Описание
ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ
Настоящее изобретение относится к новым производным бензола или к их солям, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибитора активированного фактора свертывания крови X.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Последнее время частота тромбоэмболических нарушений, таких как инфаркт миокарда, тромбоз мозга и периферический артериотромбоз, увеличивается год от года в связи с популяризацией западного образа жизни и увеличения в популяции доли людей старшего возраста, и существует все возрастающий социальный спрос на лечение таких нарушений. Антикоагулянтная терапия, так же как фибринолизная терапия и антитромбоцитная терапия, составляет часть медицинской терапии для лечения и профилактики тромбоза (Sogo Rinsho, 41: 2141-2145, 1989). В частности, антикоагулирующие средства для профилактики тромбоза обязательно должны отвечать требованиям высокой безопасности для долговременного введения и обладать способностью к надежной и адекватной экспрессии антикоагулянтной активности. Однако, антикоагулирующая способность варфарина калия, который является единственным пероральным антикоагулирующим средством, обычно используемым в мире в настоящее время, является трудной для контроля из-за своей особенности, основанной на действии и его механизме (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992; and N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875, 1991), и это лекарственное средство чрезвычайно трудно использовать в клинических условиях; и ведется поиск антикоагулирующих средств, которые были бы более полезными и легкими в применении.
Известно, что тромбин преобразует фибриноген в фибрин в заключительной стадии коагуляции, глубоко участвуя в активации и коагуляции тромбоцитов (Satoshi Matsuo's T-PA and Pro-UK, Gakusai Kikaku, pp. 5-40, Blood Coagulation, 1986), и его ингибиторы в течение длительного периода времени были в центре исследований антикоагулирующих средств с целью разработки лекарственного средства.
С другой стороны, активированный фактор свертывания крови X представляет собой фермент для продуцирования тромбина, который играет ключевую роль в свертывании крови, и поскольку он существует в соединении внутренних и внешних реакций каскада коагуляции, его ингибиторы могли бы эффективно ингибировать системы свертывания крови (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980). Далее, было показано, что, в отличие от ингибиторов тромбина, активированный ингибитор фактора свертывания крови X не имеет ингибирующего действия на коагуляцию тромбоцитов, но может специфически ингибировать свертывание крови, и что в тромбическом тесте на модели животных он показывает антитромбический эффект, но не демонстрирует побочных эффектов в виде кровотечения, и этот ингибитор был, в частности, взят на заметку в указанном отношении (Circulation, 1991, 84, 1741).
В качестве соединений, способных ингибировать активированный фактор свертывания крови X, известны производные амидинонафтилалкилбензола или их соли (JP-A 5-208946; Thrombosis Haemostasis, 71 (3), 314-319, 1994; and Thrombosis Haemostasis, 72 (3), 393-396, 1994).
В Патентной Ссылке 1 (WO 01/74791) производные диазепана следующей общей формулы или их соли описаны как соединения, способные ингибировать активированный фактор свертывания крови X. Однако, они отличаются от соединений согласно настоящему изобретению по структуре в плане присутствия или отсутствия диазепана.
[Хим. 1]
(Кольцо A и кольцо B: одинаковые или разные, каждое из которых обозначает арил или гетероарил, в случае необходимости имеющий от 1 до 3 заместителей; и в отношении других символов см. публикацию.)
В Патентной Ссылке 2 (WO 02/42270) замещенные производных бензола следующей общей формулы или их соли описаны как соединения, способные ингибировать активированный фактор свертывания крови X. Однако, они отличаются от соединений согласно настоящему изобретению по структуре кольца B.
[Хим. 2]
(Кольцо A: бензольное кольцо, или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов одного и того же типа или разных типов, выбранных из N, S и O. Кольцо B: когда R4 обозначает атом водорода или -SO3H, он обозначает кольцо пиперидина, в котором атом азота замещен R7, и т.д. В отношении других символов см. публикацию.)
Далее, в Патентной Ссылке 3 (WO 03/26652) соединения общей формулы P4-P-M-M4 (М: 3-10-членный карбоцикл, или 4-10-членный гетероцикл. P: 5-7-членное карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом М, или отсутствует. Один из P4 и M4 обозначает -Z-A-B, а другой - -G1-G. В отношении других символов см. публикацию.) описаны как соединения, способные ингибировать активированный фактор свертывания крови X. Однако, они отличаются от соединений согласно настоящему изобретению по структуре -Z-A-B и т.д.
Патентная Ссылка 1: Международная Публикация WO 01/74791
Патентная Ссылка 2: Международная Публикация WO 02/42270
Патентная Ссылка 3: Международная Публикация WO 03/26652
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Как описано выше, ингибиторы активированного фактора свертывания крови X эффективны в антикоагулянтной терапии и, как ожидается, обеспечат специфическое ингибирование систем коагуляции. Соответственно, существует большая потребность в разработке селективных ингибиторов активированного фактора свертывания крови X, которые отличались бы от вышеупомянутых известных соединений по химической структуре, для которых было бы возможно пероральное введение и которые показывали бы превосходные эффекты.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные бензола следующей общей формулы (I) или их соли, которые характеризуются химической структурой в том, что фенольное кольцо и бензольное кольцо связаны друг с другом амидной связью и что фенольное кольцо также связано с бензольным кольцом или гетероарильным кольцом амидной связью, имеют превосходный эффект в отношении ингибирования активированного фактора свертывания крови X и имеют особенно превосходную пероральную активность, что привело к созданию настоящего изобретения. В частности, настоящее изобретение относится к производным бензола следующей общей формулы (I) или (II) или к их солям и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного ингредиента, в частности в качестве ингибитора активированного фактора свертывания крови X [1]-[18].
[1] Производное бензола следующей общей формулы (I) или его соли:
[Хим. 3]
(символы в указанной формуле имеют следующие значения:
X1: -NR12-C(=O)- или -C(=O)-NR12-,
X2: -NR13-C(=O)- или -C(=O)-NR13-,
Кольцо A: 5- или 6-членное кольцо, в случае необходимости имеющее 1 или 2 двойных связи и в случае необходимости имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O,
Кольцо B: бензольное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O,
R: атом водорода или остаток сахара,
R1-R8: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, в случае необходимости замещенный низший алкил, -O-(в случае необходимости замещенный низший алкил), -O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -CN, -NH2, -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -NHSO2(в случае необходимости замещенный низший алкил), -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)SO2(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NO2, -COOH, -CO2(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CONH2, -CONH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CON(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -ОН, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2 или -(CH2)n-NН(в случае необходимости замещенный низший алкил),
R9-R11: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атома галогена, в случае необходимости замещенный низший алкил, -O-(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CN, -NH2, -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NHSO2(в случае необходимости замещенный низший алкил), -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)SO2(в случае необходимости замещенный низший алкил), -NO2, -COOH, -CO2(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CONH2, -CONH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -CON(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -OH, -(CH2)n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -(CH2)n-NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)2, -(CH2)n-NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-(C=O)-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(в случае необходимости замещенный низший алкил), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-(C=O)-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-O-(в случае необходимости замещенный низший алкил), -(CH2)n-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O) или -(CH2)n-(C=O)-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O),
n: целое число от 0 до 6,
R12 и R13: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода или низший алкил,
при условии, что, в R1-R11, когда два низших алкила связаны с атомом азота, тогда они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл).
[2] Соединение или его соль согласно [1], в котором в формуле (I) [1] группа:
[Хим. 4]
является группой, выбранной из следующих:
[3] Соединение или его соль согласно [1], в котором в формуле (I) [1] группа:
[Хим. 5]
является группой, выбранной из следующих:
[4] Соединение или его соль согласно [1], в котором в формуле (I) [1] группа:
[Хим. 6]
является группой, выбранной из следующих:
[5] Соединение или его соль согласно [1]-[4], в котором в формуле (I) [1] кольцо B представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.
[6] Соединение или его соль согласно [1]-[5], в котором в формуле (I) [1] R обозначает атом водорода или сахаридный остаток глюкуроновой кислоты.
[7] Соединение или его соль согласно [1]-[6], в котором в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O, представляет собой гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, азокана, пиперазина, тетрагидрооксазина, тиоморфолина, 1,4-диазепана, 1,4-оксазепана, 1,4-тиазепана, 1,5-диазокана, 1,5-оксазокана, 1,5-тиазокана, имидазола, триазола, тиазола, оксазола, изоксазола, пиразола, пиридина, пиразина или пиримидина.
[8] Соединение или его соль согласно [7], в котором заместитель в в случае необходимости замещенном низшем алкиле представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH2, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)2, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH2, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)2, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)2, атома галогена, -NHSO2-(низший алкил), -N(низший алкил)SO2-(низший алкил) или -SO2(низший алкил), и заместитель в в случае необходимости замещенном 4-8-членном гетероцикле, имеющем от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O, представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из низшего алкила, -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH2, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)2, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH2, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)2, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)2, атома галогена, -NHSO2-(низший алкил), -N(низший алкил)SO2-(низший алкил) или -SO2(низший алкил).
[9] Производное бензола следующей общей формулы (II) или его соль:
[Хим. 7]
(Символы в указанной формуле имеют следующие значения:
X1: -NH-C(=O)- или -C(=O)-NH-,
Y: N или CH,
Z: N, NH, CH или CH2,
R: атом водорода или остаток сахара,
R1-R8: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, понижается алкил, -O-низший алкил, -O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -CN, -NH2, -N(низший алкил)2, -NH(низший алкил), -NHSO2(низший алкил) или NO2,
R9-R11: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, понижается алкил, -(CH2)n-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2, -(CH2)n-NH(низший алкил), -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)2, -(CH2)n-NH(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-N(низший алкил)(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-(C=O)-N(низший алкил)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(низший алкил), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N(4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-(C=O)-N(низший алкил)( 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-O-низший алкил, -(CH2)n-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), -(CH2)n-O-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O), or -(CH2)n-(C=O)-(в случае необходимости замещенный 4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O),
n: целое число от 0 до 6,
при условии, что пунктирные части в формуле являются одинаковыми или разными, причем каждая означает простую связь или двойную связь, и в R1-R11, когда две низшие алкильные группы связаны с атомом азота, они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл).
[10] Соединение или его соль согласно [9], в котором в формуле (II) [9] R обозначает атом водорода или сахаридный остаток глюкуроновой кислоты.
[11] Соединение или его соль согласно [1], выбранное из следующих соединений: N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-{2-[(1-метилпиридин-4-ил)окси]этил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, 3-[(5-хлорпиридин-2-ил)карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-N-{2-гидрокси-6-[(4-метоксибензоил)амино]фенил}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, 3-[(5-хлорпиридин-2-ил)карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота.
[12] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль согласно [1] в качестве активного ингредиента.
[13] Фармацевтическая композиция согласно [12], которая является ингибитором активированного фактора свертывания крови X.
[14] Фармацевтическая композиция [12], которая является антикоагулирующим средством.
[15] Применение соединения или его соли согласно [1] или [9] для получения ингибитора активированного фактора свертывания крови X.
[16] Применение соединения или его соли согласно [1] или [9] для получения антикоагулирующего средства.
[17] Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, связанным с активированным фактором свертывания крови X, который включает введение пациенту эффективного количества соединения или его соли согласно [1] или [9].
[18] Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, вызванным тромбами или эмболами, который включает введение пациенту эффективного количества соединения или соли этого согласно [1] или [9].
Соединение (I) согласно настоящему изобретению описано подробно ниже.
Термин "низший" в определении общих формул в этом описании означает прямую или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если специально не указано иное. Соответственно, "низший алкил" включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил. Из них предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно, метил, этил.
"Атом галогена" включает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода. Особенно предпочтительными являются атом хлора и атом брома.
Кольцо A, "5- или 6-членное кольцо, имеющее 1 или 2 двойных связи и в случае необходимости имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включает, например, насыщенный 6-членный цикл, такой как циклогексан, пиперидин, пиперазин, тетрагидрооксазин, тиоморфолин, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидро-2H-тиопиран, 1,4-оксатиан; содержащий двойную связь 6-членный цикл, такой как циклогексен, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиримидин, 1,2-дигидропиразин, 1,2,3,6-тетрагидропиразин, 3,6-дигидро-2H-пиран, 2H-пиран, 3,6-дигидро-2H-тиопиран, 2H-тиопиран; насыщенный 5-членный цикл, такой как циклопентан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен; и содержащий двойную связь 5-членный цикл, такой как циклопентадиен, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2H-пиррол, 2,5-дигидрофуран, 2,5-дигидротиофен.
Кольцо A имеет кетон, естественно включающий енольную кольцевую структуру в результате кето-енольной таутомеризации. Кольцо A может иметь двойную связь, и кольцо A может иметь одну или две двойных связи. В случае, если кольцо A представляет собой 5-членное кольцо, R10 и R11 могут отсутствовать.
Кольцо B, "5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включает, например, фуран, тиофен, пиррол, пиридин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, имидазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, триазол, тетразол, которые, однако, не ограничивают изобретение.
Заместитель для "в случае необходимости замещенного низшего алкила" включает -ОН, -CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH2, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)2, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH2, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)2, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)2, атом галогена, -NHSO2-(низший алкил), -N(низший алкил)SO2-(низший алкил) или -SO2(низший алкил).
"4-8-членный гетероцикл" "4-8-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включают насыщенный цикл, такой как азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, пиперазин, тетрагидрооксазин, тиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, 1,4-тиазепан, 1,5-диазокан, 1,5-оксазокан, 1,5-тиазокан; и ненасыщенный цикл, такой как тиазол, имидазол, триазол, тиазол, оксазол, изоксазол, пиразольный, пиридин, пиразин, пиримидин.
Заместитель для "в случае необходимости замещенного 4-8-членного гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, O" включает низший алкил, -OH, -CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-низший алкил, -CONH2, -CONH(низший алкил), -CON(низший алкил)2, -O-низший алкил, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NHCO(низший алкил), -N(низший алкил)CO(низший алкил), -NHCONH2, -NHCONH(низший алкил), -NHCON(низший алкил)2, -N(низший алкил)CONH(низший алкил), -N(низший алкил)CON(низший алкил)2, атом галогена, -NHSO2-(низший алкил), -N(низший алкил)SO2-(низший алкил) или -SO2(низший алкил).
В -N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2 и -N(низший алкил)2, эти два заместителя на том же самом азотном атоме могут отличаться друг от друга.
-N(в случае необходимости замещенный низший алкил)2 и -N(низший алкил)2 вместе с атомом азота могут образовывать кольцевую структуру. Конкретно, они могут образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл. Азотсодержащий гетероцикл может также иметь от 1 до 3 гетероатомов.
Далее, кольцо A и бензольное кольцо всегда должны быть соединены друг с другом через атом углерода на кольце A, и настоящее изобретение не включает случай, где кольцо А соединено с бензольным кольцом через гетероатом на кольце A.
"Остаток сахара" означает остаток сахара моносахарида. Это может быть остаток сахара, полученный из такого сахара, как глюкоза, манноза, галактоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, N-ацетилглюкозамин, глюкуроновая кислота, маннуроновая кислота, удалением одной гидроксильной группы, особенно гидроксильной группы в положении 1 сахара; однако, соединение не должно быть ограничено ими, но может включать остаток сахара, в котором гидроксильная группа замещена низшей алкокси-группой и т.п. Предпочтительным является сахаридный остаток глюкуроновой кислоты.
Соединения согласно настоящему изобретению включают смеси различных стереоизомеров или изолированные стереоизомеры, такие как геометрические изомеры, таутомерные изомеры, оптические изомеры.
Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли присоединения с кислотой. В зависимости от типа заместителя, соединения могут образовывать соли с основанием. Конкретно, они включают соли присоединения с кислотой, полученные с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота; или аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота; и соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий; органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин; основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин; и соли аммония.
Далее, настоящее изобретение включает гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфные кристаллы соединений согласно настоящему изобретению. Естественно, не ограничиваясь соединениями, описанными в Примерах, которые будут приведены ниже, настоящее изобретение охватывает все производные бензола формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, которые метаболизируются в живом организме с образованием соединений формулы (I) или их солей, или пролекарств. Группа формирующихся пролекарств соединений согласно настоящему изобретению включает описанные в Prog. Med. 5:2157-2161 (1985); и описанные в "Development of Medicines", Vol. 7, Molecule Planning, pp. 163-198, Hirokawa Publishing, 1990.
(Способ Получения)
Типичные способы получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже.
[Хим. 8]
(В этой формуле кольцо A, кольцо B, X1, X2, R1-R11 имеют те же самые значения, как указано выше; Q и W имеют такие значения, что, когда Q обозначает -NH2 или-NH-низший алкил, тогда W обозначает -COOH, и когда Q обозначает -COOH, тогда W обозначает -NH2 или-NH-низший алкил.)
Стадия A:
Это - реакция получения соединения (Ia) путем конденсации карбоновой кислоты и амина соединения (IIa) и соединения (III). Эту реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии конденсирующего реактива согласно обычному ацилированию с получением амидной связи. В качестве конденсирующего реактива, например, предпочтительными являются N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид.
После преобразования карбоновой кислоты в соответствующее активное производное она может быть конденсирована с амином. Активное производное карбоновой кислоты включает активные сложные эфиры, полученные реакцией с производным фенола, такой как п-нитрофенол, или N-гидроксиамином, таким как 1-гидроксисукцинимид или 1-гидроксибензотриазол; моноалкиловые эфиры карбоновой кислоты; смешанные ангидриды кислоты, полученные реакцией с органической кислотой; смешанные ангидриды кислоты типа фосфорной кислоты, полученные реакцией с дифенилфосфорилхлоридом и N-метилморфолином; азиды кислоты, полученные реакцией сложного эфира с гидразином или алкилнитритом; галогенангидриды, такие как хлорангидриды кислоты, бромангидриды кислоты; и симметричные ангидриды кислоты. В общем, реакция может быть проведена в растворителе с охлаждением или при комнатной температуре; но, в зависимости от типа ацилирования, в некоторых случаях она может протекать в отсутствие воды.
Растворителем является не участвующий в реакции растворитель, включая, например, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, этанол, метанол, воду и смеси этих растворителей. Он может быть соответствующим образом выбран в зависимости от способа, в котором он используется.
В зависимости от способа, который используется, реакция может спокойно протекать в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триэтиламин, триметиламин, пиридин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий, амид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия, или при использовании основания в качестве растворителя.
Кроме реакции, описанной здесь, может использоваться любая другая реакция, способная приводить к формированию амидной связи.
Путь получения соединения формулы (Ia) может быть изменен таким образом, что, после формирования амидной связи X2, образуется амидная связь X1. Кроме того, любое другое известное алкилирование, ацилирование, окисление, восстановление, гидролиз и т.п., обычно используемые специалистами, могут быть скомбинированы любым желаемым образом для получения соединения согласно настоящему изобретению.
[Хим. 9]
(В этой формуле кольцо A, кольцо B, X1, X2, R1-R11 имеют те же самые значения, как указано выше; Z означает удаляемую группу; R12 означает в случае необходимости защищенный остаток сахара.)
Стадия B:
Это - стадия получения соединения (Ib), имеющего в случае необходимости защищенный остаток сахара, путем реакции фенола и донора сахара, соединения (Ia) и соединения (IV), предпочтительно в присутствии активатора. Эта реакция может быть проведена согласно обычному гликозилированию. Типичные способы описаны в Yuki Gousei Kagaku Kyoukai shi, Vol. 50, No. 5 (1992), pp. 378-390; и "Jikken Kagaku Kouza", Vol. 26, Yuki Gousei VIII, pp. 267-354, 1992, Maruzen.
Донор сахара включает, например, сахаридные производные, имеющие удаляемую группу в положении 1 сахара. Удаляемая группа включает галоген, тиоалкил, тиогетероарил, ацилокси, трихлорацетимидат, диарилфосфат, диарилфосфинимидат, тетраметилфосфорамидат, диалкилфосфит.
Конденсирующий реактив включает карбонат серебра, трифторметансульфонат серебра, перхлорат серебра, оксид серебра, гидроксид натрия, карбонат калия, метилат натрия, гидрид натрия, диазабициклоундецен, триметилсилил трифурат, трифторид бора, метил трифурат, тетрахлорид кремния, хлорид олова, паратолуолсульфоновую кислоту и ее соли, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, бромид меди, бромид ртути, N-бромсукцинимид.
Трифенилфосфин, диэтилазодикарбоксилат и т.п. может использоваться в качестве активатора, например, для донора сахара, имеющего гидроксильную группу в положении 1.
В общем, реакция может быть проведена в растворителе с охлаждением или при комнатной температуре; но, в зависимости от типа гликозилирования, в некоторых случаях она может протекать в отсутствие воды.
Растворитель представляет собой инертный растворитель, не участвующий в реакции, включая, например, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, метанол, этанол и смеси этих растворителей. Он может быть соответствующим образом выбран в зависимости от используемого способа.
Кроме реакции, описанной здесь, может также использоваться любая другая реакция, приводящая к образованию гликозидной связи.
В случае, если R12 в соединении (Ib) согласно настоящему изобретению обозначает в случае необходимости защищенный остаток сахара и когда защитная группа не расщепляется на стадии B, защитная группа может быть расщеплена согласно способу, подходящему для расщепления защитной группы, например, через гидролиз с основанием, таким как карбонат натрия, или через восстановление, такое как каталитическое гидрирование, с получением, таким образом, соединений согласно настоящему изобретению, где R12 обозначает незащищенный остаток сахара.
Не будучи специфично определенной, защитная группа может быть любой обычно используемой для защиты гидроксильной группы или карбоксильной группы, и включает, например, в случае необходимости замещенный низший алкил, аралкил, более три-низший алкилсилил, ацил. "Aралкил" означает группу, полученную из указанной алкильной группы путем замещения атома водорода арилом, конкретно включая бензил. "Ацил" конкретно включает ацетил, пропионил, изопропионил, бензоил.
(Способ Получения Исходного Соединения)
Типичные способы получения исходных соединений для получения соединений (I) настоящего изобретения описаны ниже.
[Хим. 10]
(В этой формуле R6-R11 имеют те же самые значения, как указано выше; U означает -COOH, -COOP1, -NH2, -NH-низший алкил, -NH-P2, -N(P2)-низший алкил, NO2; P1 и P2, каждый, обозначает защитную группу карбоксильной группы или защитную группу аминогруппы. Когда V означает -B(О)2 или -B(OL1)OL2, тогда Y означает удаляемую группу; и когда V означает удаляемую группу, тогда Y означает -B(О)2 или -B(OL1)OL2. L1 и L2 являются одинаковыми или разными и каждый из них обозначает низший алкил, или L1 и L2 вместе образуют в случае необходимости замещенный низший алкилен.)
Способ Получения 1:
Этот способ является реакцией получения соединения (IIIa) через конденсацию соединения (IVa) и соединения (V). Эту реакцию проводят в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора, с охлаждением или при нагревании.
Удаляемая группа для Y или V включает галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси.
Палладиевый катализатор для использования в способе по изобретению предпочтительно представляет собой тетракистрифенилфосфинпалладий, дихлорбистрифенилфосфинпалладий, дихлордифенилферроценилпалладий. Основание предпочтительно представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, этилат натрия, метилат натрия, фторид калия, фторид цезия.
Не будучи специфично определенным, растворитель включает, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид (ДМСО), воду или смеси этих растворителей.
В случае, если U в соединении (IIIa) обозначает NO2, соединение, где U обозначает -NH2, может быть затем получено путем восстановления; и в случае, если U обозначает -COOP1, -NH-P2 или -N(P2)-низший алкил, соединение, где U обозначает -COOH, -NH2 или -NH-низший алкил может быть получено затем согласно способу, подходящему для расщепления защитной группы, например, расщеплением путем гидролиза с основанием, таким как гидроксид натрия, или кислотой, такой как соляная кислота, или расщеплением путем восстановления, таким как каталитическое гидрирование, или расщеплением с кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Также для получения может быть использован способ, включающий комбинацию обычных стадий, известных специалисту, например, способ, включающий получение предшественника соединения (IIIa), где U обозначает -CN, или любых других, легко преобразуемых в соединение (IIIa), с последующим преобразованием этого предшественника в соединение (IIIa) согласно способу, подходящему для этого предшественника.
[Хим. 11]
(В этой формуле R4-R11, U, Q и W имеют те же самые значения, как указано выше).
Способ Получения 2:
Этот способ является реакцией получения соединения (VII) через конденсацию соединения (VI) и соединения (III). Реакция этой стадии может быть аналогичной реакции со стадии A.
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные таким образом, как указано выше, могут быть выделены и очищены известными способами, например, экстракцией, осаждением, разделительной хроматографией, фракционирующей кристаллизацией, перекристаллизацией и т.д. Свободные соединения согласно настоящему изобретению могут быть преобразованы в желаемые соли через обычное образование соли.
В случае, если соединения согласно настоящему изобретению имеют асимметрический углерод, они могут включать оптические изомеры. Оптические изомеры могут быть разделены обычным образом фракционирующей кристаллизацией для перекристаллизации с подходящей солью, или хроматографией на колонках.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения согласно настоящему изобретению специфически ингибируют активированный фактор свертывания крови X и имеют сильную антикоагулирующую активность. Соответственно, эти соединения могут быть использованы как антикоагулирующие средства или как средства для профилактики и лечения нарушений, которые вызваны тромбами или эмболами.
Заболевания, в отношении которых соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными, включают цереброваскулярные нарушения, такие как инфаркт мозга, тромбоз мозга, эмболию мозга, транзиторную ишемию мозга (TIA), субарахноидальное кровотечение (вазоспазм); ишемическую кардиопатию, такую как острый и хронический инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарный тромболизис; нарушения сосудов легких, такие как инфаркт легкого, легочная эмболия; и другие различные сосудистые нарушения, такие как окклюзия периферических артерий, тромбоз глубоких вен, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбофилия после искусственного формирования сосудов и после искусственной вальфопластики, реокклюзия и реконстрикция после операций по коронарному шунтированию, реокклюзия и реконстрикция после PTCA (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) или PTCR (чрескожное транслюминальная коронарная реканализация), тромбофилия в течение искусственного кровообращения.
На основании их активности по ингибированию активированного фактора свертывания крови X и их активности по ингибированию размножения вирусов гриппа, соединения согласно настоящему изобретению, как ожидают, будут пригодны для профилактики инфекции вирусами гриппа и для лечения гриппа (JP-A-6-22971).
Превосходная активность соединений согласно настоящему изобретению по ингибированию активированного фактора свертывания крови X была подтверждена методами тестирования, показанными ниже.
1) Тест измерения времени свертывания крови с человеческим активированным фактором свертывания крови X (человеческий фактор Xa):
10 мл тестируемого соединения, растворенного в ДМСО, или только ДМСО и 50 мл человеческого фактора Xa (Enzyme Research Labs) добавляли к 90 мл человеческой плазмы и инкубировали при 37°C в течение 3 минут, и затем добавляли 100 мкл 20 mM CaCl2, предварительно нагретого до 37°C, и время до коагуляции измеряли при помощи коагулометра (Amelung KC10). Плазму человека получали следующим образом: используя цитрат натрия в качестве антикоагулянта, собирали кровь здоровых лиц, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут при 4°C, полученную плазму объединяли, замораживали и сохраняли. Концентрацию человеческого фактора Xa определяли таким образом, что время коагуляции при добавлении ДМСО (контроль) составляло приблизительно 30 секунд. Значение CT2 (концентрация для 2-кратного увеличения времени коагуляции с ДМСО) рассчитывали путем линейной регрессии, выстраивая относительное значение (кратность) времени коагуляции для контроля и концентрации тестируемого соединения.
2) Тест измерения ингибирования фермента методом синтетического субстрата:
25 мл буфера реакции (рН 8,4), 5 мл тестируемого соединения, растворенного в ДМСО, или только ДМСО, и 10 мл синтетического субстрата, 2 mM S-2222 (Chromogenix) добавляли на микропланшет с 96 лунками, затем добавляли 10 мл 0,025 Ед/мл человеческого фактора Xa, и реакцию проводили при 37°C в течение 10 минут, и затем изменение поглощения света при 405 нм измеряли с помощью Spectramax 340PC384, Molecular Devices и вычисляли значение IC50.
В результате этого теста значение IC50 соединения Примера 1 составило 6,7 нМ, а значение IC50 соединения Примера 30 составило 8,3 нМ.
3) Внешнее время коагуляции (РТ):
2 мл тестируемого соединения, растворенного в ДМСО, или только ДМСО, и 50 мл физиологического солевого раствора добавляли к 50 мл человеческой плазмы, нагретой при 37°C в течение 1 минуты, затем добавляли 100 мл HemosIL RecombiPlasTin (Instrumentation Laboratory) и измеряли время коагуляции. Чтобы измерить время коагуляции использовали Amelung KC10A. Значение CT2 (концентрация для 2-кратного увеличения времени коагуляции с ДМСО) рассчитывали путем линейной регрессии, выстраивая относительное значения (кратность) времени коагуляции для контроля и концентрации тестируемого соединения.
В результате этого теста значение CT2 соединения Примера 1 составило 0,34 мМ, а значение CT2 соединения Примера 42 составило 0,65 мM.
Результаты указанных измерений 1), 2) и 3) подтвердили, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активированный фактор свертывания крови человека X и демонстрируют сильный антикоагулянтный эффект.
4) Тест измерения времени коагуляции ex vivo с мышами (пероральное введение):
Подопытным самцам мышей ICR (массой тела приблизительно 40 г, SLC), которые не имели доступа к пище в течение 12 часов или дольше, перорально вводили раствор или суспензию тестируемого соединения, растворенного в 0,5% метилцеллюлозы (100 мг/кг), используя иглу для кормления; и через 30 минут и через 2 часа, под анастезией простым диэтиловым эфиром, 1 мл крови забирали у мышей через посткавальную вену в 3,8% цитрата натрия, 1/10 по объему, и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 3 минут, чтобы отделить плазму. Внешнее время коагуляции (РТ) и внутреннее время коагуляции (APTT) для этой плазмы измеряли согласно следующим способам a) и b).
a) Внешнее время коагуляции (РТ):
50 мл плазмы мыши нагревали при 37°C в течение 1 минуты, затем добавляли 100 мл HemosIL RecombiPlasTin и измеряли время коагуляции. Чтобы измерить время коагуляции использовали Amelung KC10A. Время коагуляции плазмы мыши без введения тестируемого соединения служило контролем; и активность тестируемого соединения в отношении пролонгирования времени коагуляции представляли в виде относительного значения по отношению к контролю, 1.
В результате через 30 минут после введения соединения Примера 10 и Примера 78 пролонгировали время коагуляции в 3,3 раза и 3,9 раза соответственно; то есть соединения показали чрезвычайно высокую активность в отношении пролонгирования времени коагуляции.
b) Внутреннее время коагуляции (APTT):
50 мл Hemoliance Synthasil APTT (Instrumentation Laboratory) добавляли к 50 мл указанной плазмы, нагревали при 37°C в течение 3 минут, затем добавляли 50 мкл 20 mM раствора CaCl2, предварительно нагретого до 37°C и измеряли время коагуляции. Чтобы измерить время коагуляции использовали Amelung KC10A. Время коагуляции плазмы мыши без введения тестируемого соединения служило контролем; и активность тестируемого соединения в отношении пролонгирования времени коагуляции представляли в виде относительного значения по отношению к контролю, 1.
Дозозависимое и времязависимое изменение антикоагуляционного эффекта исследовали таким же образом, как описано выше, но с изменением дозы и времени забора крови.
5) Способ измерения времени коагуляции ex vivo с яванскими макаками (пероральное введение):
Подопытным самцам яванского макака (массой тела приблизительно 4 кг), которые не имели доступа к пище в течение 12 часов или дольше, перорально вводили раствор или суспензию тестируемого соединения, растворенного в 0,5% метилцеллюлозы, используя иглу для кормления. Перед введением тестируемого соединения и спустя 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения 1 мл крови забирали у таким образом обработанных животных через бедренную вену в 3,8% цитрата натрия, 1/10 по объему, и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 3 минут, чтобы отделить плазму. Внешнее время коагуляции (РТ) и внутреннее время коагуляции (APTT) для этой плазмы измеряли согласно тем же самым способам, как в a) и b). Тест проводили не под анастезией.
Испытательные результаты указанного 4) и 5) подтверждают эффект продления времени коагуляции соединений согласно настоящему изобретению в пероральном приеме.
Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению, могут быть составлены, с обычными фармацевтическими носителями, основаны и другими добавками, в форме таблеток, порошков, тонких гранул, гранул, капсул, пилюль, жидких препаратов, инъекций, суппозиториев, мазей, припарок и т.п., и могут вводиться перорально или парентерально.
Клиническая доза для введения человеку соединений согласно настоящему изобретению может быть соответствующим образом определена в зависимости от состояния, массы тела, возраста и пола пациентов, которым они вводятся, но, в целом, составляет от 0,1 до 500 мг/взрослый пациент/сутки для перорального введения и от 0,01 до 100 мг/взрослый пациент/сутки для парентерального введения. Эта доза может вводиться пациентам за один раз или может быть разделена на несколько частей для введения в разные моменты времени. Так как доза может варьировать в зависимости от различных состояний, в зависимости от обстоятельств вполне может использоваться меньшая доза, чем определенный выше диапазон.
Как твердая композиция для перорального введения согласно настоящему изобретению могут использоваться таблетки, порошки, гранулы и т.д. Твердая композиция этих типов содержит одно или более активных веществ наряду с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метакремневая кислота и алюминат магния. Обычно композиция может содержать любые другие добавки помимо инертных разбавителей, указанных выше, например, лубрикант, такой как стеарат магния, дезинтегратор, такой как гликолят целлюлозы кальция, стабилизатор, такой как лактоза, и солюбилизатор агент или ускоритель растворения, такой как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Если желательно, таблетки и пилюли могут быть покрыты пленкой растворимых в желудке или тонком кишечнике веществ, таких как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, и т.д.
Жидкая композиция для перорального введения включает, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., которые содержат обычные неактивные разбавители, такие как очищенная вода и этанол. В дополнение к инертным разбавителям, эти композиции могут далее содержать вспомогательные фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, ускорители растворения, ускорители смачивания, ускорители суспендирования, а также подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы и консерванты.
Инъекция для парентерального введения включает, например, стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Растворитель для водных растворов и суспензий включает, например, дистиллированную воду и физиологический солевой раствор для инъекций. Растворитель для неводных растворов и суспензий включает, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисольват 80 (товарное наименование) и т.д.
Эти композиции могут далее содержать добавки, такие как изотонизирующие добавки, консерванты, ускорители смачивания, эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизаторы (например, лактоза), солюбилизаторы, ускорители растворения и т.д. Их стерилизуют, пропуская их через захватывающие бактерии фильтры или добавляя к ним противомикробные средства, или подвергая облучению. Стерильные твердые композиции, полученные таким образом, могут быть растворены перед использованием в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекции.
Если соединения согласно настоящему изобретению имеют низкую растворимость, они могут быть обработаны для придания растворимости. Для придания растворимости могут быть использованы любые известные способы, применимые к фармацевтическим препаратам. Например, может быть использован способ добавления к соединениям поверхностно-активных веществ (например, отвержденных полиоксиэтиленом касторовых масел, эфиров высшей жирной кислоты и полиоксиэтилен-сорбитана, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликолей, жирных кислот сахарозы); и способ формирования твердой дисперсии, включающей соединения по изобретению и солюбилизаторы, например, полимеры (водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль (ПЭГ); энтеросолюбильные полимеры, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза (CMEC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L, S, товарный знак Rohm and Haas)). Если желательно, может также быть использован способ формирования растворимых солей, и способ формирования соединений включения с циклодекстрином и т.п. Солюбилизирующие средства могут быть соответствующим образом модифицированы в зависимости от химических соединений, используемых вместе с ними ("Recent Pharmaceutical Techniques and Their Applications", Isamu Utsumi, et al., in the Journal of Medicines, 157-159, 1983; и "Pharmacological Monograph No. 1, Bioavailability" by Koji Nagai, et al., published by Soft Science Co., 78-82, 1988). Из них предпочтительным является способ формирования твердой дисперсии химических соединений и солюбилизаторов для улучшения растворимости химических соединений (JP-A 56-49314; FR 2 460 667).
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[Примеры]
Ниже конкретно описан способ получения соединений согласно настоящему изобретению со ссылкой на следующие Примеры, демонстрирующие получение соединений. Некоторые исходные соединения для получения соединений согласно настоящему изобретению являются новыми, и способ их получения демонстрируется в Справочных Примерах.
Справочный Пример 1:
3-Бром-1-метилпиридин-4(1H)-он гидробромид (640 мг) суспендировали в толуоле (10 мл) и воде (5 мл) и добавляли [4-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту (642 мг), карбонат натрия (757 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (138 мг) с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd., то же в последующих случаях) (хлороформ:метанол равно 90:10), получая 4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метилбензоат (118 мг).
Таким же образом как в Справочном Примере 1, были получены соединения Справочных Примеров 4, 7, 10, 12, 14, 16, 18, 119, 132.
Справочный Пример 2:
1М NaOH (1,42 мл) добавляли к суспензии 4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метилбензоата (115 мг) в EtOH (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. 1М HCl (1,42 мл) добавляли к реакционному раствору с последующей концентрацией при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 20 минут. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении при 60°C, получая 4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бензойную кислоту (92 мг).
Таким же образом, как в Справочном Примере 2, были получены соединения Справочных Примеров 5, 9, 17, 22, 24, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 120, 123, 125, 127, 129, 133.
Справочный Пример 3:
5-Бромпиримидин-4(3Н)-он (578 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляли карбонат калия (685 мг) и метилйодид (247 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан:этилацетат равно 1:1), получая 5-бром-3-метилпиримидин-4(3Н)-он (337 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Справочный Пример 6:
5-Бромпиримидин-4(3Н)-он (459 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (13 мл), затем при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (55%, 137 мг) с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (392 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан:этилацетат равно от 4:1 до 2:1), получая 5-бром-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-он (382 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Справочный Пример 8:
4-[1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метилбензоат (205 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 15 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с последующей двукратной азеотропной обработкой толуолом. К полученному остатку добавляли воду с последующей трехкратной экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали и полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метанол/хлороформ равно от 2% до 5%), получая 4-(6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метилбензоат (86 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Справочный Пример 11:
Водный 6 н. раствор соляной кислоты (5 мл) добавляли к 4-(2-оксо-2H-пиран-3-ил)метилбензоату (72 мг) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и твердое вещество собирали фильтрацией. После промывки водой это твердое вещество высушивали при пониженном давлении, получая 4-(2-оксо-2H-пиран-3-ил)бензойную кислоту (65 мг) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Таким же образом, как в Справочном Примере 11, были получены соединения Справочных Примеров 13 и 15.
Справочный Пример 19:
Уксусную кислоту (10 мл) и водный 30% раствор перекиси водорода (452 мл) добавляли к 4-пиридин-3-илметилбензоату (708 мг) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 10%), получая 4-(1-оксидопиридин-3-ил)метилбензоат (720 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Справочный Пример 20:
Уксусный ангидрид (20 мл) добавляли к 4-(1-оксидопиридин-3-ил)метилбензоату (704 мг) с последующим перемешиванием при 130°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с последующей двукратной азеотропной обработкой толуолом. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 10%), получая 4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилбензоат (651 мг) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Таким же образом, как в Справочном Примере 20, было получено соединение Справочного Примера 25.
Справочный Пример 21:
4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилбензоат (1,04 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли карбонат натрия (1,88 г) и (2-хлорэтил)диметиламин гидрохлорид (981 мг) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 7 часов. Затем добавляли карбонат калия (628 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (гексан:этилацетат равно от 9:1 до 1:1), получая 4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}метилбензоат (954 мг) в форме желтого масла.
Таким же образом, как в Справочном Примере 21, были получены соединения Справочных Примеров 23, 26, 28, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 118, 121, 122, 131.
Справочный Пример 27:
10%-ный Pd-C (360 мг) добавляли к раствору 1-{2-[3-{4-[(бензилокси)карбонил]фенил}-2-оксопиридин-1(2H)-ил]этил}пиперидин-4-этилкарбоксилат (1,647 г) в этаноле (30 мл) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода под нормальным давлением при комнатной температуре в течение 27 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ТГФ и этанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол равно от 100:0 до 80:20), получая 4-(1-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензойную кислоту (671 мг) как аморфное твердое вещество светло-желтого цвета.
Справочный Пример 29:
При охлаждении на льду триэтиламин (0,66 мл) и метансульфонилхлорид (0,29 мл) добавляли к раствору 4-[1-(2 оксиэтила)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]метилбензоата (841 мг) в дихлорметане (15 мл) с последующим перемешиванием, при охлаждении на льду, в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая желтое масло (1,34 г). Полученное желтое масло (1,34 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли 2-пиперазинон (1,55 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,68 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов, затем давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол равно от 100:0 до 95:5), получая 4-{2-оксо-1-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-3-ил}метилбензоат (1020 мг) как бесцветное аморфное твердое вещество.
Таким же образом, как в Справочном Примере 29, было получено соединение Справочного Примера 86.
Справочный Пример 30:
При охлаждении на льду гидрид натрия (60% суспензия в масле, 50 мг) добавляли к раствору 4-{2-оксо-1-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-3-ил}метилбензоата (380 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 5 минут и затем добавляли метилйодид (70 мл). При охлаждении на льду реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду со льдом (20 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол равно от 100:0 до 95:5), получая 4-{1-[2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}метилбензоат (350 мг) в форме светло-желтого масла.
Справочный Пример 32:
4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}метилбензоат (490 мг) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и добавляли оксид платины (74 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 15 часов. Пар в реакторе очищали аргоном, затем реакционную смесь фильтровали через целит с последующей промывкой метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с последующей двукратной азеотропной обработкой толуолом. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к остатку с последующей двукратной экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (гексан:этилацетат равно от 2:1 до 1:2), получая 4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}метилбензоат (439 мг) в форме бесцветного масла.
Таким же образом, как в Справочном Примере 32, были получены соединения Справочных Примеров 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 126, 128.
Справочный Пример 124:
4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилбензоат (316 мг) суспендировали в толуоле (7 мл) и добавляли 1-метил-4-пиперидинол (318 мг) и цианометилентриметилфосфоран (317 мг) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 10%), получая 4-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]метилбензоат (85 мг) в форме бесцветного масла.
Справочный Пример 130:
4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензойную кислоту (1,46 г) суспендировали в дихлорэтане (15 мл), добавляли диметилформамид (125 мл) и хлорангидрид щавелевой кислоты (367 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли раствор 2-амино-3-нитрофенол (499 мг) в смеси дихлорметан (10 мл) - пиридин (10 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную суспензию фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Вещество, собранное фильтрацией, и остаток после фильтрации растворяли в смеси этанол (14,6 мл) - вода (14,6 мл) и добавляли 1М водный раствор соляной кислоты (3,24 мл) и железо (904 мг) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной суспензии добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ с последующим энергичным перемешиванием и фильтрацией через целит. Фильтрат экстрагировали хлороформом, органический слой выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (хлороформ:метанол равно от 100:0 до 95:5), получая N-(2-амино-6-гидроксифенил)-4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензамид (600 мг) в форме твердого вещества коричневого цвета.
Таким же образом, как в Справочном Примере 130, было произведено соединение Справочного Примера 134.
Пример 1:
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (72 мг), 1-гидроксибензотриазол (62 мг), триэтиламин (64 мл) и 2-амино-N-(5-хлор-2-пиридинил)-3-гидроксибензамид (121 мг) добавляли к раствору 4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бензойной кислоты (88 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 часов. После этого к реакционному раствору добавляли воду (30 мл) и осажденное нерастворимое твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество высушивали при 60°C при пониженном давлении, затем к твердому веществу добавляли тетрагидрофуран (5 мл), N,N-диметилформамид (1 мл) и уксусную кислоту (104 мл) с последующим перемешиванием при нагревании при 60°C в течение 2 дней. После этого реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (хлороформ:метанол равно 97:3). Очищенный продукт суспендировали в этаноле, добавляли 1М соляной кислоты (324 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола, получая N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид гидрохлорид (123 мг).
Таким же образом, как в Примере 1, были получены соединения Примеров 2-11, 20, 21, 24-70, 81-110, 113-119.
Пример 12:
4-(1-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензойную кислоту (731 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), добавляли 1-гидроксибензотриазол (253 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (359 мг) и триэтиламин (261 мл) и добавляли 2-амино-N-(5-хлор-2-пиридинил)-3-гидроксибензамид (412 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли уксусную кислоту (448 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем дважды подвергали азеотропной обработке толуолом. Остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 5%). Полученное соединение растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли смесь 4 н. соляная кислота/этилацетат (3,88 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к остатку с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 5%), получая N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-({4-[2-оксо-1-(2-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]бензоил}амино)бензамид (867 мг) в форме твердого вещества желто-белого цвета.
Таким же образом, как в Примере 12, были получены соединения Примеров 13, 71-76, 79, 111, 112.
Пример 14:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-({4-[2-оксо-1-(2-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]бензоил}амино)бензамид (393 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли водный 37%-ный раствор формалина (134 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (436 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 9 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 5%). Полученное соединение растворяли в этилацетате и добавляли смесь 4 н. соляная кислота/этилацетат с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид дигидрохлорид (426 мг) в форме твердого вещества желто-белого цвета.
Таким же образом, как в Примере 14, были получены соединения Примеров 15, 77, 78, 80.
Пример 16:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-({4-[2-оксо-1-(2-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]бензоил}амино)бензамид (128 мг) растворяли в пиридине (5 мл) и добавляли уксусный ангидрид (21 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем дважды подвергали азеотропной обработке толуолом. К остатку добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 5%). Полученное соединение растворяли в этилацетате и добавляли смесь 4 н. соляная кислота/этилацетат. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая 2-[(4-{1-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидроксибензамид гидрохлорид (109 мг) в форме твердого вещества желто-белого цвета.
Таким же образом, как в Примере 16, было получено соединение Примера 17.
Пример 18:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-({4-[2-оксо-1-(2-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]бензоил}амино)бензамид (130 мг) растворяли в пиридине (5 мл) и, при охлаждении на льду, добавляли метансульфонилхлорид (51 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем подвергали азеотропной обработке толуолом. Насыщенный водный гидрокарбоната натрия раствор добавляли к остатку с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с NH-силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 5%), затем хроматографией на колонках с силикагелем (метанол/хлороформ равно от 0% до 5%). Полученное соединение растворяли в этилацетате и добавляли смесь 4 н. соляная кислота/этилацетат с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид гидрохлорид (47 мг) в форме твердого вещества желто-белого цвета.
Таким же образом, как в Примере 18, было получено соединение Примера 19.
Пример 22:
Водный раствор 1М гидроксида натрия (3,0 мл) добавляли к раствору 1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-6-гидроксифенил)амино]карбонил}фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил]этил}пиперидин-4-этилкарбоксилата (392 мг) в смеси этанол (5 мл) - тетрагидрофуран (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. 1М соляной кислоты (3,0 мл) и воду (50 мл) добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией смесью хлороформ-изопропанол. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-6-гидроксифенил)амино]карбонил}фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил]этил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (332 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Таким же образом, как в Примере 22, было получено соединение Примера 23.
Примеры 120, 121:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид (72,2 г) оптически отделяли и очищали на колонке оптического разделения CHIRALPAK AD-H, используя в качестве растворителя для элюирования смесь н-гексан:этанол:2-пропанол:диэтиламин равно 20:80:0,1:0,1, таким образом получая соединения Примеров 120 и 120, в количестве 30,7 г и 29,8 г, соответственно.
Пример 122:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид (7,0 г) растворяли в хлороформе (70 мл) и, при охлаждении на льду, добавляли метанол (70 мл), 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (4,90 мл) и метил-1-бром-1-дезокси-2,3,4-три-O-ацетил-α-D-глюкопиранoзидоуронат (10,45 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена (4,90 мл) и метил-1-бром-1-дезокси-2,3,4-три-O-ацетил-α-D-глюкопиранoзидоуроната (10,45 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена (5,94 мл) и метил-1-бром-1-дезокси-2,3,4-три-O-ацетил-α-D-глюкопиранoзидоуроната (10,45 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси метанола (100 мл) и воды (50 мл) и при комнатной температуре добавляли карбонат натрия (4,18 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к остатку с последующей экстракцией водой. Водный слой промывали этилацетатом, затем водный слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкой хроматографией на колонках (DAISOPAK, SP-120-10-ODS-BP, ацетонитрил:вода равно от 83:17 до 72:28). Этанол (20 мл) добавляли к полученному чистому изделию (682 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая 3-[(5-хлорпиридин-2-ил) карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]фенил β-D-глюкопиранозидуроновую кислоту (444 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Таким же образом, как в Примере 122, соединение Примера 123 получали, исходя из соединения Примера 120, и соединение Примера 124 получали, исходя из соединения Примера 121.
Пример 125:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид (300 мг) растворяли в диметилформамиде (6 мл) и, при охлаждении на льду, добавляли водный 32%-ный раствор надуксусной кислоты (135 мл) с последующим перемешиванием при охлаждении на льду в течение 30 минут. Реакционный раствор помещали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметилнитрорил)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид (210 мг). Полученный N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(диметилнитрорил)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид (209 мг) растворяли в диметилформамиде (3 мл), затем при комнатной температуре добавляли воду (3 мл), бензойную кислоту (46 мг) и 1М водный раствор хлорида железа (38 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (хлороформ:метанол равно от 100:0 до 95:5). Очищенный продукт растворяли в этаноле, и добавляли раствор смеси 4М соляная кислота/этилацетат (1 мл) с последующим упариванием при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к остатку с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и высушивали при 40°C при пониженном давлении, получая N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(метиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]бензамид гидрохлорид (108 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 126:
N-(2-амино-6-гидроксифенил)-4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензамид (276 мг) растворяли в пиридине (6 мл) и, при охлаждении на льду, добавляли 4-хлорбензоилхлорид (99 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол:аммиак равно от 100:0:0 до 95:5:0,5). Очищенный продукт (250 мг) растворяли в этилацетате и добавляли раствор смеси 4М соляная кислота/этилацетат (129 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении, получая 4-хлор-N-{2-[(4-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксифенил}бензамид гидрохлорид (157 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Таким же образом, как в Примере 126, были получены соединения Примеров 127, 128.
Структурные формулы и физико-химические свойства соединений Справочных Примеров и соединений из Примеров приведены в следующих далее Таблицах 1-30. Значения сокращений в Таблицах приведены ниже. Соединения в Таблицах 31-42 могут быть легко получены почти таким же образом, как в указанных Примерах или способах получения, или с внесением некоторых модификаций, очевидные для специалиста применительно к таким способам.
Справ: Номер Справочного Примера, Прим: Номер Примера, Структура: Структурная формула, ДАННЫЕ: физические данные, ЯМР: спектр ядерного магнитного резонанса (TMS внутренний стандарт), FAB, ESI: данные масс-спектрометрии. В Структуре HCl включает как моногидрохлорид, так и дигидрохлорид.
[Таблица 1]
[Таблица 2]
[Таблица 3]
[Таблица 4]
[Таблица 5]
[Таблица 6]
[Таблица 7]
[Таблица 8]
4,10 (3H, с), 7,09-7,19 (2H, м), 7,26 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,73-7,79 (2H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,8, 8,9 Гц), 8,00-8,07 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,44-8,50 (1H, м), 8,71-8,77 (1H, м), 9,83 (1H, с), 9,93 (1H, с), 10,54 (1H, с)
FAB+: 474
4,06 (3H, с), 7,16 (2H, с), 7,26 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,33-8,44 (2H, м), 8,62-8,73 (1H, м), 9,80 (1H, с), 10,47 (1H, с), 10,74 (1H, с)
FAB+: 509
2,86 (3H, с), 2,87 (3H, с), 3,40-3,49 (2H, м), 4,37 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,11-7,17 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,75-7,98 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,34 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,71-10,20 (3H, м), 10,53 (1H, с)
ESI+: 532
2,86 (3H, с), 2,87 (3H, с), 3,28-3,58 (2H, м), 4,37 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,14-7,19 (2H, м), 7,75-7,96 (7H, м), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,72 (1H, с), 9,99 (1H, с), 10,49 (1H, с), 10,71 (1H, с)
ESI+: 566
2,37-2,45 (4H, м), 2,58 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,68-2,76 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,35 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,15-7,31 (2H, м), 7,66-7,75 (2H, м), 7,81 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,86-7,91 (1H, м), 7,99 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,6 Гц)
FAB+:573
2,83 (3H, с), 3,12-4,57 (12H, м), 6,46 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,11-7,18 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,71-7,97 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,53-10,21 (2H, м), 10,54 (1H, с), 11,86 (1H, с)
ESI+:587
2,83 (3H, с), 2,85-4,56 (12H, м), 6,47 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,11-7,18 (2H, м), 7,23 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,73-7,98 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,56-10,23 (2H, м), 10,53 (1H, с), 11,14 (1H, с)
ESI+:615
3,02 (3H, с), 3,08-3,96 (10H, м), 4,42 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,73-7,98 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,68-10,06 (2H, м), 10,53 (1H, с), 10,73 (1H, с)
ESI+:651
1,40-2,10 (4H, м), 2,60-3,00 (1H, м), 3,00-3,40 (2H, м), 3,40-3,95 (4H, м), 3,95-4,40 (2H, м), 6,30-6,50 (1H, м), 7,12 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц) 7,25 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60-8,06 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,74 (1H, с), 9,87 (1H, с), 10,52 (1H, с)
ESI+: 616
2,89 (3H, с), 3,20-3,70 (6H, м), 3,70-4,20 (2H, м), 4,30-4,60 (2H, м), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,77 (1H, дд, J=1,9, 7,1 Гц), 7,80-7,91 (4H, м), 7,91-8,00 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,60-10,20 (2H, м), 10,53 (1H, с)
ESI+: 601
1,79-2,21 (4H, м), 2,75-2,84 (6H, м), 3,19-3,82 (7H, м), 7,09-7,18 (2H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,33 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81-7,91 (3H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,69 (1H, с), 9,89 (1H, с), 10,11 (1H, с), 10,51 (1H, с)
ESI+: 536
1,80-2,12 (4H, м), 2,77-2,84 (6H, м), 3,17-3,82 (7H, м), 7,13-7,16 (2H, м), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,64 (1H, с), 9,87 (1H, с), 10,43 (1H, с), 10,70 (1H, с)
FAB+: 570
6,33 (1H, т, J=6,4 Гц), 7,07-7,19 (2H, м), 7,21-7,29 (1H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,71-7,99 (6H, м), 8,14 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,31-8,37 (1H, м), 9,74 (1H, с), 9,84 (1H, с), 10,52 (1H, с), 11,88 (1H, с)
FAB-: 459
6,32 (1H, т, J=6,7 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=6,4, 1,9 Гц), 7,74 (1H, дд, J=7,0, 2,0 Гц), 7,81-7,94 (5H, м), 8,10 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,69 (1H, с), 10,37 (1H, с), 10,71 (1H, с), 11,88 (1H, с)
FAB+: 495
3,52 (3H, с), 6,35 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,07-7,19 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,71 (1H, дд, J=7,0, 2,0 Гц), 7,75-7,97 (6H, м), 8,14 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,74 (1H, с), 9,84 (1H, с), 10,53 (1H, с)
ESI+:475
3,07-3,24 (2H, м), 3,40-3,84 (6H, м), 3,93-4,10 (2H, м), 4,41 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,49 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 7,81-7,86 (3H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,4 Гц м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,70-9,99 (2H, м), 10,39-10,57 (2H, м)
FAB+: 574
3,09-3,24 (2H, м), 3,46-3,82 (6H, м), 3,95-4,07 (2H, м), 4,40 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,49 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,15 (2H, с), 7,75-7,96 (7H, м), 8,08 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,71 (1H, с), 10,45 (2H, с), 10,72 (1H, с)
FAB+: 608
1,79-2,13 (4H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 3,00-3,14 (2H, м), 3,33-3,79 (4H, м), 4,42 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,14 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,74-7,91 (5H, м), 7,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,69-10,05 (2H, м), 10,41-10,58 (2H, м)
FAB+: 640
1,76-2,15 (4H, м), 2,60-2,78 (1H, м), 2,97-3,16 (2H, м), 3,32-3,80 (4H, м), 4,41 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,15 (2H, с), 7,75-7,98 (7H, м), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,72 (1H, с), 10,28-10,60 (2H, м), 10,71 (1H, с)
FAB+: 674
1,26 (6H, т, J=7,3 Гц), 3,16-3,27 (4H, м), 3,37-3,46 (2H, м), 4,38 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,10-7,18 (2H, м), 7,21-7,28 (1H, м), 7,75-7,98 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,76 (1H, с), 9,91 (1H, с), 10,32 (1H, с), 10,52 (1H, с)
FAB+: 560
1,26 (6H, т, J=7,2 Гц), 3,16-3,27 (4H, м), 3,36-3,43 (2H, м), 4,38 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,75-7,96 (7H, м), 8,08 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,73 (1H, с), 10,28 (1H, с), 10,49 (1H, с), 10,71 (1H, с)
FAB+: 594
1,53-1,67 (1H, м), 1,83-1,94 (1H, м), 1,96-2,06 (1H, м), 2,12-2,23 (1H, м), 2,97-3,16 (2H, м), 3,27 (3H, с), 3,33-3,67 (5H, м), 4,39 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,48 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,22-7,28 (1H, м), 7,75-7,97 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,71-9,98 (3H, м), 10,52 (1H, с)
ESI+: 602
1,56-1,70 (1H, м), 1,86-2,06 (2H, м), 2,12-2,21 (1H, м), 2,96-3,15 (2H, м), 3,26 (3H, с), 3,40-3,65 (5H, м), 4,40 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,47 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 7,75-7,95 (7H, м), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,72 (1H, с), 10,10-10,30 (1H, м), 10,48 (1H, с), 10,71 (1H, с)
FAB+: 637
1,04 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,26-3,46 (4H, м), 4,86 (2H, с), 6,38 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,07-7,19 (2H, м), 7,21-7,29 (1H, м), 7,66-7,71 (1H, м), 7,72-7,76 (1H, м), 7,78-7,97 (5H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,75 (1H, с), 9,84 (1H, с), 10,52 (1H, с)
FAB+: 574
1,04 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,25-3,45 (4H, м), 4,86 (2H, с), 6,37 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,10-7,18 (2H, м), 7,65-7,71 (1H, м), 7,72-7,77 (1H, м), 7,78-7,94 (5H, м), 8,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,70 (1H, с), 10,36 (1H, с), 10,70 (1H, с)
FAB+: 608
3,19-4,50 (12H, м), 6,40-6,51 (1H, м), 7,08-7,33 (3H, м), 7,68-8,04 (7H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,31-8,40 (1H, м), 9,75 (1H, с), 10,48-10,59 (1H, с)
ESI+: 622 
3,12-4,50 (12H, м), 6,44 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,04-7,23 (2H, м), 7,67-8,00 (7H, м), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31-8,41 (1H, м), 9,62-8,50 (1H, м), 10,25-10,59 (1H, м), 10,64-10,78 (1H, м)
ESI+: 656 
1,13-1,28 (6H, м), 2,04-2,18 (2H, м), 3,01-3,25 (6H, м), 3,98-4,17 (2H, м), 6,43 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,11-7,32 (3H, м), 7,69-8,04 (7H, м), 8,10-8,19 (1H, м), 8,33-8,39 (1H, м), 9,76 (1H, с), 10,27 (1H, с), 10,54 (1H, с)
ESI+: 574 
1,19 (6H, т, J=7,5 Гц), 2,02-2,19 (2H, м), 2,97-3,22 (6H, м), 3,97-4,18 (2H, м), 6,43 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,16 (2H, с), 7,65-8,02 (7H, м), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,72 (1H, с), 9,98 (1H, с), 10,47 (1H, с), 10,71 (1H, с)
ESI+: 608
2,05-2,19 (2H, м), 2,70-2,80 (6H, м), 3,03-3,17 (2H, м), 3,60-4,30 (2H, м), 6,43 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,08-7,20 (2H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,68-8,03 (7H, м), 8,08-8,17 (1H, м), 8,27-8,39 (1H, м), 9,68-9,86 (1H, м), 10,38 (1H, с), 10,54 (1H, д, J=3,1 Гц)
FAB+: 546 
2,02-2,21 (2H, 2,02), 2,64-2,86 (6H, м), 3,00-3,20 (2H, м), 3,94-4,14 (2H, м), 6,42 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,64-8,02 (7H, м), 8,09 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,75 (1H, с), 10,53 (1H, с), 10,73 (1H, с)
FAB+: 580 
1,86-2,01 (4H, м), 3,04-3,08 (2H, м), 3,51-3,62 (4H, м), 4,36-4,39 (2H, м), 6,46 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,13-7,16 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,76-7,90 (5H, м), 7,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,13 (1H, д, 9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,77 (1H, с), 10,53 (1H, с), 10,68 (1H, ушир.с)
ESI+: 558
1,86-2,01 (4H, м), 3,06-3,09 (2H, м), 3,51-3,62 (4H, м), 4,34-4,,37 (2H, м), 6,46 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,81-7,94 (5H, м), 8,08 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,73 (1H, с), 10,42 (1H, ушир.с), 10,71 (1H, с)
ESI+: 592
1,37-1,85 (6H, м), 2,92-2,99 (2H, м), 3,41-3,57 (4H, м), 4,38-4,42 (2H, м), 6,48 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,12-7,16 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,77-7,90 (5H, м), 7,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,75 (1H, с), 9,93 (1H, ушир.с), 10,52 (1H, с)
ESI+: 572
1,37-1,84 (6H, м), 2,92-2,99 (2H, м), 3,36-3,57 (4H, м), 4,39-4,42 (2H, м), 6,47 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,2), 7,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=1,9, 7,0), 7,81-7,89 (4H, м), 7,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,35 (1H, д, 3,2 Гц), 9,73 (1H, с), 10,09 (1H, ушир.с), 10,72 (1H, с)
ESI+: 606
2,59 (3H, т, J=2,8 Гц), 3,20-3,36 (2H, м), 4,30 (2H, т, J=5,5 Гц), 6,46 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,72-7,99 (7H, м), 8,12 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,76-8,97 (1H, м), 9,76 (1H, с), 10,49-10,58 (1H, м)
FAB+: 518 
2,55-2,64 (3H, м), 3,24-3,36 (2H, м), 4,23-4,36 (2H, м), 6,46 (1H, т, J=6,7 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,70-7,99 (7H, м), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,67-8,93 (1H, м), 9,73 (1H, с), 10,51 (1H, с), 10,72 (1H, с)
FAB+: 552 
1,50-1,65 (1H, м), 1,80-1,93 (2H, м), 2,01-2,10 (1H, м), 2,63-2,73 (3H, м), 2,80-2,93 (2H, м), 3,13-3,23 (1H, м), 3,31-3,79 (4H, м), 4,09-4,21 (2H, м), 6,33-6,42 (1H, м), 7,13-7,19 (2H, м), 7,68-7,95 (7H, м), 8,09 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,72 (1H, с), 10,09-10,59 (2H, м), 10,71 (1H, с)
ESI+:636
1,58-1,84 (2H, м), 1,88-2,06 (2H, м), 2,90-3,30 (2H, м), 3,30-4,00 (5H, м), 4,41 (2H, дд, J=6,3, 12,8 Гц), 6,47 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,77 (1H, дд, J=1,9, 7,1 Гц), 7,80-7,91 (4H, м), 7,91-8,00 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,76 (1H, с), 9,80-10,35 (1H, м), 10,53 (1H, с)
ESI+: 588
1,54-1,84 (2H, м), 1,86-2,06 (2H, м), 2,90-3,30 (2H, м), 3,30-4,00 (5H, м), 4,40 (2H, дд, J=6,2, 12,8 Гц), 6,47 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,72-8,00 (7H, м), 8,09 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,73 (1H, с), 9,90-10,66 (1H, м), 10,71 (1H, с)
ESI+: 622
1,62-1,92 (3H, м), 1,98-2,13 (1H, м), 3,17-3,48 (2H, м), 7,10 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,36 (3H, м), 7,66 (1H, с), 7,79-7,94 (3H, м), 8,13 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,67 (1H, с), 9,83 (1H, с), 10,51 (1H, с)
FAB+: 465 
1,64-1,88 (3H, м), 1,99-2,09 (1H, м), 3,18-3,34 (2H, м), 3,53-3,61 (1H, м), 7,08-7,17 (2H, м), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,62 (1H, с), 10,34 (1H, с), 10,69 (1H, с)
FAB+: 499
1,18-1,27 (6H, м), 1,76-2,12 (4H, м), 3,08-3,78 (11H, м), 7,08-7,17 (2H, м), 7,20-7,27 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81-7,90 (3H, м), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,68 (1H, с), 9,80-9,96 (2H, м), 10,51 (1H, с)
FAB+: 564
1,19-1,27 (6H, м), 1,79-2,11 (4H, м), 3,06-3,77 (11H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,65 (1H, с), 10,18 (1H, с), 10,47 (1H, с), 10,69 (1H, с)
FAB+: 598
1,74-2,14 (4H, м), 3,62-3,90 (15H, м), 7,13 (2H, дд, J=4,6, 12,6 Гц), 7,24 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,78-7,96 (3H, м), 8,12 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,68 (1H, с), 10,49-10,54 (1H, м)
ESI+: 626 
1,71-2,17 (4H, м), 3,26-4,16 (15H, м), 7,15 (2H, с), 7,35 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,77-7,92 (3H, м), 8,09 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,64 (1H, с), 10,66-10,73 (1H, м)
ESI+: 660 
1,80-2,12 (4H, м), 3,00-4,05 (15H, м), 7,14 (2H, с), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,88 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,64 (1H, с), 10,43 (1H, с), 10,70 (2H, с)
FAB+: 612 
1,30-2,11 (10H, м), 2,82-2,97 (2H, м), 3,18-3,76 (9H, м), 7,09-7,17 (2H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81-7,91 (3H, м), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,62-10,06 (3H, м), 10,51 (1H, с)
ESI+: 576
1,28-2,11 (10H, м), 2,82-2,95 (2H, м), 3,18-3,76 (9H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,65 (1H, с), 10,07 (1H, с), 10,48 (1H, с), 10,70 (1H, с)
ESI+: 610
1,28-1,46 (1H, м), 1,58-2,19 (11H, м), 2,74-3,04 (4H, м), 3,26-3,95 (7H, м), 7,09-7,18 (2H, м), 7,20-7,36 (3H, м), 7,79-7,95 (3H, м), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,70 (1H, с), 10,10 (1H, с), 10,52 (1H, с)
FAB+: 590
1,28-1,45 (1H, м), 1,62-2,11 (11H, м), 2,76-3,02 (4H, м), 3,28-3,88 (7H, м), 7,12-7,19 (2H, м), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,78-7,94 (3H, м), 8,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,66 (1H, с), 9,91 (1H, с), 10,48 (1H, с), 10,66-10,73 (1H, м)
FAB+: 624
2,85 (3H, с), 2,87 (3H, с), 3,47-3,55 (2H, м), 4,39 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,11-7,18 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,81-7,91 (3H, м), 7,98 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,28 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,63 (1H, с), 9,74-10,05 (2H, м), 10,27 (1H, с), 10,54 (1H, с)
ESI+: 533
3,26 (3H, с), 3,63 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,15 (2H, т, J=5,3 Гц), 6,35 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,08-7,18 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,68-7,74 (2H, м), 7,78-7,96 (5H, м), 8,14 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,75 (1H, с), 9,85 (1H, с), 10,53 (1H, с)
FAB+: 519 
2,01-2,10 (2H, м), 2,21-2,36 (2H, м), 2,78 (3H, д, J=4,7 Гц), 3,15-3,29 (2H, м), 3,41-3,68 (2H, м), 4,99-5,13 (1H, м), 6,49 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,59-7,66 (1H, м), 7,68-7,74 (1H, м), 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,85-7,97 (3H, м), 8,13 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,72-10,00 (2H, м), 10,50-10,68 (2H, м)
ESI+: 558 
Колонка: CHIRALPAK AS-H
(0,46 см (ID), ×25 см (L))
Элюент: Гексан/Этанол/Диэтиламин =
50/50/0,1
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Темп. колонки: 40°C
Детекция: UV 254 нм
Время удержания: 5,97 мин
Колонка: CHIRALPAK AS-H
(0,46 см (ID),×25 см (L))
Элюент: Гексан/Этанол/Диэтиламин =
50/50/0,1
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Темп. колонки: 40°C
Детекция: UV 254 нм
Время удержания: 8,57 мин
2,20 (6H, с), 2,57 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,18-3,38 (3H, м), 3,51 (1H, д, J=9,8 Гц), 4,07 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,88 ( 1H, д, J=7,5 Гц), 6,39 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,32-7,50 (3H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,5, 9,0 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,1 (1H, д, J=9,0), 8,3 (1H, д, J=2,5 Гц)
ESI+: 708
1,69-1,87 (3H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,48 (6H, с), 2,72-2,92 (2H, м), 3,20-3,76 (9H, м), 4,91 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,46 (3H, м), 7,80-7,90 (3H, м), 8,10 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,8 Гц)
ESI+: 712
1,55-1,98 (3H, м), 2,00-2,11 (1H, м), 2,60 (6H, с), 2,90-3,06 (2H, м), 3,18-3,79 (9H, м), 4,92 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34- 7,45 (3H, м), 7,82-7,90 (3H, м), 8,10 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,5 Гц)
ESI+: 712
1,80-2,00 (3H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,53-2,60 (3H, м), 3,01-3,19 (2H, м), 3,34-3,60 (3H, м), 3,63-3,77 (2H, м), 7,07-7,17 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,79-7,93 (3H, м), 8,13 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,74 (2H, с), 9,70 (1H, с), 9,90 (1H, с), 10,53 (1H, с)
ESI+: 522
2,86 (6H, с), 3,46 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,81 (3H, с), 4,38 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,47 (1H, т, J=6,9 Гц), 6,82 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,27 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,74-7,94 (6H, м), 8,04 (2H, д, J=8,1 Гц), 9,65 (1H, с), 9,68 (1H, с), 9,80 (1H, с), 10,14 (1H, с)
ESI+: 527
[Таблица 31]
[Таблица 32]
[Таблица 33]
[Таблица 34]
[Таблица 35]
[Таблица 36]
[Таблица 37]
[Таблица 38]
[Таблица 39]
[Таблица 40]
[Таблица 41]
[Таблица 42]
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединения согласно настоящему изобретению имеют антикоагуляционный эффект, основанный на их способности ингибировать активированный фактор свертывания крови X, и могут быть использованы в качестве ингибиторов коагуляции или средств для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбами или эмболами, и поэтому имеют промышленную применимость.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ BRD4 | 2016 |
|
RU2721120C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ АМИДА | 2010 |
|
RU2609021C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНОНА И ПИРИДАЗИНОНА | 2012 |
|
RU2632915C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BRD4 | 2016 |
|
RU2734959C2 |
| ФОСФОИНДОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ВИЧ | 2005 |
|
RU2393163C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОНА | 2011 |
|
RU2566754C2 |
| АМИНОИНДАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2007 |
|
RU2429222C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PRMT5 | 2018 |
|
RU2797822C2 |
| ДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2003 |
|
RU2333203C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ N-(АЗААРИЛ)ЦИКЛОЛАКТАМ-1-КАРБОКСАМИДА, МЕТОД ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2765785C2 |
Изобретение относится к новым производным бензола следующей общей формулы (I) или к их солям:
[Хим. 12]
(Символы в указанной формуле имеют следующие значения: X1: -NR12-C(=O)- или -C(=O)-NR12-, X2: -NR13-C(=O)-, Кольцо А: 6-членное кольцо, в случае необходимости имеющее 1 или 2 двойных связи и в случае необходимости имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Кольцо В: бензольное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, R: атом водорода или остаток β-D-глюкопиранозидуроновой кислоты; R1-R8: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, -O-(низший алкил), R9-R11: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, низший алкил, -O-(низший алкил), -(СН2)n-N(низший алкил)2, -(СН2)n-NH(низший алкил), -(СН2)n-N(низший алкил) (в случае необходимости замещенный группой: -С=O; 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О), -(СН2)n-(С=O)-N(низший алкил)2, -(СН2)n-(С=O)-N(низший алкил) (в случае необходимости замещенный группами: -С=O, алкил, 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N), -(СН2)n-(в случае необходимости замещенный группами: алкил, -СОСН3, -SO2СН3, -СООСН3, -С=O, СF3, -ОСН3, ОН, галоген; 5-7-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О), -(СН2)n-O-(в случае необходимости замещенный группой: алкил, 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N), n: целое число от 0 до 3, R12 и R13: обозначают атом водорода, при условии, что в R1-R11 когда два низших алкила связаны с атомом азота, тогда они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл). Изобретение также относится к производным бензола общей формулы (II), к фармацевтической композиции, а также к применению соединений. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве ингибитора активированного фактора свертывания крови X. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 42 табл.
1. Производное бензола следующей общей формулы (I) или его соль:
[Хим. 12]
(символы в указанной формуле имеют следующие значения:
X1:-NR12-C(=O)-или-C(=O)-NR12-,
X2:-NR12-C(=O)-,
Кольцо А: 6-членное кольцо, в случае необходимости имеющее 1 или 2 двойных связи и в случае необходимости имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О,
Кольцо В: бензольное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N,
R: атом водорода или остаток β-D-глюкопиранозидуроновой кислоты;
R1-R8: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, -O-(низший алкил),
R9-R11: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, низший алкил, -O-(низший алкил), -(СН2)n-N(низший алкил)2, -(СН2)n-NH-(низший алкил), -(СН2)n-N(низший алкил) (в случае необходимости замещенный группой: -С=O; 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О), -(СН2)n-(С=O)-N(низший алкил)2, -(СН2)n-(С=O)-N(низший алкил)(в случае необходимости замещенный группами: -С=O, алкил, 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N), -(СН2)n-(в случае необходимости замещенный группами: алкил, -СОСН3, -SO2СН3, -СООСН3, -С=O, СF3, -ОСН3, ОН, галоген; 5-7-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О), -(СН2)n-O-(в случае необходимости замещенный группой: алкил; 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N), n: целое число от 0 до 3,
R12 и R13: обозначают атом водорода,
при условии, что, в R1-R11, когда два низших алкила связаны с атомом азота, тогда они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл).
2. Соединение или его соль по п.1, в котором в формуле (I) по п.1 группа:
[Хим. 13]
является группой, выбранной из следующих:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
3. Соединение или его соль по п.1, в котором в формуле (I) по п.1 группа:
[Хим. 14]
является группой, выбранной из следующих:
,,,,
,,или
.
4. Соединение или его соль по п.1, в котором в формуле (I) по п.1 группа:
[Хим. 15]
является группой, выбранной из следующих:
, или.
5. Соединение или его соль по пп.1-4, в котором в формуле (I) по п.1 кольцо В представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.
6. Соединение или его соль по п.5, в котором в формуле (I) по п.1 R обозначает атом водорода или сахаридный остаток β-D-глюкопиранозидуроновой кислоты.
7. Соединение или его соль по п.6, в котором в случае необходимости замещенный 5-7-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О, представляет собой гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, азокана, пиперазина, тетрагидрооксазина, тиоморфолина, 1,4-диазепана, 1,4-оксазепана, 1,4-тиазепана, 1,5-диазокана, 1,5-оксазокана, 1,5-тиазокана, имидазола, триазола, тиазола, оксазола, изоксазола, пиразола, пиридина, пиразина или пиримидина.
8. Соединение или его соль по п.7, в котором заместитель в случае необходимости замещенном низшем алкиле представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из -С=O, и заместитель в случае необходимости замещенном 5-7-членном гетероцикле, имеющем от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О, представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из низшего алкила, -ОН, СF3, -СОО-низший алкил или -SO2(низший алкил).
9. Производное бензола следующей общей формулы (II) или его соль:
[Хим. 16]
(символы в указанной формуле имеют следующие значения:
X1: -NH-C(=O)- или -C(=O)-NH-,
Y: N или СН,
Z:N, NН, СН или СН2,
R: атом водорода или остаток β-D-глюкопиранозидуроновой кислоты,
R1-R8: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, атом галогена, -O-низший алкил,
R9-R11: одинаковые или разные, каждый из которых обозначает атом водорода, низший алкил, -(СН2)n-N(низший алкил)2, -(CH2)n-NН(низший алкил), -(СН2)n-N(низший алкил)(в случае необходимости замещенный группой: -С=O; 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О), -(СН2)n-(С=O)-N(низший алкил)2, -(СН2)n-(C=О)-N(низший алкил)(6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N), -(СН2)n-О-низший алкил,-(СН2)n-(в случае необходимости замещенный группами: алкил, -СОСН3, -SO2CH3,-СООСН3, -С=O, СF3, -ОСН3, ОН, галоген; 5-7-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S, О), -(СН2)n-O-(в случае необходимости замещенный группой: алкил; 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N),
n: целое число от 0 до 3,
при условии, что пунктирные части в формуле являются одинаковыми или разными, причем каждая означает простую связь или двойную связь, и в R1-R11, когда две низшие алкильные группы связаны с атомом азота, они могут вместе образовывать 3-8-членный азотсодержащий гетероцикл).
10. Соединение или его соль по п.9, в котором в формуле (II) по п.9 R обозначает атом водорода или остаток β-D-глюкопиранозидуроновой кислоты.
11. Соединение или его соль по п.1, выбранное из следующих соединений:
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(димедиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил} бензоил)амино]-3-гидроксибензамид,
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 5-xлop-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-{2-[(1-метилпиридин-4-ил)окси]этил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензоил]амино}бензамид,
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(димедиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, 3-[(5-хлорпиридин-2-ил)карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(димедиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 4-{1-[2-(димедиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-N-{2-гидрокси-6-[(4-метоксибензоил)амино]фенил} бензамид, N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-[(4-{1-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}бензоил)амино]бензамид, 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-{1-[2-(димедиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил} бензоил)амино]-3-гидроксибензамид, 3-[(5-хлорпиридин-2-ил)карбамоил]-2-[(4-{1-[2-(димедиламино)этил]-2-оксопиперидин-3-ил}бензоил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота.
12. Фармацевтическая композиция, которая обладает активностью в качестве ингибитора активированного фактора свертывания крови X, содержащая соединение или его соль по п.1 в качестве активного ингредиента.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая является ингибитором активированного фактора свертывания крови X.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, которая является антикоагулирующим средством.
15. Применение соединения или его соли по п.1 или 9 для получения ингибитора активированного фактора свертывания крови X.
16. Применение соединения или его соли по п.1 или 9 для получения антикоагулирующего средства.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| RU 2004112191 A, 10.10.2005. | |||
