ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗИН-3,5-ДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, РЕАГИРУЮЩИХ НА МОДУЛИРОВАНИЕ РЕЦЕПТОРА ДОПАМИНА D Российский патент 2013 года по МПК C07D403/14 A61K31/53 A61P25/18 A61P25/30 

Уровень техники изобретения

Данное изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазин-3,5-диона, в частности, к соединениям формулы I, как описано здесь. Соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и применимы, в частности, для лечения расстройств, которые реагируют на модулирование рецептора допамина D₃.

Помимо всего, нервные клетки получают информацию путем рецепторов, связанных с G-белками. Большое число веществ оказывает свое действие через указанные рецепторы. Одним из них является допамин. Существуют подтвержденные сведения относительно присутствия допамина и его физиологической функции в качестве нейротрансмиттера. Нарушения в системе допаминергического трансмиттера приводит к расстройствам центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Указанные расстройства, как и другие, лечат лекарственными препаратами, которые взаимодействуют с рецепторами допамина.

Вплоть до 1990 года фармакологически были четко определены два подтипа рецептора допамина, названные рецепторами D₁ и D₂. Недавно был найден третий подтип, а именно рецептор D₃, который, по-видимому, опосредует некоторые эффекты антипсихотических средств и средств против паркинсонизма (J.C. Schwartz et al. "The Dopamine D₃ Receptor as a Target for Antypsychotics" в Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, страницы 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59,"The Dopamine D₃ Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). С этого времени рецепторы допамина были разделены на две группы. С одной стороны, существует группа D₂, состоящая из рецепторов D₂, D₃ и D₄, и, с другой стороны, группа D₁, состоящая из рецепторов D₁ и D₅.

В то время как рецепторы D₁ и D₂ широко распространены, рецепторы D₃, по-видимому, экспрессированы региоселективно. Таким образом, указанные рецепторы преимущественно находятся в лимбической системе и областях защиты мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилежащем ядре, а также в других областях, таких как миндалина. Вследствие сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D₃ рассматривают как мишень, имеющую очень мало побочных эффектов и предполагают, что хотя селективный лиганд D₃ обладает свойствами известных антипсихотических средств, он не имеет опосредованных рецептором допамина D₂ побочных неврологических эффектов (P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224 (1992), "Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor"; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990), "Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics").

Гетероциклические соединения, обладающие сродством к рецептору допамина D₃, ранее неоднократно описаны, например, в патентах WO 96/02246, WO 96/02519, WO 96/02520, WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 и WO 2006/015842. Указанные соединения обладают высоким сродством к рецептору допамина D₃ и поэтому предполагается, что они подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы. К сожалению, их селективность по отношению к рецептору D₃ не всегда удовлетворительна. Более того, некоторые из указанных соединений имеют неблагоприятную характеристику DMPK (DMPK: стабильность метаболизма и фармакокинетики), в частности, в смысле микросомальной стабильности и периода полувыведения in vivo или плохой биологической доступности. Следовательно, в настоящее время существует необходимость в создании новых соединений, которые обладают улучшенной селективностью по отношению к рецепторам D₃ и улучшенной фармакологической характеристикой, такой как благоприятная характеристика DMPK и/или высокая биологическая доступность.

В патенте US 5977106 описаны производные 1,2,4-триазин-3,5-диона, которые являются лигандами по отношению к серотонинергическому рецептору 5НТ1.

Сущность изобретения

В настоящее время обнаружено, что некоторые производные 1,2,4-триазин-3,5-диона проявляют, в удивительной и неожиданной степени, высокоселективное связывание с рецептором допамина D₃, также как и благоприятную характеристику DMPK, в частности в смысле метаболической стабильности (определенной, например, по микросомальной стабильности и/или периоду полураспада in vivo). Указанные соединения представляют собой (соединения) общей формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, их таутомеры и N-оксиды.

в которой

А представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь длиной от 4 до 6 атомов углерода, причем углеводородная цепь не замещена или замещена 1, 2 или 3 метильными группами;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₃-алкила и фторированного С₁-С₃-алкила;

R² представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, фторированный С₁-С₃-алкил или фторированную С₁-С₃-алкоксигруппу;

R³ выбран из группы, состоящей из разветвленного С₄-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила и

R⁴ представляет собой С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, фторированный С₁-С₃-алкил и фторированный С₃-С₆-циклоалкил.

Таким образом, данное изобретение относится к производным 1,2,4-триазин-3,5-диона общей формулы I, также как к их физиологически приемлемым солям, к таутомерам I и их физиологически приемлемым солям, к N-оксидам соединений I и к их физиологически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают по меньшей мере одно активное соединение, выбранное из производных 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I, их физиологически приемлемых солей, таутомеров I, физиологически приемлемых солей соединений формулы I и их N-оксидов, соответственно, вместе с физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Данное изобретение также относится к способу лечения нарушений, которые реагируют на воздействие антагонистов рецептора допамина D₃ или агонистов допамина D₃, указанный способ предусматривает введение эффективного количества по меньшей мере одного активного соединения, выбранного из производных 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I, их физиологически приемлемых солей, таутомеров I, физиологически приемлемых солей соединений формулы I и их N-оксидов нуждающемуся в этом субъекту.

Подробное описание изобретения

Заболевания, которые реагируют на воздействие антагонистов или агонистов рецептора допамина D₃, включают расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности, аффективные расстройства, невротические расстройства, расстройства, вызванные стрессом, и соматические расстройства и психозы, и особенно шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, злоупотребление веществами (называемое также злоупотреблением лекарственными средствами), деменцию, клиническую депрессию, страхи, аутизм, дефицит внимания с или без гиперактивности и изменение личности. Кроме того, опосредованные D₃ заболевания могут включать расстройства функции почек, в частности, расстройства деятельности почек, вызванные диабетом, таким как сахарный диабет, называемый также диабетической нефропатией (см. патент WO 00/67847).

Согласно изобретению одно или более соединений общей формулы I, имеющие указанные выше значения, могут быть использованы для лечения указанных выше симптомов. Если соединения формулы I содержат один или более центров асимметрии, можно использовать смеси энантиомеров, в частности, рацемические смеси, смеси диастереомеров и смеси таутомеров; однако предпочтительны соответствующие по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры.

Кроме того, можно использовать физиологически приемлемые соли соединений формулы I, особенно аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, органические сульфокислоты, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, например, С₁-С₄-алкилсульфокислоты, такие как метансульфокислота, циклоалифатические сульфокислоты, такие как S-(+)-10-камфорсульфокислоты и ароматические сульфокислоты, такие как бензолсульфокислота и толуолсульфокислота, ди- и трикарбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, слизевая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота и адипиновая кислота, также как и цис- и транс-коричные кислоты, фуранкарбоновая кислота и бензойная кислота. Другие приемлемые кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], том 10, страницы 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Физиологически приемлемые соли соединений формулы I могут быть представлены в виде моно-, бис-, трис- и тетракис-солей, то есть они могут содержать 1, 2, 3 или 4 молекулы вышеупомянутой кислоты на молекулу (соединения) формулы I. Молекулы кислоты могут присутствовать в форме кислоты или в виде ее аниона.

Как использовано здесь, С₁-С₃-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Как использовано здесь, С₁-С₆-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил (1,1-диметилэтил), н-пентил, 2-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и т.д.

Как использовано здесь, фторированный С₁-С₃-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, в которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами таких групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1-метил-2-фторэтил, 1-метил-2,2-дифторэтил, 1-метил-2,2,2-трифторэтил и 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил.

Как использовано здесь, С₁-С₃-алкоксигруппа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, которая связана с остатком молекулы через атом кислорода. Примерами такой группы являются метокси и этоксигруппы.

Как использовано здесь, фторированная С₁-С₃-алкоксигруппа представляет собой С₁-С₃-алкоксигруппу, как определено выше, в которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами такой группы являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппы.

Как использовано здесь, С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в цикле, примерами которого является циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как использовано здесь, фторированный С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в цикле, как определено выше, причем по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами таких групп являются 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил и т.д.

Насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 включает 1,4-, 1,5- и 1,6-алкандиил, такие как бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и гексан-1,6-диил, также как и 1,4-, 1,5- и 1,6-алкендиил, такие как бут-2-ен-1,4-диил, пент-2-ен-1,5-диил, гекс-2-ен-1,6-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, в которых ненасыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 может быть незамещена или замещена 1, 2 или 3 метильными группами, так, как в 1-метилбутан-1,4-дииле, 1-метилпентан-1,5-дииле, 1-метилгексан-1,6-дииле, 1,1-диметилбутан-1,4-дииле, 1,1-диметилпентан-1,5-дииле, 1,1-диметилгексан-1,6-дииле, 2-метилбутан-1,4-дииле, 2-метилпентан-1,5-дииле, 3-метилпентан-1,5-дииле, 2-метилгексан-1,6-дииле, 3-метилгексан-1,6-дииле, 2,2-диметилбутан-1,4-дииле, 2-метилбут-2-ен-1,4-дииле, 2-метилпент-2-ен-1,5-дииле, 2-метилпент-3-ен-1,5-дииле и т.д.

Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых А выбран из группы, состоящей из (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН)₃-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂ и транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R¹ представляет собой водород.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, фторированного С₁-алкила, фтора или хлора. В частном варианте осуществления изобретения R² представляет собой водород. В другом частном варианте осуществления изобретения R² представляет собой метил.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, в частности, фторированный С₁-алкил, более предпочтительно трифторметил.

Среди соединений данного изобретения большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I по меньшей мере два, в частности, по меньшей мере 3 и особенно по меньшей мере 4 переменных А, R¹, R², R³, R⁴ имеют значения, указанные как предпочтительные значения.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН)₃-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂-СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄.

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород, метил, этил, фторированный С₁-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;

R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил;

R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С₁-алкил, в частности, трифторметил.

Среди соединений данного изобретения большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН)₃-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂-СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄.

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил;

R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С₁-С₂-алкил, в частности, трифторметил.

Среди соединений данного изобретения большее предпочтение также отдают таким, в которых в формуле I переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН)₃-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂-СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄.

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил;

R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С₁-С₂-алкил, в частности, трифторметил.

Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород, метил, этил, фторированный С₁-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;

R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил;

R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С₁-алкил, в частности, трифторметил.

Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, у которых в формуле I переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂-СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород, метил, этил, фторированный С₁-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;

R³ представляет собой трет-бутил;

R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил или циклобутил, трет-бутил, предпочтительно фторированный С₁-алкил, в частности, трифторметил.

Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, у которых в формуле I переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂, СН₂СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂-СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород, метил, этил, фторированный С₁-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;

R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил;

R⁴ представляет собой фторированный С₁-алкил, в частности, трифторметил.

Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, у которых в формуле I переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород или метил, в частности, водород;

R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил; и

R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С₁-алкил, в частности, трифторметил.

Примеры соединений согласно данному изобретению включают

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

и их фармакологически приемлемые соли и их таутомеры.

Соединения I согласно изобретению получают аналогично способам, известным из литературы. Важный подход к соединениям согласно изобретению дает взаимодействие 2-замещенных производных 1,2,4-триазин-3,4-диона II с производным 4-пиперазин-1-илпиримидина III, как показано на схеме 1.

Схема 1:

На схеме 1 R¹, R², R³, R⁴ и А имеют указанные выше значения. L представляет собой уходящую группу, которая может быть замещена нуклеофильно. Примерами подходящих уходящих групп, которые могут быть нуклеофильно замещены, являются хлор, бром или йод, алкил- и арилсульфонаты, такие как мезилат, тозилат. Условия реакции, необходимые для взаимодействия, соответствуют условиям реакции, обычным для нуклеофильного замещения. Условия реакции аналогичны описанным в патентах WO 2004/080981 и WO 2005/118558, и могут быть взяты оттуда или из рабочих примеров данной заявки.

Соединения формулы II, в которой R¹ представляет собой водород, может быть получены взаимодействием защищенного производного 3,5-бис-гидрокси-1,2,4-триазина формулы IV с соединением L'-A-L, в котором А как определено выше, а L и L' представляют собой уходящие группы, которые могут быть замещены нуклеофильно.

Схема 2:

На схеме 2 R² и А имеют указанные выше значения. Примерами приемлемых уходящих групп, которые могут быть нуклеофильно замещены, являются уходящие группы, упомянутые в схеме 1. L и L' предпочтительно отличаются друг от друга и различны по реакционной способности. Например, L' представляет собой бром или йод, а L представляет собой хлор. PG представляет собой ОН-защитную группу, которая может быть отщеплена путем гидролиза, например, триалкилсилил, такую как триметилсилил, или С₂-С₄-алкилдиметилсилил.

Условия реакции, необходимые для взаимодействия, согласно стадии 1 схемы 2, соответствуют условиям реакции, обычным для нуклеофильного замещения. Условия реакции аналогичны описанным в патентах WO 2004/080981 и WO 2005/118558, и могут быть взяты оттуда или из рабочих примеров данной заявки. Гидролиз может быть легко произведен взаимодействием реакционной смеси, полученной при взаимодействии соединения IV с соединением L'-A-L, c водой. При этом получают соединение формулы II, в котором R¹ представляет собой водород. Соединение II может быть введено во взаимодействие с алкилирующим агентом для введения радикала R¹, отличающегося от водорода.

В качестве альтернативы соединения II могут быть получены по способу, описанному в патенте US 5977106.

Соединения формулы III хорошо известны, например, из патентов WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 и WO 2006/015842 или могут быть получены описанными в них способами.

Соединения формулы IV известны, например, из (i) Tann et al., J. Org. Chem. (1985), 3644-3647, (ii) Singh et al., Synthesis (1990), 520-522, или могут быть получены, исходя из соответствующего 1,2,4-триазин-3,5-диона, используя обычные способы О-защиты, как описано, например, в P.J. Kocienski, "Protection Groups", 2-e изд. Georg Thieme Verlag Stuttgart 2000, стр. с 28 по 41 и в процитированной там литературе.

N-оксиды соединений формулы I могут быть получены обработкой соединения I формулы окислителем, в частности, неорганическим или органическим пероксидом или гидропероксидом, таким как пероксид водорода, или перкарбоновыми кислотами, такими как перуксусная кислота, пербензойная кислота или м-хлорпербензойная кислота.

Если не указано иначе, вышеуказанные взаимодействия проводят в растворителе при температурах от комнатной температуры до температуры кипения использованного растворителя. В качестве альтернативы энергия активации, которая требуется для взаимодействия, может быть введена в реакционную смесь с использованием микроволн, что-нибудь до величины, в частности, в случае взаимодействий, катализируемых переходными металлами (в отношении взаимодействий с использованием микроволн см. Tetrahedron 2001, 57, c. 9199 ff. c. 9225 ff, а также обычным способом "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002).

Примерами растворителей, которые могут быть использованы, являются простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан и ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, галогеноуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан и дихлорэтан, сложные эфиры, такие как этилацетат и метилбутират, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота, и спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол.

При желании возможно присутствие основания для нейтрализации протонов, которые высвобождаются (в процессе) взаимодействия. Подходящие основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, алкоголяты, такие как метилат натрия или этилат натрия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, металлоорганические соединения, такие как производные бутиллития или производные алкилмагния, и органические азотистые основания, такие как триэтиламин или пиридин. Последние соединения могут в то же время служить в качестве растворителей.

Неочищенный продукт выделяют обычным способом, таким как, например, фильтрование, отгонка растворителя или экстрагирование из реакционной смеси и т.д. Полученные соединения могут быть очищены обычным способом, таким как, например, перекристаллизация из растворителя, хроматографирование или превращение в аддитивную соль с кислотой.

Аддитивные соли с кислотами получают обычным способом смешением свободного основания с соответствующей кислотой, в случае целесообразности в растворе в органическом растворителе, таком как, например, низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простой эфир, такой как простой метил-трет-бутиловый эфир или простой диизопропиловый эфир, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, или сложный эфир, такой как этилацетат. Например, свободное основание формулы I и подходящие количества соответствующей кислоты, такие как от 1 до 4 молей на моль (соединения) формулы I, растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в низшем спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол. При необходимости для растворения твердых веществ может быть применено нагревание. Для осаждения соли могут быть прибавлены растворители (антирастворители), в которых аддитивная соль I с кислотой нерастворима. Подходящие антирастворители включают С₁-С₄-алкиловые эфиры С₁-С₄-алифатических кислот, такие как этилацетат, алифатические и циклоалифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан, гептан и т.д., простые ди-С₁-С₄-алкиловые эфиры, такие как простой метил-трет-бутиловый эфир или простой диизопропиловый эфир. Часть или весь антирастворитель могут быть прибавлены к горячему раствору соли; полученный раствор охлаждают; остаток антирастворителя затем прибавляют до достижения концентрации соли в маточном растворе примерно 10 мг/л или меньше.

Соединения формулы I согласно изобретению неожиданно являются высокоселективными лигандами рецептора допамина D₃. Вследствие их низкого сродства с другими рецепторами, такими как рецепторы D₁, рецепторы D₄, α1-адренергический и/или α2-адренергические рецепторы, мускаринергические рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в частности, рецепторы допамина D₂, можно ожидать, что эти соединения дают меньшие побочные эффекты, чем классические нейролептики, которые представляют собой антагонисты рецептора D₂.

Высокое сродство соединений согласно изобретению с рецепторами D₃ отражено в очень низких значениях K_i in vitro, как правило менее 100 нМ (нмол/л), предпочтительно менее 50 нМ, в частности, менее 10 нМ. При изучении связывания рецептора для определения сродства связывания рецепторов D₃ может быть использовано, например, вытеснение [¹²⁵I]-йодосульприда.

Селективность соединений изобретения для рецептора D₂ относительно рецептора D₃, выраженная как K_i(D₂)/K_i(D₃) составляет, как правило по меньшей мере 20, предпочтительно по меньшей мере 50. При проведении исследования связывания с рецепторами D₁, D₂ и D₄ может быть использовано, например, замещение [³H]SCH23390, [¹²⁵I]йодосульприда или [¹²⁵I]спиперона.

Вследствие характера их связывания соединения могут быть использованы для лечения заболеваний и нарушений, которые поддаются лечению лигандами допамина D₃, то есть можно предполагать, что они эффективны для лечения указанных медицинских расстройств или заболеваний, при которых осуществление воздействия на (модулирование) рецепторы допамина D₃ приводит к улучшению клинической картины или к излечиванию заболевания. Примерами указанных заболеваний являются заболевания центральной нервной системы.

Под заболеваниями или расстройствами центральной нервной системы понимают расстройства, которые затрагивают спинной мозг, в частности, головной мозг. В рамках изобретения термин "расстройства" означает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, считают патологическими состояниями или функциями и которые могут проявлять себя в форме конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций.

Поскольку лечение согласно изобретению может быть направлено на индивидуальные расстройства, то есть на аномальные или патологические состояния, оно также возможно для различных аномалий, которые могут быть причинно связаны друг с другом, объединены в картины или симптомы, которые могут лечиться в соответствии с изобретением.

Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с изобретением, представляют собой, в частности, психические и неврологические расстройства. Указанные расстройства включают, в частности, органические расстройства, включая симптоматические расстройства, такие как психозы типа острой экзогенной реакции или сопутствующие психозы, вызванные органическими или экзогенными причинами, такие как, например, связанные с метаболическими расстройствами, инфекциями и эндокринопатологиями; эндогенные психозы, такие как шизофрения и шизофренические и бредовые расстройства; аффективные расстройства, такие как депрессия, крупные депрессивные расстройства, мании и/или маниакально-депрессивные состояния; смешанные формы вышеописанных расстройств; невротические и соматоформные расстройства, а также расстройства, связанные со стрессом; диссоциативные расстройства, такие как потеря сознания, помутнение сознания, раздвоение сознания и личностные расстройства; аутизм; расстройства внимания и засыпания/пробуждения, такие как расстройства поведения и эмоциональные расстройства, источник которых лежит в детстве и молодости, как, например, гиперактивность у детей, умственные недостаточности, такие как расстройства внимания (дефицит внимания с или без гиперактивности), расстройства памяти и познавательные расстройства, такие как сниженная обучаемость и память (сниженная познавательная функция), деменция, нарколепсия и расстройства сна, такие как синдром усталых ног; расстройства развития; состояния страха; делириозный синдром; сексуальные расстройства, такие как импотенция у мужчин; расстройства питания, такие как анорексия и булимия; наркомания; биполярные расстройства и другие неспецифические психические расстройства.

Расстройства, которые можно лечить в соответствии с изобретением, также включают болезнь Паркинсона и эпилепсию и, в частности, связанные с ними аффективные расстройства.

Излечимы также расстройства привыкания (злоупотребление веществами), то есть психические нарушения и расстройства поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как лекарственные препараты или наркотики, а также другие зависимости, такие как игромания и/или нарушения контроля над импульсами, не классифицированные в другом месте. Примеры веществ, вызывающих зависимость, включают опиоиды, такие как морфин, героин и кодеин; кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с GABA комплексами хлоридных каналов; седативные, гипнотические (вещества) и транквилизаторы, такие как, например, бензодиазепины; LSD; каннабиноиды, психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат; и другие стимуляторы, включая кофеин. Веществами, вызывающими зависимость, которые, в частности, принимают во внимание, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.

С точки зрения лечения расстройств привыкания предпочтение отдают, в частности, таким соединениям согласно изобретению формулы I, которые сами не оказывают психотропного действия. Это также можно наблюдать в пробах на крысах, которые после введения соединений, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, уменьшают самостоятельное потребление психотропных веществ, например, кокаина.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения соединения согласно изобретению подходят для лечения расстройств, причины которых могут по меньшей мере частично быть приписаны аномальной активности рецепторов допамина D₃.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения лечение направляют, в частности, на те заболевания, которые поддаются выгодному консервативному лечению путем связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих компонентов (лигандов) рецепторов допамина D₃.

Заболевания, которые можно лечить соединениями согласно изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, то есть описанные выше состояния меняются со временем; как правило, увеличивается тяжесть и состояния могут сочетаться друг с другом или могут добавляться другие состояния в дополнение к уже существующим.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения большого числа признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с заболеваниями центральной нервной системы и, в частности, вышеупомянутых состояний. Указанные признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, отрыв от реальности, отсутствие адекватной самооценки и возможности следовать обычным социальным нормам или жизненным требованиям, изменения темперамента, изменения индивидуальных потребностей, таких как голод, сон, жажда и т.д., и настроения, нарушение способности наблюдать и комбинировать, личностные изменения, в частности, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение эго, отвлекаемость, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложное восприятие, бредовые идеи, монотонная речь нараспев, отсутствие синкинезии, семенящая походка, скованные положения тела и конечностей, тремор, бедная мимика, монотонная речь, депрессии, апатия, нарушенная спонтанность и способность принятия решений, бедность ассоциаций, тревожность, нервное возбуждение, заикание, социальная фобия, паническое расстройство, абстинентный синдром, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и дезориентации, дисфория, дискинетические расстройства и тиковые нарушения, такие как хорея Хантингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдромы вертиго, такие как периферическое позиционное, вращательное и колебательное вертиго, меланхолия, истерия, ипохондрия и подобные.

В рамках изобретения лечение предусматривает также превентивное лечение (профилактику), в частности, профилактику рецидива или профилактику стадии, также как и лечение острых и хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть симптоматическим, как, например, для подавления симптомов. Оно может быть эффективным в течение короткого периода, может быть ориентировано на среднее время или может быть долговременным лечением, таким как, например, поддерживающая терапия.

Неожиданно при введении соединений изобретения могут быть достигнуты их высокие уровни в мозге, свыше 1000 нг/г, в частности, свыше 3000 нг/г (определено на крысах как значение C_max). Таким образом, соединения данного изобретения проявляют лучшую биологическую доступность.

Поэтому соединения согласно данному изобретению преимущественно применимы для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности, для лечения аффективных расстройств, невротических нарушений, стрессовых расстройств и соматических нарушений и психозов, в частности, для лечения шизофрении и биполярных расстройств.

Вследствие их высокой селективности по отношению к рецептору D₃ соединения I согласно изобретению подходят также для лечения нарушений функции почек, в частности, нарушений функции почек, вызванных диабетом (см. патент WO 00/67847), и, особенно диабетической нефропатии.

Дополнительно соединения данного изобретения могут проявлять другие фармакологические и/или токсикологические свойства, что делает их особенно подходящими для разработки в качестве фармацевтически активных веществ. Например, можно было предполагать, что соединения формулы I, обладающие низким сродством с рецептором HERG, имеют уменьшенную вероятность индуцирования QT-пролонгации (в отношении предсказания риска сердечной аритмии). (Относительно обсуждения QT-пролонгации см., например, А. Cavalli et al., J. Med. Chem. 2002, 45:3844-3853 и процитированную там литературу; проба HERG коммерчески доступна из GENION Forschungsgesellschaft mbH, Гамбург, Германия).

В контексте лечения применение согласно изобретению описанных соединений определяет способ. В указанном способе эффективное количество одного или более соединений, как правило в виде готовой препаративной формы, составленной в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводят индивидууму, который должен быть вылечен, предпочтительно млекопитающему, в частности, человеку, продуктивному животному или домашнему животному. Показано ли такого рода лечение и в какой форме оно должно иметь место, зависит от индивидуального случая и медицинской оценки субъекта (диагноза), при которой учитывают наличие признаков, симптомов и/или дисфункций, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Как правило, лечение эффективно при единичном или повторяющемся ежедневном введении, если целесообразно вместе или, в качестве альтернативы, с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активные соединения, так, чтобы суточная доза составляла предпочтительно от примерно 0,01 до 1000 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от примерно 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения индивидууму, который должен быть излечен.

Изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуумов, предпочтительно млекопитающих и, в частности, человека, сельскохозяйственных животных или домашних животных. Такие соединения обычно вводят в форме фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с по меньшей мере одним соединением согласно изобретению и, если целесообразно, другими активными соединениями. Указанные композиции могут, например, вводиться перорально, ректально, трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или назально.

Примерами подходящих фармацевтических готовых препаративных форм являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки (в частности, таблетки с пленочным покрытием), лепешки, пакет-саше, крахмальные капсулы, таблетки, покрытые сахаром, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы; суппозитории или вагинальные лекарственные формы; полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри; а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии (в частности, эмульсии масло-в-воде), суспензии, такие как лосьоны, препараты для инъекций, препараты для инфузий и глазные капли и ушные капли. Для введения ингибиторов согласно изобретению могут быть также использованы имплантированные выделяющие устройства. В дополнение (к указанным) можно использовать липосомы или микросферы.

При изготовлении композиций соединения согласно изобретению обычно смешивают или разбавляют наполнителем. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат наполнителями, носителями или средой для активного соединения.

Подходяшие наполнители приведены в специальных медицинских монографиях. Кроме того, готовые препаративные формы могут содержать фармацевтически приемлемые носители или обычные вспомогательные вещества, такие как вещества, придающие скользкость; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; антираздражители; хелатообразователи; покрывные вспомогательные вещества; стабилизаторы эмульсий; пленкообразователи, гелеобразователи; агенты, маскирующие запах; корректоры вкуса; смолы; гидроколлоиды; растворители; солюбилизаторы; нейтрализаторы; ускорители диффузии; пигменты; четвертичные соединения аммония; жировые и сверхжировые агенты; сырье для мазей, кремов или масел; силиконовые производные; вспомогательные распространяющие вещества; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связующие, наполнители, придающие скользкость, дезинтеграторы или покрытия; пропелланты; красители; осушители; вещества, делающие материал непрозрачным; загустители; воски; пластификаторы и белые вазелиновые масла. Готовые препаративные формы в этом отношении основаны на специальных знаниях, как описано, например, в Fieder, H.P., Lexikon der Hilfstoffe füer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields), 4^е издание, Aulendorf; ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Следующие примеры служат для разъяснения изобретения без его ограничения.

Соединения были охарактеризованы либо протонным ЯМР в d₆-диметилсульфоксиде или d-хлороформе при 400 МГц или 500 МГц на приборе ЯМР (Bruker AVANCE), либо масс-спектрометрией, обычно записанной как ВЭЖХ-МС в фиксированном градиенте на С18-веществе (способ ионизации электрораспылением (ESI)), либо температурой плавления.

Свойства спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) отнесены к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm). Относительная площадь сдвигов в спектрах ¹Н ЯМР соответствует числу атомов водорода для конкретного функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности показана как синглет (s), уширенный синглет (s.br.), дублет (d), уширенный дублет (d br.), триплет (t), уширенный триплет (t br.), квартет (q), квинтет (quint.) и мультиплет (m).

Примеры получения

I. Получение промежуточных соединений II

Пример получения 1: 3,5-бис-триметилсиланилокси-[1,2,4]триазин

1,7 мл триметилхлорсилана (13,27 ммоль) прибавляли при перемешивании к смеси 15 г (133 ммоль) 2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 74,7 мл гексаметилендисилазана (358 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником и избыток реагентов удаляли в высоком вакууме. Образующееся белое твердое вещество сразу использовали на следующей стадии.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ[ppm] 7,35 (с, 1H), 0,05 (с, 18H).

Пример получения 2: 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион

22,1 г 3,5-бис-триметилсиланилокси-[1,2,4]триазина (86 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорэтана с последующим прибавлением 14,7 г 1-бром-4-хлорбутана (86 ммоль) и 0,218 г йода (0,858 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 ч при комнатной температуре. Затем прибавляли 300 мл метанола и смесь перемешивали еще в течение 10 минут. Растворители упаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и органическую фазу упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя (смесь) дихлорметана-метанола (0-10%), и получали 13,4 г желаемого продукта.

ESI-MS: 204,1 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ[ppm] 9,7 (ушир.с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).

Пример получения 3: 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион

2-(4-хлорбутил-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион синтезировали, как описано для синтеза 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона, исходя из 6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона, который превращали в 6-метил-3,5-бис-триметилсиланилокси-[1,2,4]триазин по способу, описанному в рабочем примере 1, и после этого вводили во взаимодействие с 1-бром-4-хлорбутаном согласно рабочему примеру 2.

ESI-MS: 218,1 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ[ppm] 9,7 (ушир.с, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н).

II. Получение соединений I

Пример 1

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

13,4 г 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона (65,8 ммоль) и 18,97 г 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиримидина (65,8 ммоль) растворяли в 400 мл диметилформамида. После прибавления 33,9 г бромида натрия (329 ммоль) и 115 мл N,N-диизопропилэтиламина (658 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растирали с 400 мл этилацетата и полученный раствор фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остающийся маслянистый остаток обрабатывали 100 мл простого диэтилового эфира, фильтровали и фильтрат снова упаривали досуха. Неочищенный продукт трижды очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-метанол 0-100%; дихлорметан-метанол 0-5%; дихлорметан-метанол 0-2%) и получали свободное основание указанного в заголовке соединения. Указанный продукт превращали в его хлористоводородную соль обработкой HCl/простым диэтиловым эфиром (выход 2,56 г).

ESI-MS: 456,3 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Гц): δ[ppm] 12,15 (ушир.с, 1Н), 11,7 (ушир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 4,65 (ушир.м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,45-3,65 (м, 4Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,3 (с, 9Н).

Пример 2

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-дифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-дифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-дифторметилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя N-метилпирролидин.

ESI-MS: 438,2 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Гц): δ[ppm] 12,15 (ушир.с, 1Н), 9,6 (ушир.с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,75 (т, 1Н, CHF2), 3,0-4,7 (несколько м, 12Н), 1,7 (м, 4Н), 1,3 (с, 9Н).

Пример 3

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-пропилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.

ESI-MS: 430,3 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 Гц): δ[ppm] 7,45 (с, 1Н), 6,1 (с, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 2,55 (м, 6Н), 2,45 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,3 (с, 9Н), 0,95 (т, 3Н).

Пример 4

Трифторацетат 2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2,6-ди-трет-бутил-4-пиперазин-1-илпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1. Соль трифторацетат получали после лиофилизации вещества, полученного очисткой ВЭЖХ 0,1%-ной трифторуксусной кислотой.

ESI-MS: 444,4 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Гц): δ[ppm] 12,15 (ушир.с, 1Н), 9,9 (ушир.с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 6,6 (с, 1Н) 4,6 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 3,3-3,7 (м, 2Н), 3,1-3,3 (несколько м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 1,7 (м, 4Н), 1,3 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н).

Пример 5

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-циклобутилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.

ESI-MS: 442,3 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 Гц): δ[ppm] 7,35 (с, 1Н), 6,1 (с, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,4 (м, 1Н), 2,55 (м, 4Н), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,8 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,35 (с,9Н).

Пример 6

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона получали из 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.

ESI-MS: 470,2 [M+H]⁺

Пример 7

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона

Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона получали из 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-пропилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.

ESI-MS: 444,3 [M+H]⁺

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Гц): δ[ppm] 7,1 (с, 1Н), 5,0 (ушир.с, 1Н), 4,45 (ушир.с, 1Н), 3,7-3,9 (м, 6Н), 3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 4Н), 1,4 (с, 9Н), 0,95 (т, 3Н).

Пример 8

2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметиллпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион

36 мг гидрида натрия обрабатывали н-пентаном, декантировали и прибавляли по каплям 5 мл N,N-диметилформамида (ДМФА). Раствор охлаждали до 0-5°С и медленно прибавляли раствор гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона (0,407 ммоль) в 5 мл ДМФА. Через 2 ч прибавляли 0,058 г йодметана (0,407 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и медленно прибавляли 25 мл ледяной воды. Реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в этилацетате и органический слой несколько раз промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель упаривали. Хроматография на силикагеле (Chromatobond NP, дихлорметан-метан 0-10% в качестве элюента) и препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давали 9,02 г указанного в заголовке соединения.

ESI-MS: 470,3 [M+H]⁺

III. Примеры галеновых форм введения

А) Таблетки

Таблетки следующего состава прессуют на таблеточном прессе обычным способом:

40 мг вещества из примера 1

120 мг кукурузного крахмала

13,5 мг желатина

45 мг лактозы

2,25 мг Aerosil^® (химически чистая кремневая кислота в виде субмикроскопический дисперсии)

6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6%-й пасты)

В) Таблетки, покрытые сахаром

20 мг вещества из примера 1

60 мг композиции ядра

70 мг сахарообразующей композиции

Композиция ядра состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части сополимера винилпирролидон/винилацетат, 60:40. Сахарообразующая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Таблетки, покрытые сахаром, приготовленные указанным способом, затем снабжают покрытием, устойчивым к желудочному соку.

IV. Биологические испытания

1. Изучение связывания рецептора

Вещество, которое должно быть испытано, растворяли либо в смеси метанол/Cremophor^® (BASF SE), либо в диметилсульфоксиде и затем разбавляли водой до желаемой концентрации.

Вещество, которое должно быть испытано, растворяли либо в смеси метанол/Cremophor^® (BASF SE), либо в диметилсульфоксиде и затем разбавляли водой до желаемой концентрации.

а) Рецептор допамина D₃:

Испытуемая смесь (0,250 мл) состояла из мембран, произведенных из ~10⁶ клеток НЕК-293, постоянно обладающих экспримированными рецепторами допамина D₃ человека, 0,1 нМ [¹²⁵I]-йодсульприда и инкубационного буферного раствора (полное связывание) или, дополнительно, испытуемого вещества (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждую испытуемую смесь составляли в трех экземплярах.

Инкубационный буферный раствор содержал 50 мМ tris (трис(гидроксиметил)аминометан), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂ и 0,1% альбумина бычьей сыворотки, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (свежий, получаемый ежедневно). Буферный раствор доводили до рН 7,4 (при помощи) HCl.

b) Рецептор допамина D_2L:

Испытуемая смесь (1 мл) состояла из мембран, произведенных из ~10⁶ клеток НЕК-293, постоянно обладающих экспримированными рецепторами допамина D_2L человека (длинная изоформа) и 0,1 нМ [¹²⁵I]-йодспиперона и инкубационного буферного раствора (полное связывание) или, дополнительно, испытуемого вещества (кривая ингибирования) или 1 мкМ галоперидола (неспецифическое связывание). Каждую испытуемую смесь составляли в трех экземплярах.

Инкубационный буферный раствор содержал 50 мМ tris (трис(гидроксиметил)аминометан), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂ и 0,1% альбумина бычьей сыворотки. Буферный раствор доводили до рН 7,4 (при помощи) HCl.

c) Измерение и анализ:

После инкубирования при 25°С в течение 60 минут испытуемые смеси фильтровали через стекловолокнистый фильтр Whatman GF/B в вакууме, используя устройство, собирающее клетки. Фильтры переносили в сцинцилляционный виол, используя систему перемещения фильтра. После прибавления 4 мл Ultima Gold^® (Packard) образцы встряхивали в течение одного часа и подсчитывали радиоактивность в Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200СА). Значения cpm переводили в dpm, используя стандартные серии гашения и программу, принадлежащую инструменту.

Кривые ингибирования анализировали методом анализа итеративной нелинейной регрессии, используя систему статистического анализа (SAS), которая подобна программе "LIGAND", описанной Munson и Rodbard.

В указанных пробах соединения согласно изобретению проявляют очень хорошее сродство с рецептором D₃ (<100 нМ, часто <50 нМ, в частности, <10 нМ) и селективно связываются с рецептором D₃.

Результаты испытаний связывания приведены в таблице.

K_i(D₃): +++ <10 нМ, ++ <50 нМ, + <100 нМ

K_i(D_2L)/K_i(D₃): +++ >50, ++ >20, + >10

Пример K_i(D₃) [нМ] Селективность в сравнении с D₂L^* 1 +++ ++ 2 +++ ++ 3 +++ +++ 4 +++ ++ 5 +++ ++ 6 +++ ++ 7 +++ ++ ^*K_i(D_2L)/K_i(D₃)

2. Определение концентрации соединений в плазме и мозге после дозирования соединений животным

В указанном испытании использовали мужские особи крыс Sprague-Dawley (от 2 до 4 на эксперимент). Животных заставляли голодать в течение ночи перед дозированием и в период испытания действия лекарственного средства, но давали воду по желанию.

Каждая крыса получала перорально дозу 10 мг/кг (5 мл/кг) через желудочный зонд. Через 0,5, 3 и 8 часов после введения лекарства трех животных подвергали глубокой анестезии, используя изофуран и эвтаназии путем извлечения крови (сердечная пункция) под глубокой изофурановой анестезией. От каждой крысы собирали образцы крови EDTA и ткани мозга. После отбора образцы быстро помещали в ледяную баню и в течение 2 часов после отбора образца кровь центрифугировали при примерно 4°С. Полученные образцы мозга и плазмы помещали в прозрачные стеклянные пробирки и сохраняли в холодильнике до анализа.

Образцы плазмы испытывали на исходное соединение, используя соответствующие способы жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Результаты для соединений I приведены в таблице 2 и иллюстрируют высокие концентрации мозга, достижимые с соединениями изобретения.

3. Определение стабильности метаболизма.

Стабильность метаболизма соединений изобретения определяли в следующем испытании, анализируя период полувыведения микросом. Испытуемые вещества инкубировали в концентрации 0,5 мкм следующим образом:

0,5 мкм испытуемого вещества предварительно инкубировали с микросомами печени различных видов (0,25 мг белка/мл) в 0,05М калий-фосфатном буферном растворе с рН 7,4 в пластинах для микротитрования при 37°С в течение 5 мин. Взаимодействие начинали прибавлением NADPH (1 мг/мл). Аликвоты отбирали через 0, 5, 10, 15, 20 и 30 мин и останавливали взаимодействие таким же объемом ацетонитрила и охлаждением. Остаточную концентрацию испытуемого соединения определяли анализом жидкостной хроматографией - масс-спектрометрией. Подлинные значения клиренса подсчитывали, используя константу скорости элиминирования испытуемого соединения.

Описываются новые производные 1,2,4-триазин-3,5-диона общей формулы (I)

где А- насыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 атомов;

R¹ и R² независимо водород или С₁-С₃-алкил;

R³ - разветвленный С₄-С₆-алкила или С₃-С₆-циклоалкил;

R⁴ - С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или фторированный С₁-С₃-алкил, их физиологически приемлемые соли и N-оксиды, и фармацевтическая композиция, их содержащая. Новые соединения обладают активностью в отношении рецептора допамина D₃ и могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 пр., 1 табл.

1. Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I

где А представляет собой насыщенную углеводородную цепь с длиной цепи
от 4 до 6 атомов углерода;
R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и С₁-С₃-алкила;
R² выбран из группы, состоящей из водорода и С₁-С₃-алкила;
R³ выбран из группы, состоящей из разветвленного С₄-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, и
R⁴ представляет собой С₁-С₆-алкил, С₃-С_б-циклоалкил и фторированный С₁-С₃-алкил;
физиологически приемлемые соли указанных соединений и их таутомеры.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила или этила.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором R² представляет собой водород.

5. Соединение по п.1 или 2, в котором R² представляет собой метил.

6. Соединение по п.1 или 2, в котором А выбран из группы, состоящей из (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂ и СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂.

7. Соединение по п.6, в котором А представляет собой (СН₂)₄.

8. Соединение по п.1 или 2, в котором R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил.

9. Соединение по п.6, в котором R³ представляет собой трет-бутил.

10. Соединение по п.1 или 2, в котором R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил.

11. Соединение по п.10, в котором R⁴ представляет собой трифторметил.

12. Соединение по п.1 или 2, в котором А представляет собой (СН₂)₄;
R¹ представляет собой водород;
R² представляет собой водород или метил;
R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил; и
R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил.

13. Соединение по п.12, в котором R² представляет собой водород.

14. Соединение по п.12, в котором R³ представляет собой трет-бутил.

15. Соединение по п.12, в котором R⁴ представляет собой трифторметил.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
и их фармакологически приемлемых солей и их таутомеров.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью и селективностью в отношении рецептора допамина D₃, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-16, необязательно вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

18. Соединение по п.1 или 2, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства для лечения внутреннего заболевания, поддающегося лечению лигандом рецептора допамина D₃.

19. Соединение по любому из пп.1-16, предназначенное для лечения внутреннего заболевания, поддающегося лечению лигандом рецептора допамина D₃.

20. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы.

21. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой шизофрению.

22. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой биполярное расстройство.

23. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств.

24. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой диабетическую нефропатию.