношение Kryptofix 222/Boc-TfACBC Добавленное количество ацетонитрила (мл) Пример сравнения 1 22 13 40 0,33 1 Пример сравнения 2 40 24 80 0,33 1 Пример сравнения 3 66,7 53 80 0,66 1 Пример сравнения 4 100 60 80 0,75 1 Пример сравнения 5 66,7 53 40 1,3 1 Пример 1 100 79,5 60 1,3 1 Пример 2 133 80 80 1,0 1 Пример 3 133 93 80 1,2 1 Пример 4 133 106 80 1,3 1 Пример 5 133 106 80 1,3 1,5 Пример 6 133 120 80 1,5 1 Пример 7 167 133 100 1,3 1 Пример 8 133 160 80 2,0 1

Таблица 2
Измеренные значения радиоактивности в каждом примере и примере сравнения (значения с поправкой на инициацию синтеза)   A (МБк) В (МБк) Пример сравнения 1 59,80 24,38 Пример сравнения 2 1: 159,84, 2: 149,13 1: 88,73, 2: 69,59 Пример сравнения 3 320,11 203,06 Пример сравнения 4 1: 421,71, 2: 347,29 1: 308,17, 2: 216,28 Пример сравнения 5 1: 211,91, 2: 187,64,
3: 371,63 1: 122,40, 2: 119,11,
3: 245,90 Пример 1 1: 278,90, 2: 175,47,
3: 356,11 1: 193,63, 2: 117,86,
3: 252,20 Пример 2 1: 500,23, 2: 273,51,
3: 355,39 1: 293,15, 2: 184,08,
3: 239,33 Пример 3 461,47 326,44 Пример 4 1: 112,29, 2: 445,79,
3: 149,01, 4: 126,74 1: 86,33, 2: 332,52,
3: 113,81, 4: 97,44 Пример 5 1: 242,47, 2: 153,66,
3: 135,65 1: 165,59, 2: 101,35,
3: 93,59 Пример 6 1: 123,95, 2: 433,30,
3: 330,94 1: 86,20, 2: 297,44,
3: 245,92 Пример 7 1: 128,58, 2: 123,51,
3: 301,16 1: 98,64, 2: 86,89,
3: 218,30 Пример 8 1: 123,10, 2: 112,36 1: 93,45, 2: 84,60

Результаты приведены в таблице 3 и на фиг. 4-6. Рассчитывают соотношение Kryptofix 222, используемого в качестве катализатора межфазного переноса, и предшественника Boc-TfACBC (здесь далее называемое соотношение катализатор межфазного переноса/предшественник), и изучают взаимосвязь с выходом при [¹⁸F]-фторировании. Результаты приведены на фиг. 4. Как следует из приведенной фигуры, в условиях, при которых соотношение катализатор межфазного переноса/предшественник составляет менее 0,7, выход [¹⁸F]Boc-FACBC при [¹⁸F]-фторировании значительно улучшается с возрастанием соотношения катализатор межфазного переноса/предшественник. В условиях, при которых соотношение катализатор межфазного переноса/предшественник составляет не ниже 0,7, данные свидетельствуют о практически постоянном выходе, хотя существуют данные, указывающие на низкий выход при [¹⁸F]-фторировании (в примере сравнения 5), и выход при [¹⁸F]-фторировании в таких условиях примерно на 30-50% выше, чем в общепринятом способе (пример сравнения 1).

Взаимосвязь между концентрацией ионов калия в ацетонитриле, для реакционного раствора, и выходом при [¹⁸F]-фторировании представлена на фиг. 5. Как следует из фиг. 5, в условиях, при которых концентрация ионов калия составляет менее 27 ммоль/л, выход при [¹⁸F]-фторировании заметно улучшается с увеличением концентрации ионов калия, и при концентрации, выше указанной, выход является практически постоянным. Взаимосвязь между концентрацией Kryptofix в ацетонитриле, для реакционного раствора, и выходом при [¹⁸F]-фторировании представлена на фиг. 6. Как следует из фиг. 6, в условиях, при которых концентрация Kryptofix в ацетонитриле, для реакционного раствора, (указанная как концентрация катализатора межфазного переноса на фиг. 6) составляет менее 70 ммоль/л, выход [¹⁸F]Boc-FACBC при [¹⁸F]-фторировании значительно возрастает с возрастанием концентрации Kryptofix, и при концентрации, выше указанной, выход является практически постоянным. Таким образом, показано, что [¹⁸F]Boc-FACBC может быть получен с высоким выходом при [¹⁸F]-фторировании в условиях, при которых концентрация ионов калия составляет не менее 27 ммоль/л и концентрация катализатора межфазного переноса составляет не менее 70 ммоль/л. Также показано, что при задании указанных условий в дополнение к вышеуказанному условию, по которому соотношение катализатор межфазного переноса/предшественник составляет не менее 0,7, условие (пример сравнения 5), дающее низкий выход в условиях, когда соотношение катализатор межфазного переноса/предшественник составляет не менее 0,7, может быть исключено, и, таким образом, может быть достигнут более устойчивый высокий выход при [¹⁸F]-фторировании.

На основании приведенных выше результатов установлено, что [¹⁸F]Boc-FACBC можно устойчиво получать с высоким выходом при [¹⁸F]-фторировании, совмещая условие, при котором соотношение катализатор межфазного переноса/предшественник составляет не менее 0,7, условие, при котором концентрация ионов калия составляет не менее 27 ммоль/л, и условие, при котором, концентрация катализатора межфазного переноса составляет не менее 70 ммоль/л.

Таблица 3
Выход при [¹⁸F]-фторировании и радиохимическая чистота соединений, полученных в каждом примере и примере сравнения   Выход при [¹⁸F]-фторировании в % Радиохимическая чистота в % Пример сравнения 1 24,16 59,27 Пример сравнения 1 38,13 74,77 Пример сравнения 3 54,75 86,32 Пример сравнения 4 59,80 88,24 Пример сравнения 5 56,66 90,65 Пример 1 65,95 95,33 Пример 2 61,39 95,36 Пример 3 64,87 91,70 Пример 4 73,53 96,52 Пример 5 65,33 96,43 Пример 6 67,98 95,92 Пример 7 68,38 93,37 Пример 8 70,73 93,57

Примеры 9-43

Следующие эксперименты выполняют при реакционной температуре 40-100°C для подтверждения того, что [¹⁸F]Boc-FACBC может быть получен с хорошим выходом согласно способу получения по настоящему изобретению.

Содержащую [¹⁸F]-фторид ион H₂ ¹⁸O пропускают через анионообменную колонку, для адсорбции и сбора [¹⁸F]-фторид иона на колонке. Затем, 0,3 мл раствора карбоната калия при концентрации 133 ммоль/л пропускают через колонку для элюирования [¹⁸F]-фторид иона, после чего 0,3 мл воды пропускают через колонку и объединяют с элюатом. К полученному раствору добавляют 106 мкмоль Kryptofix 222 (торговая марка, выпускаемая Merck & Co., Inc.) в 1,5 мл ацетонитрила.

Затем смесь нагревают до 110°C для выпаривания воды и подвергают азеотропной перегонке с добавлением ацетонитрила (0,5 мл ×2) с последующим упариванием досуха. К полученной смеси добавляют раствор 80 мкмоль Boc-TfACBC в 1 мл ацетонитрила, и реакционный раствор перемешивают в течение временного периода, указанного в таблицах 4a-4d при температуре, указанной в таблицах 4a-4e, обеспечивая протекание радиоактивного фторирования. Полученный реакционный раствор анализируют методом ТСХ-анализа, определяют % площади [¹⁸F]Boc-FACBC и используют в качестве показателя выхода при [¹⁸F]-фторировании.

При этом радиоактивность, используемая в каждом эксперименте, составляет 414-759 МБк.

Условия ТСХ-анализа:

Пластина для ТСХ: Silica Gel 60 F₂₅₄ (торговая марка; выпускается Merck & Co., Inc.)

Подвижная фаза: смесь диэтиловый эфир/гексан = 1/1

Детектор: Rita Star (торговая марка; выпускается Raytest)

Таблица 4a
Реакционная температура и время взаимодействия в каждом примере   Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Реакционная температура,°C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимо-действия, мин 3 3 3 3 3 3 3

Таблица 4b
Реакционная температура и время взаимодействия в каждом примере   Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Реакцион
ная темпера-тура, °С 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимодействия, мин 5 5 5 5 5 5 5

Таблица 4c
Реакционная температура и время взаимодействия в каждом примере   Пример 23 Пример 24 Пример 25 Пример 26 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Реакционная темпера-тура, °C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимодействия, мин 7 7 7 7 7 7 7

Таблица 4d
Реакционная температура и время взаимодействия в каждом примере   Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Пример 36 Реакционная температура, °C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимодействия, мин 10 10 10 10 10 10 10

Таблица 4e
Реакционная температура и время взаимодействия в каждом примере   Пример 37 Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Пример 42 Пример 43 Реакционная температура,
°C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимодействия, мин 15 15 15 15 15 15 15

Результаты приведены в таблицах 5a-5e. Как следует из приведенных результатов, в условиях, когда реакционное время равно 3-15 минутам, выход при [¹⁸F]-фторировании имеет хорошую величину, не менее 62%, при всех реакционных температурах. Также, несущественное изменение наблюдается в выходе, при [¹⁸F]-фторировании, при реакционных температурах не менее 90°C, и, таким образом, установлено, что хороший выход при [¹⁸F]-фторировании может быть получен при реакционной температуре 40-90°C.

Также, в условиях, при которых реакционная температура составляет 50-80°C, выход при [¹⁸F]-фторировании достигает не менее 70% при всех временах взаимодействия, и в условиях, при которых реакционная температура составляет 60-70°C, выход при [¹⁸F]-фторировании достигает не менее 80% при всех временах взаимодействия.

С другой стороны, что касается времени взаимодействия, в особенности хороший выход при [¹⁸F]-фторировании получают, когда время взаимодействия равно 3-7 мин.

Таким образом, показано, что при времени взаимодействия 3-15 мин хороший выход при [¹⁸F]-фторировании может быть достигнут в условиях, когда реакционная температура равна 40-90°C или выше, больший выход при [¹⁸F]-фторировании может быть достигнут в условиях 50-80°C и, в особенности хороший выход при [¹⁸F]-фторировании может быть достигнут в условиях 60-70°C.

Кроме того, показано, что время взаимодействия не менее 3 минут является достаточным и время взаимодействия 3-7 мин является более предпочтительным.

Таблица 5a
Выход при [¹⁸F]-фторировании в каждом примере   Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Реакционная температура,
°C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимо-действия,мин 3 3 3 3 3 3 3 Выход при [¹⁸F]-фторировании
в % 62 74 82 86 79 74 74

Таблица 5b
Выход при [¹⁸F]-фторировании в каждом примере   Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Реакционная температура, °C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимо-действия, мин 5 5 5 5 5 5 5 Выход при [¹⁸F]-фторировании
в % 70 80 83 84 78 70 69

Таблица 5c
Выход при [¹⁸F]-фторировании в каждом примере   Пример 23 Пример 24 Пример 25 Пример 26 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Реакционная температура, °C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимо-действия, мин 7 7 7 7 7 7 7 Выход при [¹⁸F]-фторировании
в % 74 81 81 83 76 72 73

Таблица 5d
Выход при [¹⁸F]-фторировании в каждом примере   Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Пример 36 Реакционная температура, °C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимо-действия, мин 10 10 10 10 10 10 10 Выход при [¹⁸F]-фторировании
в % 76 83 83 81 76 67 70

Таблица 5e
Выход при [¹⁸F]-фторировании в каждом примере   Пример 37 Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Пример 42 Пример 43 Реакционная температура, °C 40 50 60 70 80 90 100 Время взаимо-действия, мин 15 15 15 15 15 15 15 Выход при [¹⁸F]-фторировании
в % 78 83 81 82 74 69 68

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Способ получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения по настоящему изобретению может быть удобно применен для получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения, включая [¹⁸F]Boc-FACBC, используемого для получения новых диагностических агентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет схему синтеза этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты.

Фиг.2 представляет схему синтеза этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты.

Фиг.3 представляет схему синтеза этилового эфира син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]циклобутан-1-карбоновой кислоты.

Фиг.4 представляет собой график, выражающий зависимость между соотношением катализатор межфазного переноса/предшественник для мечения и выходом при фторировании (треугольник: примеры, квадрат: примеры сравнения).

Фиг.5 представляет собой график, выражающий зависимость между концентрацией ионов калия и выходом при фторировании (треугольник: примеры, квадрат: примеры сравнения).

Фиг.6 представляет собой график, выражающий зависимость между концентрацией катализатора межфазного переноса и выходом при фторировании (треугольник: примеры, квадрат: примеры сравнения).

Предложен способ получения радиоактивного, меченного фтором, органического соединения формулы (2), включающий стадию нагревания при температуре 40-90°C соединения формулы (1) (где R¹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода или ароматический заместитель; R² означает линейный или разветвленный галогеналкилсульфокислотный заместитель с 1-10 атомами углерода, линейный или разветвленный алкилсульфокислотный заместитель с 1-10 атомами углерода, фторсульфокислотный заместитель или ароматический сульфокислотный заместитель, и R³ означает защитную группу) при перемешивании в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса, ионов ¹⁸F и ионов калия для осуществления мечения радиоактивным фтором, и концентрация катализатора межфазного переноса в инертном органическом растворителе составляет не менее 70 ммоль/л. Предложенный способ позволяет улучшить выход при радиоактивном фторировании. 4 з.п. ф-лы, 43 пр., 5 табл., 6 ил.

1. Способ получения радиоактивного, меченного фтором органического соединения, включающий стадию нагревания соединения, представленного следующей формулой (I):

где R1 означает линейную или разветвленную алкиловую цепь с 1-10 атомами углерода или ароматический заместитель, R² означает линейный или разветвленный галогеналкилсульфокислотный заместитель с 1-10 атомами углерода, линейный или разветвленный алкилсульфокислотный заместитель с 1-10 атомами углерода, фторсульфокислотный заместитель или ароматический сульфокислотный заместитель, и R³ означает защитную группу,
в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса, ионов ¹⁸F и ионов калия, для получения соединения, представленного следующей формулой (2):

где R¹ означает линейную или разветвленную алкиловую цепь с 1-10 атомами углерода или ароматический заместитель, R³ означает защитную группу,
где стадию нагревания выполняют при температуре нагревания 40-90°C и катализатор межфазного переноса содержится в инертном органическом растворителе при концентрации не менее 70 ммоль/л.

2. Способ получения по п.1, в котором ионы калия содержатся в инертном органическом растворителе при концентрации не менее 27 ммоль/л.

3. Способ получения по п.1, в котором катализатор межфазного переноса используют в молярном отношении не менее 0,7 относительно соединения, представленного формулой (1).

4. Способ получения по п.1, в котором соединение, представленное формулой (1), содержится в инертном органическом растворителе при концентрации не менее 50 ммоль/л.

5. Способ получения по любому из пп.1-4, включающий:
стадию получения смеси катализатора межфазного переноса, ионов ¹⁸F и ионов калия и
стадию радиоактивного фторирования, состоящую в добавлении соединения, представленного указанной формулой (1), и инертного органического растворителя к вышеуказанной смеси и выдерживании полученного реакционного раствора при температуре 40-90°C, при перемешивании, что дает соединение, представленное указанной формулой (2).