Гибридные производные (1Н-1,2,4) триазола и серосодержащих гетероциклов: производных тиазолидин-2,4-диона, тиоморфолин-3-она и 1,4-тиазепан-3-она, обладающих антимикробной активностью Российский патент 2022 года по МПК C07D417/06 C07D417/14 A61K31/381 A61K31/4196 A61P31/10 

Область техники

Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается новых химических соединений, характеризующихся высокой противогрибковой активностью, которые, в частности, могут использоваться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний у субъекта.

Уровень техники

Из уровня техники известны коммерческие системные противогрибковые препараты, представляющие собой гибриды триазола с различными гетероциклами [Liu, N. Et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61(13), 5484-5511], но теряющие свою активность вследствие развития к ним резистентности и наличия различных нежелательных проявлений: неблагоприятные фармакокинетические профили, значительные побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. В связи с этим существует необходимость по оптимизации и улучшению существующего неблагополучного положения за счет внедрения новых противогрибковых средств.

Во всем мире интенсивно ведется постоянный поиск новых гибридных производных триазола [Emami Е. Et al. Eur. J Med. Chim., 2019, 10, 173-194]. Описаны многочисленные биологически активные гибридные производные триазола, связанные с ним через пиперазинильный фрагмент, соединенный с различными гетероциклами: 2-, или 3- или 4-замещенными пиридинами, 2- или 4- замещенными пиримидинами [CN 1405157 А], а также замещенными тиофеном, бензтиазолом, бензимидазолом и др. [Jiang Z. et al., Eur. J Med. Chem., 2013, 64, 16-22], триазолом [Jiang Yetal., Eur. J Med. Chem., 2011, 46, 3135-3141, Chai X. etal., Arch. Pharm. Res., 2012, 35, 11, 1895-1901, Wang Y et al. Molecules 2014, 19, 11336]. В уровне техники описаны способы получения биологически активных гибридных производных тиазолидинов и (1Н-1,2,4)-триазола, непосредственно связанных между собой с помощью метиленового звена (Wu S. et al., ChemMedChem., 2014, 9, 2639-2646). Известны и другие гибридные производные, где в качестве связывающего линкера между двумя гетероциклами: тиазолидином и триазолом используются различные эфиры (RU 2662153), амиды (RU 2703997) или алкил-фенильные (RU 2690161) заместители.

Однако сохраняется высокая необходимость в разработке новых эффективных средств против инфекционных заболеваний, в частности противогрибковых средств, для терапии широкого спектра заболеваний, в частности, вызванных грибковыми инфекциями.

Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных противомикробных средств, перспективных для применения в клинической практике для терапии и/или профилактики инфекционных заболеваний, в частности для терапии заболеваний, вызванных грибковой инфекцией.

Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих высокой противомикробной активностью, широким спектром действия и перспективных для применения в терапии инфекционных заболеваний у субъекта, в частности заболеваний, вызванных грибковыми инфекциями, например, вызванных кандидозными и филаментозными патогенами, в частности для лечения дерматофитии, поверхностного микоза, кандидоза кожи и ногтей, кандидоза внутренних органов, вагинального кандидоза, кандидозного стоматита, эндокардита и других заболеваний человека и животных, кроме того, соединения согласно настоящему изобретению являются перспективными для применения в терапии заболеваний, вызванных грибковой инфекцией, проявившейся на фоне снижения иммунитета субъекта вследствие коронавирусной инфекции. Неожиданно установлено, что соединения по изобретению характеризуются способностью ингибировать штаммы патогенов, которые не чувствительны в отношении широко используемых препаратов, в частности флуконазола, например соединения по изобретению способны ингибировать штаммы грибов Candida non-albicans и др.

Соединения по изобретению, используемые с профилактическими целями, могут также снижать риск развития серьезных кандидозных инфекций у людей с ослабленным иммунитетом в результате терапии (например, химиотерапии), трансплантации органов или у людей с инфекционными заболеваниями, вызванными другими патогенами (в частности, ВИЧ). Кроме того, соединения по изобретению характеризуются высокой противомикробной активностью в отношении резистентных штаммов грибов.

Активность заявляемых соединений исследована на культурах микробных клеток. Соединения по изобретению в отношении Candida parapsilosis АТСС 22019 во много раз превосходят активность Флуконазола и Нистатина, не уступают или превосходят активность Кетоконазола (например, соединения 25, 26, 28, 29). В отношении С. albicans АТСС 24433 соединения по изобретению (в частности, соединение 3, 4, 6, 7, 13, 17-29, 32-34) продемонстрировали преимущества по сравнению с кетоконазолом. В отношении гриба A.niger соединения по изобретению, в частности, соединения 9, 14, 41 были значительно активнее Флуконазола, и были сопоставимы по активности с Нистатином или активнее (например, соединение 3-7). Кроме того, соединения по изобретению, в отличие от флуконазола, подавляют рост филаментозных грибов M.canis В-200 и T.rubrum 2002 и проявляют активность в отношении резистентных к Флуконазолу патогенов. Указанные виды патогенных грибов вызывают различные поражения как внутренних органов и слизистых: поверхностей, так и наружных покровов кожи и ее придатков. Выявлена высокая антикандидозная активность в отношении как к типичным грибам Candida aibinans, так и устойчивым к Флуконазолу штаммов микроорганизмов Candida non-aibicans.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединения общей формулы (I):

или его стереоизомера или энантиомера, диастереоизомера, рацемата, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где:

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород или метил;

Q выбирается независимо и представляет собой ковалентную связь, -NH-, -NR₅-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-NR₅- или -(СН₂)_n- где n=0, 1 или 2;

R₅ выбирается независимо и представляет собой -С_1-4-алкил, -O-C_1-4-алкил, частично или полностью галогенированный -С_1-4-алкил, бензил или бензоил, причем бензил или бензоил может быть необязательно замещен 0-2 заместителями независимо выбранными из -С_1-4-алкила, -О-С_1-4-алкила, частично или полностью галогенированного - C_1-4-алкила, галогена;

X выбирается независимо и представляет собой -CH- или -N-;

А выбирается независимо и представляет собой фрагмент, выбранный из:

где Ar выбирается независимо и представляет собой фенил, причем фенил может быть необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, -C_1-4-алкила, -O-С_1-4-алкила, или из заместителей, которые представляют собой:

R₂ выбирается независимо и представляет собой хлор или фтор;

Z выбирается независимо и представляет собой -(СН₂)_m-, где m выбирается независимо и представляет собой 1 или 2; -СН(ОН)СН₂-, -СН=СН-СН₂- или -СН(СН₃)-O-С(=O)-;

причем * (звездочкой) указано место присоединения заместителя;

R₃ выбирается независимо и представляет собой фтор или хлор;

R₄ выбирается независимо и представляет собой фтор или хлор;

Me представляет собой метил.

В частных вариантах воплощения изобретения соединение по изобретению выбирается из группы:

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона;

(Е)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазалидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

5-(4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(3-(4-(2-[2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-[3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил)ацетамида;

(Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил)амина дигидрохлорид;

4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-ила;

(Z)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

5-(2,4-дихлор-бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона;

1-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат;

1-(5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат;

5-(4-хлорбензилиден)-3-((Z)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона

5-(4-хлорбензилиден)-3-((Е)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона

5-(4-этилбензилиден)-3-((Е)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона;

3-((Е)-4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата;

рацемат (RS)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

(R) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-дион;

(S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-дион;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил) пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторфенил)амино)этил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-N-(2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипопил)пиперазин-1-ил)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида;

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-5-метилтиоморфолин-3-он;

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-метилтиоморфолин-3-он;

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-(4-фторфенил)тиоморфолин-3-он;

рацемат (R,S) (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-гидрокси-1,4-тиазепан-3-она.

Настоящее изобретение относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве противомикробного лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией.

В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животное.

В частных вариантах воплощения изобретения заболевание микробной этимологии вызвано грибом рода Candida spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Trichophyton spp. и/или Epidermophyton spp.

В частных вариантах воплощения изобретения заболевание микробной этимологии вызвано грибом вида Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger.

В частных вариантах воплощения изобретения заболевание микробной этимологии вызвано грибом вида Candida aulis.

В частных вариантах воплощения изобретения заболевание микробной этимологии вызвано грибом вида Microsporum canis или Trichophyton rubrum.

В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание представляет собой заболевание кожи, ногтей или внутренних органов, в частности таких как дерматофития, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидоз внутренних органов, кандидозный стоматит, эндокардит и других заболеваний человека или животных.

Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения инфекционных заболеваний микробной этиологии, включающие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения, являющегося предметом изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах воплощения изобретения вспомогательное вещество может представлять собой носитель, наполнитель и/или растворитель.

В некоторых вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грибковой инфекцией.

В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предотвращения заболевания, которое представляет собой заболевание кожи, ногтей или внутренних органов, в частности дерматофития, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидоз внутренних органов, кандидозный стоматит, эндокардит и других заболеваний человека или животных.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактики таких заболеваний. Термин «введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам.

Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).

Краткое описание чертежей

Фигура 1. ¹³С NMR спектр соединения (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-5-метилтиоморфолин-3-он (31).

Фигура 2. ¹³С NMR спектр соединения (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-метилтиоморфолин-3-он (32).

Фигура 3. ¹³С NMR спектр соединения (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-(4-фторфенил)тиоморфолин-3-он (33).

Фигура 4. ¹³С NMR спектр соединения (R,S) (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-гидрокси-1,4-тиазепан-3-она (34).

Фигура 5. NMR спектры: ¹Н-¹Н DQF-COSY, ¹Н-¹Н -ROESY, ¹Н-¹³С-НМВС соединения (R,S) (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-гидрокси-1,4-тиазепан-3-она (35).

Подробное раскрытие изобретения

Определения (термины)

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.

В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели. Если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.

Если не указано иначе, приведенные в материалах заявки структуры соединений также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%; более предпочтительно, >95% мольной чистоты), так же, как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например, путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизации или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.

Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.

Термин «микроб», в том числе в составе сложных слов (например, антимикробный, противомикробный), в данном документе включает, например, бактерии, грибы, дрожжи и простейших.

Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные. Кроме того, «алкил» может быть как замещенным, так и незамещенным.

Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до трех атомов углерода. Например, термин -C_1-4-алкил означает метил, этил, изопропил, н-пропил и т.д.

Термин «частично или полностью галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген, например на фтор или хлор. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, -С(CF₃)₂СН₃ и т.п.

Получение соединений по изобретению

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

Построение гибридных соединений, состоящих из 2-х различных гетероциклов - триазола и тиазолидина, связанных между собой с помощью линкера возможно несколькими способами: путем присоединения различных: амино-замещенных гетероциклов (в том числе и тиазолидин производных) к триазольной части молекулы путем раскрытия оксиранового кольца, содержащего триазольный фрагмента (метод А); в результате алкилирования производным тиазолидина предварительно полученного пиперазинил или пиперидинил производного триазола (метод Б); и в результате алкилирования галогенсодержащей частью триазольного фрагмента молекулы K-соли тиазолидина (метод В). Наиболее изучен и распространен метод А, в этом случае гибриды чаще всего получают в результате взаимодействия фрагментов, содержащих первичные или вторичные амины с оксираном триазола. Процесс ведут в различных растворителях: спиртах, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), N-метилпирролидоне (МП).

В настоящей работе, в зависимости от особенностей строения исходных интермедиатов и выходов промежуточных: продуктов, использовали все доступные методы. Кроме того, при получении гибридных соединений, в зависимости от структуры и условий реакции, помимо синтеза целевых гибридных молекул на основе пятичленного тиазолидинового кольца, реализовалась возможность получения различных шести- и семичленных молекул, связанных с триазольной частью молекулы через мочевинный линкер и также обладающих фунгицидой активностью.

Обзор методов получения соединений изобретения

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций.

I. Примеры получения промежуточных соединений

Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения могут быть получены по нижеописанным методикам.

Получение калиевой соли тиазолидин-2,4-диона (01)

Схема 1. Получение калиевой соли тиазолидин-2,4-диона

Тиазолидин-2,4-дион (далее - ТЗД) (3.51 г, 0,3 моль, 1 экв) суспендировали в 50 мл этанола, затем добавили раствор гидроксида калия (1.08 г, 0,3 моль, 1 экв) в этаноле (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем осадок отфильтровали, промыли этанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (2*30 мл) и перенесли в круглодонную колбу. Вещество сушили на роторном испарителе до постоянной массы. Выход 98% (4,56 г), белый порошок. Для последующих реакций используется без дополнительной очистки.

Получение 3-(2-гидрокси-3-хлоропропил)тиазолидин-2,4-диона (02)

Схема 2. Получение 3-(2-гидрокси-3-хлорпропил)тиазолидин-2,4-диона

К эпихлоргидрину (6,0 г, 0.065 моль) прибавили тиазолидин-2,4-дион (3,4 г, 0.02 моль) и тетра-бутиламмоний хлорид (3,5 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при нагревании до 80-90°С на водяной бане в течение 2 часов. Далее охладили до комнатной температуры, остатки эпихлоргидрина упарили в вакууме. Остаток в виде маслянистой жидкости растворили в этилацетате (далее - EtOAc) (20 мл), промыли водой (10 мл) и упарили в вакууме. Далее, очищали методом флэш-хроматографии, используя систему петролейный эфир: EtOAc (5:1-1:1) как элюент. Получали (5,30 г, 88%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. C₆H₈ClNO₃S. Точная масса: 208,9913. LC MS (М+1)⁺ = 209⁺.

¹Н NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 5.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.92 (dd, J=7.9, 5.0, 4.1, 0.9 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d) δ 172.41, 172.08, 66.77, 47.39, 44.79, 39.50 (m, DMSO-d₆), 33.83.

Получение 3-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (03)

Схема 3. Получение 3-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 3-(2-гидрокси-3-хлорпропил)тиазолидин-2,4-диона (5,0 г, 0,024 моль) в АсОН (50 мл) добавили MeNH₂ (40% водный раствор, 0.05 мл, 0,006 моль) и (0,025 моль) 4-хлорбензальдегида. Реакционную массу нагревали при перемешивании с обратным холодильником 12 часов, затем охладили до комнатной температуры, выпавший осадок фильтровали, промыли водой (100 мл) сушили на воздухе при комнатной температуре. Получили (6,59 г, 83%) в виде бесцветных кристаллов. C₁₃H₁₁C₁₂NO₃s. Точная масса: 330,9837. LCMS(M+1)⁺ = 331⁺.

¹Н NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1Н). 7.67-7.63 (m, 2Н), 7.62-7.59 (m. 2Н), 5.57 (d, J=5.5 Hz, 1Н),4.01 (dp, J=8.4, 5.1 Hz, 1H). 3.77 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58 (dd, J=11.3, 5.7 Hz, 1H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ 167.15, 165.66, 135.15, 131.92, 131.68, 131.25, 129.45, 122.26, 66.74, 47.29, 45.24, 39.50 (m, DMSO-d₆).

Получение 3-(4-бромпропил)тиазолидин-2,4-диона (04)

Схема 4. Получение 3-(4-бромпропил)тиазолидин-2,4-диона

Калиевую соль ТЗД (2 г, 12.88 ммоль, 1 экв) суспендировали в ДМФА (15 мл), затем прибавили расчетное количество дибромпропана (7.8 г, 38.65 ммоль, 3 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при температуре 50°С, затем остудили, разбавили водой (50 мл) и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром (3×15 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, эфир удалили на роторном испарителе, остаток растворили в гексане и нанесли на колонку. Вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, система для элюирования гексан - хлористый метилен - 10%-ный раствор этил ацетата в хлористом метилене. Выход 76.60% (2.35 г). ¹Н NMR (CDCl₃): 3.95 (s, 2Н), 3.78 (t, J=6.7 Hz, 2Н), 3.38 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.19 (qw, J=6.7 Hz, 2H).

Получение трет-бутил 4-(3-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (05)

Схема 5. Получение трет-бутил 4-(3-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

3-(4-Бромпропил)тиазолидин-2,4-дион (5,0 г, 1 экв), Boc-пиперазин (4.3 г, 1.1 экв), и карбонат калия (8.7 г, 3 экв) в 50 мл ацетонитрила перемешиваются ночь при 70°С. Смесь охлаждается, осадок солей отфильтровывается, растворитель упаривается. Остаток хроматографируется на силикагеле (элюент - этилацетат в гексане 2:1). Полученные после хроматографирования фракции упариваются с получением продукта в виде масла. Выход 6.94 г (96%).

¹Н NMR (CDCl₃): 3.94 (s, 2Н), 3.72 (t, J=6.8Hz, 2H,), 3.56 (m, 4H), 2.59 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.45 9H).

Получение трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (06)

Схема 6. Получение трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

3-Замещенный тиазолидин-2,4-дион (6.94 г, 1 экв) и 4-хлорбензальдегид (2.84 г, 1 экв) перемешиваются при 80°С в этаноле с добавлением пиперидина (172 мг, 0.1 экв). После охлаждения до комнатной температуры прозрачный раствор упаривается, жидкий остаток очищается на силикагеле (элюент - этил ацетат в гексане 1:1). Полученные фракции упариваются с получением продукта в виде масла. Выход 3.57 г (38%).

¹Н NMR (CDCl₃): 7.83 (s, 1Н), 7.44 (m, 4Н), 3.86 (t, J=6.6 Hz, 2H,), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пролил)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида (07)

Схема 7. Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида

Раствор Boc-пиперазинил амида (4.30 г) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (30 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Смесь перемешивается ночь, затем выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 2.62 г (64.71%).

¹Н NMR (DMSO-d₆): 11.97 (bs, 1Н), 9.88 (bs, 2Н), 7.91 (s, 1Н), 7.64 (d, 2Н, J=8.56 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.56 Hz), 3.72 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.17 (m, 6H), 2.06 (m, 2H).

Получение 5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (08)

Схема 8. Получение 5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона

Тиазолидин-2,4-дион (3.22 г, 27.46 ммоль, 1 экв) суспендировали в 50 мл уксусной кислоты. К полученной реакционной массе прибавили 4-хлорбензальдегид (3.86 г, 27.46 ммоль, 1 экв), затем 40%-ный водный раствор метиламина (1.42 мл, 0.51 г в пересчете на метиламин, 16.48 ммоль, 0.6 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 100°С, затем остудили до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровали, дважды промыли водой (2*30 мл), высушили на воздухе и промыли один раз диэтиловым эфиром (40 мл). Выход 96% (6.32 г), белый порошок. C₁₀H₆ClNO₂S. m/z 239,68. LCMS (М+1) 239⁺. ¹Н NMR (DMSO-d₆): δ 12,7 (1Н, s, Н), 7,8 (1Н, СН=С, m), 7,6-7,7 (4Н, m, Ph).

Получение K-соли 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (09)

Схема 9. Получение K-соли 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

5-(4-Хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (5,0 г, 20.86 ммоль, 1 экв)суспендировали в 80 мл этанола, затем добавили раствор гидроксида калия (1.17 г, 20.86 ммоль, 1 экв) в этаноле (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем осадок отфильтровали, промыли этанолом (50 мл) и диэтиловым эфиром (2*60 мл) и перенесли в круглодонную колбу. Вещество сушили на роторном испарителе до постоянной массы. Выход 90% (5.23 г), белый порошок.

Получение 5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (010)

Схема 10. Получение 5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Соединение получено аналогично примеру соединения 08. Ароматический альдегид - 2,4-дихлорбензальдегид. Выход 81% (5.70 г), желтоватый порошок.

C₁₀H₅Cl₂NO₂S. m/z 274, 13. LCMS [М+1]⁺ = 275⁺.

¹Н NMR (DMSO-d₆): δ 12,65 (s, 1H,), 7,9-7,8 (m, 2Н), 7,7-7,5 (m, 3Н).

Получение K-соли 5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (011)

Схема 11. Получение К-соли 5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Соединение получено аналогично примеру соединения 09. Выход 92% (1.05 г), белый порошок.

Получение 5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (012)

Схема 12. Получение 5-(4-метоксибензилиден) тиазолидин-2,4-диона

Соединение получено аналогично примеру соединения 08. Ароматический альдегид-4-метокси-бензальдегид. Выход 89% (4.80 г), желтоватый порошок. C₁₁H₉NO₃S, m/z 235,26. LCMS [M+1]⁺ = 236⁺.

¹Н NMR (DMSO-d₆): δ 12,4 (s, 1H, NH), 7,75 (m, 1H, СН=С), 7,55, 7,09 (m, 4H, Ph), 3.82(s, 3Н).

Получение K-соли 5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (013)

Схема 13. Получение K-соли 5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Получен аналогично примеру соединения 09. Выход 81% (1.42 г), белый порошок.

Получение 5-(4-этилбензилиден)-тиазолидин-2,4-диона (014)

Схема 14. Получение 5-(4-этилбензилиден)-тиазолидин-2,4-диона

Способ получения настоящего соединения аналогичен предьщущим по реакции Кневенагеля в изопропиловом спирте с катализатором пиперидином. Ароматический альдегид-4-этил-бензальдегид. Выход 68%. C₁₂H₁₁NO₂S. m/z 233,29. LCMS [М+Н]⁺ = 234⁺. ¹Н NMR(500 MHz, CDCl₃): δ=12.56 (bs, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.49 (d, 2Н, J=8.07 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.07 Hz), 2.64 (q, 2H, J₁=7.58 Hz, J₂=15.16 Hz), 1.18 (t, 3H, J₁=7.58 Hz, J₂=15.16 Hz).

Получение калиевой соли 5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина (015)

Схема 15. Получение калиевой соли 5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина Соединение получено аналогично примеру соединения 09. Выход 1.04 г (87%). C₁₂H₁₀KNO₂S.

Получение 5-(4-изопропилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (016)

Схема 16. Получение 5-(4-изопропилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Соединение получено аналогично соединению 08. Ароматический альдегид-4-изопропил-бензальдегид. Выход 75% (1.59 г). C₁₃H₁₃NO₂S. m/z 248.32. LC MS (M+1)⁺ = 249⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ=12.57 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.32 Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.32 Hz), 2.92 (m, 1H), 1.20 (m, 6H).

Получение калиевой соли 5-(4-изопропилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина (017)

Схема 17. Получение калиевой соли 5-(4-изопропилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина

Получен аналогично примеру соединения 09. Выход 967 мг (53%). C₁₃H₁₂KNO₂S.

Получение 5-(4-трет-бутилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (018)

Схема 18. Получение 5-(4-трет-бутилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Получен аналогично соединению примера 08. Ароматический альдегид-4-трет-бутил-бензальдегид. Выход 70% (1.57 г). C₁₄H₁₅NO₂S. LC MS [М+Н]⁺ = 262⁺.

¹Н NMR (500 MHz, CDCl₃): δ=12.57 (bs, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.55 (d, 2Н, J=8.80 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.80 Hz), 1.29 (s, 9H).

Получение калиевой соли 5-(4-трет-бутилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина (019)

Схема 19. Получение калиевой соли 5-(4-трет-бутилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина

Соединение получено аналогично соединению примера 09. Выход 1.5 г (83%). C₁₄H₁₄KNO₂S.

Получения трет-бутил 2-бромэтил пиперазин-1-карбоксилата (020)

Схема 20. Получения трет-бутил 2-бромэтил пиперазин-1-карбоксилата

К раствору Boc-пиперазина (3.5 г, 1 экв, 18.8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) последовательно добавляютдибромэтан (3.8 г, 1.2 эквэ) и 3,9 г (28.2 ммоль 1.5 экв.) карбоната калия. Реакционную массу перемешивают ночь при комнатной температуре, растворитель удаляют на роторе, остаток суспендируют в этаноле, отфильтровывают, промывают 2 раза этанолом и 1 раз диэтиловым эфиром. Используют без дополнительной очистки.

Получение трет-бутил 4-((5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (021)

Схема 21. Получение трет-бутил 4-((5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору калиевой соли 5-(4-хлорбензилиден)-тиазолидин-2,4-дион (4.5 г, 1.2 экв, 13 ммоль) медленно по каплям прибавляют 2-бромэтил пиперазина карбоксилата (2 г, 1 экв, 10.7 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и рассчитанное количество карбоната калия (4.45 г, 3 экв, 32 ммоль) и перемешивали 10 минут. Реакционную смесь кипятили ночь с обратным холодильником. После осадок неорганики отфильтровали и ацетонитрил удаляли на роторном испарителе. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле в системе метилен - 2%-ный раствор метанола в метилене. Выход 24% (1,15 г). C₂₁H₂₆ClN₃O₄S. m/z 451.9750. LC MS (M+1)⁺ = 451⁺.

Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона дигидрохлорида (022)

Схема 22. Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона дигидрохлорида

К раствору Вос-производного 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона (1.15 г, 1 экв, 2.5 ммоль) в минимальном количестве этил ацетата добавили 8 мл 5,64 М солянокислого этил ацетата и перемешивали реакционную массу ночь при комнатной температуре. Затем этилацетат удалили на роторном испарителе. Вещество было получено в виде двойного гидрохлорида. Выход 94% (1 г). C₁₆H₁₈ClN₃O₂S. m/z 351.86. LC MS (M+1)⁺ = 352⁺.

¹H NMR (DMSO-d₆): 9.64 (s, 2H), 7.67 (d, 2H, J=8.68 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, 8.68 Hz), 3.89 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.25 (bs, 1H), 3.14 (m, 2H).

Получение 3-(3-бромпропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (023)

Схема 23. Получение 3-(3-бромпропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (0.6 г, 2.57 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении баней со льдом прибавили последовательно трифенилфосфин (1.01 г, 3.86 ммоль, 1.5 экв), алкилатор - 1-бромопропан-2-ол (536 мг, 3.86 ммоль, 1.5 экв) и по каплям катализатор -диэтилазокарбоксилат (DEAD) (672 мг, 3.86 ммоль, 1.5 экв). Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем тетрагидрофуран упарили на роторе, полученную смесь затерли в этаноле (3 мл), отфильтровали, промыли этанолом (2 мл) и высушили на воздухе до постоянной массы. Выход 41.38% (377 мг).

Получение 3-(3-бромпропил)-5-(2,4-дихлоробензилиден)тиазолидин-2,4-диона (024)

Схема 24. Получение 3-(3-бромпропил)-5-(2,4-дихлоробензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (0.6 г, 2.19 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении баней со льдом прибавили последовательно трифенилфосфин (861 мг, 3.28 ммоль, 1.5 экв), алкилатор - 1-бромпропан-2-ол (456 мг, 3.28 ммоль, 1.5 экв) и по каплям катализатор -диэтилазокарбоксилат (DEAD) (572 мг, 3.28 ммоль, 1.5 экв). Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем тетрагидрофуран упарили на роторе, полученную смесь затерли в этаноле (5 мл), отфильтровали, промыли этанолом (4 мл) и высушили на воздухе до постоянной массы. Выход 43.83% (379 мг).

Получение 3-(3-бромпропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (025)

Схема 25. Получени 3-(3-бромпропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (0.6 г, 2.55 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении баней со льдом прибавили последовательно трифенилфосфин (1.00 г, 3.83 ммоль, 1.5 экв), алкилатор - 1-бромпропан-2-ол (532 мг, 3.83 ммоль, 1.5 экв) и по каплям катализатор - диэтилазокарбоксилат (DEAD) (666 мг, 3.83 ммоль, 1.5 экв). Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем тетрагидрофуран упарили на роторе, полученную смесь затерли в этаноле (5 мл), отфильтровали, промыли этанолом (4 мл) и высушили на воздухе до постоянной массы. Выход 60.54% (550 мг).

Получение 3-(3-бромпропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (026)

Схема 26. Получение 3-(3-бромпропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (0.6 г, 2.41 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении баней со льдом прибавили последовательно трифенилфосфин (0.95 г, 3.61 ммоль, 1.5 экв), алкилатор - 1-бромопропан-2-ол (502 мг, 3.61 ммоль, 1.5 экв) и по каплям DEAD (629 мг, 3.61 ммоль, 1.5 экв). Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем тетрагидрофуран упарили на роторе, полученную смесь затерли в этаноле (5 мл), отфильтровали, промыли этанолом (4 мл) и высушили на воздухе до постоянной массы. Выход 68.45% (610 мг).

Получение (R)-трет-бутил 4-(4-бромбут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (027)

Схема 27. Получение (R)-трет-бутил 4-(4-бромбут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Транс-1,4-дибромбут-2-ен (R) (2.30 г, 10.74 ммоль,4 экв) растворяют в ацетонитриле (20 мл), затем добавляют карбонат калия (928 мг, 6.71 ммоль, 2.5 экв). Реакционную массу перемешивают 5 минут при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С с помощью бани со льдом и по каплям прибавляют раствор Вос-пиперазина (500 мг, 2.68 ммоль,1 экв) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную массу постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при ней 16 часов. Затем неорганические соли отфильтровывают, осадок промывают дважды хлористым метиленом (2*20 мл). Фильтрат упаривают на роторном испарителе, полученное кристаллическое вещество 4 раза промывают диэтиловым эфиром (4*15 мл). Осадок высушивают и используют далее без дополнительной очистки. Выход количественный (857 мг). C₁₃H₂₃BrN₂O₂. LC MS [М+Н]⁺ 320⁺. ¹Н MNR (CDCl₃): 6.55 (m, 1Н), 6.11 (m, 1Н), 4.53 (m, 2Н), 4.07 (m, 2Н), 3.83 (m, 4Н), 3.64 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н).

Получение (R) трет-бутил 4-(4-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)бут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (028)

Схема 28. Получение (R) трет-бутил 4-(4-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)бут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата

К суспензии калиевой соли п-хлорбензилиден тиазолидиндиона (731 мг, 2.63 ммоль, 1 экв) в диметилформамиде (5 мл) прибавили (R)-трет-бутил 4-(4-бромобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат (840 мг, 2.63 ммоль, 1 экв). Реакционную массу выдержали 16 часов при 50°С, затем остудили и вылили в воду (15 мл). Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой (3*10 мл), высушили на воздухе и промыли диэтиловым эфиром (10 мл). Выход 38% (480 мг). C₂₃H₂₈ClN₃O₄S. LC MS [М+Н]⁺ 479⁺.

¹Н NMR (DMSO-d₆): 7.88 (s, 1Н),7.58 (m, 4Н), 6.08 (m, 1Н),5.93 (m, 1Н), 4.34 (m, 2Н), 4.01 (m, 2Н), 3.65 (m, 2Н), 3.33 (m, 6Н), 1.40 (m, 9Н).

Получение (R) 5-(4-хлорбензилидена)-3-(4-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида (029)

Схема 29. Получения (R) 5-(4-хлорбензилидена)-3-(4-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида

Раствор (R) трет-бутил 4-(4-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)бут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (480 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (10 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход количественный (416 мг). C₁₇H₂₁ClN₃O₂S. LC MS [М+Н]⁺ = 378⁺.

¹Н NMR (DMSO-d₆): 10.02 (bs, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.59 (m, 5Н), 6.17 (m, 1Н), 5.95 (m, 1Н), 4.36 (m, 2Н), 4.12 (m, 2Н), 3.57 (m, 8Н).

Получение (R) 3-(4-бромбут-2-ен-1-ил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (030)

Схема 30. Получение (R) 3-(4-бромбут-2-ен-1-ил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К суспензии калиевой соли (4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (1.1 г, 3.96 ммоль, 1 экв) в диметилформамиде (10 мл) прибавили (R)-1,4-дибромобут-2-ен (2.54 г, 11.88 ммоль, 3 экв). Реакционную массу выдержали 16 часов при 50 градусах, затем остудили и отфильтровали осадок неорганических солей, который затем промыли дихлорметаном (2*15 мл). Полученный фильтрат упарили на роторном испарителе, затем остаток промыли диэтиловым эфиром (4*10 мл) и высушили. Выход 85% (1.25 г). C₁₄H₁₁BrClNO₂S. LC MS [М+Н]⁺ = 373⁺.

Получение (R) 3-(4-бромбут-2-ен-1-ил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (031)

Схема 31. Получение (R) 3-(4-бромбут-2-ен-1-ил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К суспензии калиевой соли 4-этилбензилидентиазолидиндиона (1.0 г, 3.9 ммоль, 1 экв) в ДМФА (10 мл) прибавили (R) 1,4-дибромбут-2-ен (2.54 г, 11.88 ммоль, 3 экв). Реакционную массу вьщержали 16 часов при 50 градусах, затем остудили и отфильтровали осадок неорганических солей, который затем промыли дихлорметаном (2*15 мл). Полученный фильтрат упарили на роторном испарителе, затем остаток промыли диэтиловым эфиром (4*10 мл) и высушили. Выход 85% (1.25 г). C₁₆H₁₆BrNO₂S. LC MS [М+Н]⁺ = 367⁺.

Получение 6-(4-хлорбензилиден)-3-(4-бромпропил)тиазолидин-2,4-диона (032)

Схема 32. Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(4-бромпропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона в безводном тетрагидрофуране (800 мг, 1 экв, 3 ммоль) последовательно добавляюттрифенилфосфин (1,3 г, 1,5 экв, 5 ммоль), бромпропанол (696 мг, 1,5 экв, 5 ммоль) и катализатор диэтилазокарбоксилат (DEAD) (872 мг, 1,5 экв, 5 ммоль). Реакционную массу перемешивают ночь при комнатной температуре, растворитель удаляют на роторе, остаток суспендируют в этаноле, отфильтровывают, промывают 1 раз этанолом и 1 раз диэтиловым эфиром. Выход 43% (515 мг). C₁₃H₁₁BrClNO₂S. m/z 361.66. LCMS [М+Н]⁺ 362⁺. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.84 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).

Получение трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (033)

Схема 33. Получение трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

Алкилатор - 5-(4-хлорбензилиден)-3-(4-бромпропил)тиазолидин-2,4-дион (3.84 г, 10.65 ммоль, 1 экв), N-Boc-пиперазин (1.98 г, 10.65 ммоль, 1 экв), карбонат калия (4.41 г, 31.94 ммоль, 3 экв) и иодид калия (1.77 г, 10.65 ммоль, 1 экв) суспендируют в диметилформамиде (40 мл) и выдерживают ночь при 80°С. Реакционную массу остужают, разбавляют водой (100 мл) и полученный осадок отфильтровывают, затем промывают водой и высушивают на воздухе. Выход 87% (4.32 г). C₂₂H₂₈ClN₃O₄S. m/z 466,00. LC MS [М+Н]⁺ 467⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 7.83 (s, 1Н),7.44 (m, 4Н), 3.86 (t, J=6.6Hz, 2Н,), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион дигидрохлорида (034)

Схема 34. Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион дигидрохлорида

Раствор трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (6,21 г) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (40 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 5.55 г (95%). C₁₇H₂₀CIN₃O₂S. m/z 365.88. LC MS [М+Н]⁺ = 366⁺. ¹Н NMR (DMSO-d₆): 11.97 (bs, 1Н), 9.88 (bs, 2Н), 7.91 (s, 1Н), 7.64 (d, 2Н, J=8.56 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.56 Hz), 3.72 (m, 2H), 3.33 (m, 8H), 3.17 (m, 2H), 2.06 (m, 2H).

Получение трет-бутил (2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата (035)

Схема 35. Получение трет-бутил (2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил) пиперазин-1-ил)этил)карбамата

5-(4-Хлорбензилиден)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион дигидрохлорид (5.55 г, 12.65 ммоль, 1 экв) суспендируют в ацетонитриле (30 мл), затем добавляют расчетные количества карбоната калия (7 г, 50.59 ммоль, 4 экв), трет-бутил (2-бромэтил)карбамата (2.83 г, 12.65 ммоль, 1 экв) и иодида калия (2.10 г, 12.65 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивают 16 часов при 80°С, затем остужают, отфильтровывают неорганические соли и используют далее без дополнительной очистки. C₂₄H₃₃ClN₄O₄S. LC MS [М+Н]⁺ 510⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 7.83 (s, 1Н), 7.45 (m, 4Н), 5.27 (bs, 1Н), 3.84 (m, 2Н), 3.31 (m, 2Н), 2.62 (m, 12Н), 1.90 (m, 2Н), 1.44 (s,9H).

Получение 3-(3-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида (036)

Схема 36. Получение 3-(3-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида

Раствор трет-бутил (2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропил) пиперазин-1-ил)этил)карбамата (600 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (10 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 420 мг (80%). C₁₉H₂₆ClN₄O₂S. LC MS [М+Н]⁺ 409⁺.

¹H NMR (DMSO-d₆): 8.25 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.17 (m, 8H), 2.94 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.92 (m, 1H).

Получение производных 1Н-1,2,4-триазола

Получение 2-(2,4-дифторфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (037)

Схема 37. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

Смесь оксирана 1-((2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил)метил)-1H-1,2,4-триазола, метансульфоната (17,2 г, 1 экв), Вос-пиперазина (9,6 г, 1 экв.) и триэтиламина (10,4 мл, 1.5 экв.) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водной лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается Na₂SO₄ и упаривается. Продукт в виде вспененного масла при стоянии закристаллизовался. Выход 13,02 г (59%). C₂₀H₂₇F₂N₅O₃. m/z 423. LCMS [М+1] = 424⁺.

¹Н NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.13 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 6.83 (m, 2Н), 4.54 (dd, J₁=25.2 Hz, J₂=14.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). Индивидуальность подтверждена хроматографически.

Получение 2-(2,4-дифторфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорида (038)

Схема 38. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорида

Раствор 2-(2,4-дифторфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (10,0 г) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (60 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. На следующий день выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 8,44 г (98,0%). C₁₅H₁₉F₂N₅O × HCl m/z 323. LCMS [М+1] = 324⁺.

¹Н NMR: (500 MHz, DMSO d₆) δ = 9.63 (bs, 2Н), 8.56 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.42 (m, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 4.79 (d, J=14 Hz, 1H), 4.70 (d, J=14 Hz, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.02 (dd, J₁=14.2 Hz, J₂=7.1 Hz, 2H), 3.71-3.19 (m, 8H).

Индивидуальность подтверждена хроматографически.

Получение 1-((2-(2,4-дихлорфенил)оксиран-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазола (039)

Схема 39. Получение 1-((2-(2,4-дихлорфенил)оксиран-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазола

К смеси 2,4-дихлор-альфа(1H-1,2,4-триазолил) ацетофенона (2,0 г, 7.81 ммоль, 1 экв), триметилсульфоксония йодида (1.72 г, 7.81 ммоль, 1 экв) и гексадецилтриметиламмония бромида (71 мг, 0.20 ммоль, 0.025 экв) в 20 мл толуола добавляется 1.28 мл 20% раствора гидроксида натрия (312 мг, 7.81 ммоль, 1 экв). Смесь перемешивается при 60°С 2 часа. Эмульсия фильтруется, толуольная фаза отделяется и упаривается. Полученное вещество используется далее без очистки. Выход 51,2% (1.51 г), коричневое масло. C₁₁H₁₂Cl₂N₃O m/z 273,14. LCMS [М+1] = 274⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.10 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.38 (d, J=14.9Hz, 1Н), 7.16 (dd, J₁=8.2 Hz, J₂=1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J=14.9 Hz, 1H) 4.48 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J=4.3 Hz, 1H).

Получение 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4 триазол-1-ил)пропан-2-ол (040)

Схема 40. Получение 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

Смесь оксирана 1-((2-(2,4-дихлорфенил)оксиран-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазола (2.1 г, 7.77 ммоль,1 экв), Вос-пиперазина (1.45 г, 7.77 моль, 1 экв.) и триэтиламина (944 мг, 9.33 ммоль, 1.2 экв.) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водной лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается Na₂SO₄ и упаривается. Остаток растворяется в хлористом метилене и вещество чистится хроматографией на силикагеле (система элюирования хлористый метилен - 3%-ный раствор метанола в хлористом метилене. Выход 13% (465 мг), коричневое масло. C₂₀H₂₇Cl₂N₅O₃ m/z 456,37. LCMS [М+1]⁺ = 457⁺. Индивидуальность подтверждена хроматографически.

Получение 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол гидрохлорида (041)

Схема 41. Получение 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол гидрохлорида.

Раствор 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1- ил)-3-(1Н-1,2,4 триазолил-1-ил)пропан-2-ола (456 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (5 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. На следующий день выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорида 381 мг (97,0%). C₁₅H₁₉Cl₂N₅O. m/z 356,25. LCMS [М+1] = 357⁺. Индивидуальность подтверждена хроматографически.

Получение 1-азидо-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (042)

Схема 42. Получение 1-азидо-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

Оксиран метансульфонат (2 г, 6.30 ммоль, 1 экв), хлорид аммония (341 мг, 6.37 ммоль, 1.01 экв) и азид натрия (1.23 г, 18.91 ммоль, 3 экв) суспендировали в метаноле и кипятили с обратным холодильником 16 часов. Затем метанол упарили, остаток распределили между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), высушили над сульфатом натрия и удалили этилацетат на роторном испарителе. Полученный продукт использовали далее без очистки. Выход количественный. C₁₁H₁₀F₂N₆O. LC MS [М+Н]⁺ = 281⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.13 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.52 (m, 1Н), 6.80 (m, 2Н), 4.76 (m, 3Н), 3.68 (d, 1Н, J=12.72 Hz), 3.54 (d, 1H, J=12.72 Hz).

Получение 1-амино-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (043)

Схема 43. Получение 1-амино-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

К раствору азида (1.11 г) в этаноле (120 мл) прибавили 111 мг палладия на угле и интенсивно перемешивали 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Затем палладий на угле отфильтровали через целит, этанол упарили и использовали полученное вещество далее без дополнительной очистки. Выход количественный (1 г). C₁₁H₁₂F₂N₄O. m/z 254.24. LC MS [М+Н]⁺ = 255⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.07 (s, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.55 (m, 1Н), 6.81 (m, 2Н), 4.58 (m, 2Н), 3.19 (m, 1Н), 3.00 (m, 1Н), 2.44 (bs, 3Н).

Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (044)

Схема 44. Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору 1-амино-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (1 г, 3.93 ммоль, 1 экв) в метаноле (50 мл) добавляют Вос-пиперидон (784 мг, 3.93 ммоль, 1 экв), уксусную кислоту (23 мкп) и цианборгидрид натрия (297 мг, 4.72 ммоль,1.2 экв). Реакционную массу перемешивают 16 часов при комнатной температуре, затем метанол упаривают, распределяют остаток между этилацетатом и водой, отделяют этилацетат. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают растворитель на роторном испарителе и используют вещество далее без дополнительной очистки. Выход количественный (1.72 г). C₂₁H₂₉F₂N₅O₃. LC MS [М+Н]⁺ = 438⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.46 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н),7.56 (m, 1Н), 7.21 (bs, 1Н), 6.82 (m, 2Н), 4.76 (m, 1Н), 4.62 (m, 1Н), 4.24 (m, 2Н), 3.82 (m, 1Н), 3.59 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н), 2.18 (m, 2Н), 1.72 (m, 1Н), 1.64 (m, 1Н), 1.49 (s, 9Н), 1.34 (m, 1Н).

Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида (045)

Схема 45. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пропан-2-ола дигидрохлорида

Раствор Вос-амида 2-(2,4-дифторфенил)-1-(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (310 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (6 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход количественный (290 мг). C₁₄H₂₃F₂N₅O × 2 HCl. LC MS [М+Н]⁺ 338.3⁺. ¹Н NMR (DMSO-d₆): 9.56 (bs, 1Н), 9.18 (m, 2Н), 8.58 (m, 1Н), 7.84 (s, 1Н),7.47 (m, 2Н), 7.27 (m, 1Н), 7.05 (m, 1 Н), 4.85 (m, 1Н), 4.71 (m, 1Н), 3.64 (m, 4Н), 3.36 (m, 2Н), 2.87 (m, 2Н), 2.70 (m, 1Н), 2.43 (m, 2Н), 2.19 (m, 2Н), 1.89 (m, 1Н).

Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (046)

Схема 46. Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору Вос-амида (570 мг, 1.30 ммоль, 1 экв) в метаноле (20 мл) прибавили водный раствор формалина (88 мкл 40%-ного раствора, 39 мг в пересчете на чистый формалин, 1.30 ммоль, 1 экв), уксусную кислоту (8 мкл) и цианборгидрид натрия (98 мг, 1.56 ммоль, 1.2 экв). Реакционную массу перемешивают 16 часов при комнатной температуре, затем метанол упаривают, распределяют остаток между этилацетатом и водой, отделяют этилацетат. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают растворитель на роторном испарителе и выделяют вещество хроматографией на силикагеле (система элюирования этилацетат - метанол: этилацетат 1:4). Выход 98% (577 мг). C₂₂H₃₁F₂N₅O₃. m/z 451,51. LC MS [М+Н]⁺ = 452⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.23 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н),7.60 (m, 1Н), 6.84 (m, 2Н), 4.62 (m, 2Н), 4.15 (m, 2Н), 3.85 (m, 1Н), 3.04 (m, 1 Н), 2.67 (m, 4Н), 2.09 (m, 4Н), 1.85 (m, 1Н), 1.69 (m, 2Н), 1.47 (s, 9Н).

Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида (047)

Схема 47. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида

Раствор Вос-амида (550 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (10 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 77% (400 мг). C₁₇H₂₃F₂N₅O × 2HCl. m/z 351,39. LC MS [М+Н]⁺ = 352.3⁺. ¹Н NMR (DMSO-d₆): 9.48 (bs, 1Н), 9.25 (bs, 1Н), 9.10 (bs, 1Н), 8.61 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.31 (m, 1Н), 7.07 (m, 1Н), 4.83 (m, 1Н), 4.73 (m, 1Н), 3.38 (m, 4Н), 3.14 (m, 2Н), 2.88 (m, 2Н), 2.71 (m, 1Н), 2.42 (m, 1Н), 2.18 (m, 2Н), 1.90 (s, 3Н).

Получение рацемата 1-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (048)

Схема 48. Получение рацемата 1-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

К раствору основания 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (250 мг, 0.7 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили рацемат эпихлоргидрин (200 мг, 2 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 24 часа. Далее упарили в вакууме, остаток хроматографировали методом флэш-хроматографии используя систему петролейный эфир - этилацетат (10:1 - 0:1) как элюент. Получили 240 мг, (76%) в виде бесцветного масла. C₂₀H₂₈ClF₂N₅O₂. Точная масса: 443,2165. LC MS (М+1)⁺ = 443.9⁺.

Примечание: основание 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол получали из солевой формы методом переэкстрации. Гидрохлорид 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (350 мг) растворили в воде (10 мл), добавили бутанол (2 мл) и осторожно добавили Na₂CO₃ (200 мг, 1,9 ммоль), перемешивали при комнатной температуре 10 минут, далее органическую фазу отделили, а водную часть повторно экстрагировали бутанолом (2 мл). Органические экстракты объединили и упарили в вакууме с водой (1 мл). Остаток растворили в этилацетате (5 мл), фильтровали и упарили, получили основание 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (250 мг, 84%) в виде бесцветного масла.

Получение трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилат (049)

Схема 49. Получение трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата

К суспензии метансульфоната 1-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазола (5.0 г, 15 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли триэтиламин (6.0 г, 60 ммоль) и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилат (3.5 г, 16 ммоль). Реакционную массу перемешивали при нагревании с обратным холодильником 10 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Остаток смешали с водой (100 мл) добавили этилацетат (50 мл), Na₂CO₃ (2.0 г, 20 ммоль) и перемешивали, затем органическую часть отделяли, а водную повторно экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Экстракты объединили, промыли водой (25 мл), рассолом (10 мл). Сушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя систему хлористый метилен: метанол (50:1 - 20:1) какэлюент. Получили (5.02 г, 72%) в виде бесцветного масла. C₂₂H₃₂F₂N₆O₃. Точная масса: 466,2504. LC MS (М+1)⁺ =467.1⁺.

Получение трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (050)

Схема 50. Получение трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (2.8 г, 6 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили формальдегид (37% водный раствор 0.7 мл, 8 ммоль), уксусную кислоту (100 мкл) и порционно цианборогидрид натрия (0.5 г, 8 ммоль). Реакционную массу перемешивали 12 часов, затем упарили в вакууме. Остаток смешали с водой (100 мл), этилацетатом (50 мл), Na₂CO₃ (2.0 г, 20 ммоль) и перемешивали, затем органическую часть отделили, а водную повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракты объединили, промыли водой (25 мл), рассолом (10 мл). Сушили над Na₂SO₄ и упарили в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя хлористый метилен: метанол (50:1 - 25:1) как элюент. Получили (2.6 г, 90%) в виде бесцветного масла. C₂₃H₃₄F₂N₆O₃. Точная масса: 480,2660. LC MS (М+1)⁺ = 480,9⁺.

Получение 2-(2,4-фторфенил)-1-(метил(2-(пиперазин-4-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (051)

Схема 51. Получение 2-(2,4-фторфенил)-1-(метил(2-(пиперазин-4-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

К раствору трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (2,6 г, 5.4 ммоль) в хлористом метилене (80 мл) прибавили три фтор уксусную кислоту (10 мл, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали 1 час, затем упарили в вакууме. Остаток смешали с водой (50 мл), этилацетатом (50 мл), Na₂CO₃ (2.0 г, 20 ммоль) и перемешивали, затем органическую часть отделили, а водную повторно экстрагировали бутанолом (20 мл). Экстракты объединили, промыли рассолом (10 мл), и упарили в вакууме. Остаток растворили в EtOAc (50 мл), фильтровали и упарили в вакууме. Получили 1.96 г 2-(2,4-фторфенил)-1-(метил(2-(пиперазин-4-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (96%) в виде бесцветного масла. C₁₈H₂₆F₂N₆O. Точная масса: 380,2136. LC MS (М+1)⁺ = 381.2⁺.

Получение рацемата 1-((2-(4-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (052)

Схема 52. Получение рацемата 1-((2-(4-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

К раствору 2-(2,4-фторфенил)-1-(метил(2-(пиперазин-4-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (1.0 г, 2.6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили рацемат эпихлоргидрина (0.3 г,3 ммоль). Реакционную массу перемешивали при температуре 50°С 12 часов, затем охладили до комнатной температуры и упарили в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии используя систему хлористый метилен: метанол (50:1 - 25:1) как элюент.Получили 1-((2-(4-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (0.37 г, 30%) в виде бесцветного масла. C₂₁H₃₁ClF₂N₆O₂ Точная масса: 472,2165. LC MS (М+1)⁺ = 473⁺.

Получение трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторбензил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (053)

Схема 53. Получение трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторбензил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (2.8 г, 6 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили 4-фторбензальдегид (0.8 мл, 8 ммоль), уксусную кислоту (100 мкл) и порционно цианборогидрид натрия (0.5 г, 8 ммоль). Реакционную массу перемешивали 12 часов, затем упарили в вакууме. Остаток смешали с водой (100 мл), этилацетатом (50 мл), Na₂CO₃ (2.0 г, 20 ммоль) и перемешивали, затем органическую часть отделили, а водную повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракты объединили, промыли водой (25 мл), рассолом (10 мл). Сушили над Na₂SO₄ и упарили в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя систему хлористый метилен: метанол (50:1 - 25:1) как элюент. Получили трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторбензил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилат (2.25 г, 50%) в виде бесцветного масла. C₂₉H₃₇F₂N₆O₃ m/z: 555,6393. LC MS (М+1)⁺ = 556,1⁺.

Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-((4-фторбензил)(2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (054)

Схема 54. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-((4-фторбензил)(2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

К раствору трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторбензил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (2,85 г, 5.0 ммоль) в хлористом метилене (80 мл) прибавили триф тору кусу сную кислоту (10 мл, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали 1 час, затем упарили в вакууме. Остаток смешали с водой (50 мл), этилацетат (50 мл), Na₂CO₃ (2.0 г, 20 ммоль) и перемешивали, затем органическую часть отделили, а водную повторно экстрагировали бутанол (20 мл). Экстракты объединили, промыли рассолом (10 мл) и упарили в вакууме. Остаток растворили в этилацетат (50 мл), фильтровали и упарили в вакууме. Получили 2-(2,4-дифторфенил)-1-((4-фторбензил)(2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (1.96 г, 96%) в виде бесцветного масла. C₂₄H₂₉F₃N₆O. m/z: 474,5322. LC MS (М+1)⁺ = 475.2⁺.

Получение рацемата 1-((2-(4-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(4-фторбензил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (055)

Схема 55. Получение рацемата 1-((2-(4-(2-гидрокеи-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(4-фторбензил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола

К раствору 2-(2,4-дифторфенил)-1-((4-фторобензил)(2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (0.47 г, 1.0 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили рацемат эпихлоргидрина (0.3 г, 3 ммоль). Реакционную массу перемешивали при температуре 50°С 12 часов, затем охладили до комнатной температуры и упарили в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя систему хлористый метилен: метанол (50:1 - 25:1) как элюент. Получили 1-((2-(4-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(4-фторбензил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (0.37 г, 30%) в виде бесцветного масла. C₂₇H₃₄ClF₃N₆O₂. Точная масса: 551,0467. LC MS (М+1)⁺ = 552.1⁺.

Получение трет-бутил 4-(2-(N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата (056)

Схема 56. Получение трет-бутил 4-(2-(N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата

К трет-бутил 4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,9 г, 1,931 ммоль) прибавили 10 мл сухого пиридина (10 мл) и по каплям при температуре 3-5°С (0,30 г, 2.0 ммоль) (4-трифторметил)бензоил хлорида. После прибавления всей порции смесь перемешивалась 1 час при комнатной температуре, при этом выпал осадок. Реакционную массу упарили в вакууме, остаток растворили в смеси вода-этил ацетат (5+10 мл), органический слой отделили и упарили. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этил ацетат 1:1+1% триэтиламин. Выход трет-бутил 4-(2-(N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата (1,3 г целевой фракции) C₃₀H₃₅F₅N₆O₄. m/z: 638,6400. LC MS (М+1)⁺ = 639⁺.

Получение N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамида (057)

Схема 57. Получение N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамида

К раствору трет-бутил 4-(2-(N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата (1,28 г, 2.0 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) прибавили трифторуксусную кислоту (10 мл, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали 1 час, затем упарили в вакууме. Остаток смешали с водой (50 мл), этилацетат (50 мл), Na₂CO₃ (2.0 г, 20 ммоль) и перемешивали, затем органическую часть отделили, а водную повторно экстрагировали бутанол (20 мл). Экстракты объединили, промыли насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл), и упарили в вакууме. Остаток растворили в этилацетат (50 мл), фильтровали и упарили в вакууме. Получили N-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамид (1.96 г, 96%) в виде бесцветного масла. C₂₅H₂₇F₅N₆O₂. m/z: 538,5230. LC MS (М+1)⁺ = 539.0⁺.

Получение рацемата [R,S) N-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ид)этил)-N-(2-(2,4-дифгорфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида (058)

Схема 58. Получение рацемата (R,S) N-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ид)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида

К раствору N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамида (1.1 г, 2.0 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили рацемат эпихлоргидрина (0.3 г,3 ммоль). Реакционную массу перемешивали при температуре 50°С 12 часов, затем охладили до комнатной температуры и упарили в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии используя систему хлористый метилен : метанол (50:1 - 25:1) как элюент. Получили (R,S) N-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ид)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида (0,47 г, 38%) в виде бесцветного масла. C₂₈H₃₂ClF₅N₆O₃. m/z: 631,0450. LC MS(M+1)⁺ = 632.1⁺.

Получение гибридных алкил-пиперазинильных производных тиазолидин-2,4-диона и триазола по изобретению

Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона (1)

Метод А

Схема 59. Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона

К суспензии 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона дигидрохлорида (100 мг, 1 экв, 0.24 ммоль) в этаноле (3 мл) прибавили (75 мг, 1 экв, 0.24 ммоль) метан сульф он эта триазольного эпоксида, затем добавили триэтиламин (60 мг, 2.5 экв, 0.59 ммоль). Полученную реакционную массу кипятили ночь, затем этанол удалили на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене (2 мл), промыли водным раствором лимонной кислоты до кислой реакции, отделили органический слой, высушили над сульфатом натрия. Полученное вещество очищали хроматографией на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен - 5%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 21.63% (30 мг). C₂₇H₂₇ClF₂N₆O₃S. m/z 590.07, LC MS (М+Н)⁺ = 591⁺. ¹Н NMR (DMSO-d₆): 8.28 (s, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.68 (bs, 1H),4.58 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m,4H), 2.9 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.61-2.25 (m, 4H).

Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (2)

Метод А

Схема 60. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Метод А

Смесь оксирана метансульфоната (2.55 г, 1 экв), замещенного пиперазина (3.08 г, 1 экв) и триэтиламина (3.2 мл,3 экв) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в этилацетате и промывается водной лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается Na₂SO₄ и упаривается. Продукт в виде масла очищается на силикагеле (5% метанол в дихлорметане). Полученные в результате хроматографирования фракции с целевым соединением упариваются, остаток растирается с эфиром с получением светло-желтого порошка, выход 1.23 г (27%). C₂₈H₂₉ClF₂N₆O₃S. m/z 603.10. LC MS (M+1)⁺ = 603.7⁺.

¹H NMR (CDCl₃): 8.09 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 5H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.18 (bs, 1H),4.51-4.44 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 8H).

Метод Б

Схема 61. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазалидин-2,4-диона методом Б

Гидрохлорид пиперазина (430 мг, 1 экв, 1,2 ммоль) и алкилатор 3-(3-бромпропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (517 мг, 1,2 экв, 1,4 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл), затем добавляют карбонат калия (496 мг, 3 экв, 3,6 ммоль) и иодид калия (198 мг, 1 экв, 1,2 ммоль). Реакционную массу выдерживают ночь при 70°С, затем диметилформамид упаривают на роторе и полученный остаток разбавляют водой (3 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 раза по 3 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают этилацетат на роторе. Вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент хлористый метилен - 5%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Получают 205 мг целевого продукта (выход 28%).

¹Н NMR (CDCl): 8.09 (s, 1Н), 7.79-7.75 (m, 2Н), 7.53-7.40 (m 5Н), 6.80-6.74 (m, 2Н), 5.18 (bs, 1Н), 4.51-4.44 (m, 2Н), 3.80-3.77 (m, 2Н), 2.99-2.96 (m, 1Н), 2.63-2.60 (m, 2Н), 2.34 (m, 9Н), 1.81 (m, 2Н).

Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (3)

Метод Б.

Схема 62. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору гидрохлорида пиперазина (0.170 г, 0.47 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) прибавили 3-(3-бромпропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (184 мг, 0.52 ммоль, 1.1 экв), карбонат калия (196 мг, 1.42 ммоль, 3 экв) и иодид калия (78 мг, 0.47 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 80°С, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом (по 2 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этилацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и почистили хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен - 6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 15.61% (44 мг). C₃₀H₃₄F₂N₆O₃S.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.11 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.77 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=7.84 Hz), 7.31 (d, 2H, J=7.84 Hz), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.24 (bs, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.70 (q, 2H, J=7.71 Hz), 2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J=7.71 Hz).

Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (4.

Метод Б

Схема 63. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору гидрохлорида пиперазина (0.150 г, 0.42 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) прибавили 3-(3-бромпропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (181 мг, 0.46 ммоль, 1.1 экв), карбонат калия (1 73 мг, 1.25 ммоль, 3 экв) и иодид калия (69 мг, 0.42 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 80°С, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом (по 2 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этилацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен - 6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 17.68% (47 мг). C₂₈H₂₈Cl₂F₂N₆O₃S. m/z 638,54.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.36 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.36 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.20 (bs, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.48-3.27 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.31 (m, 6H), 1.78 (m, 2H). C₂₈H₂₈Cl₂F₂N₆O₃S.

Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-метокси6ензилиден)тиазолидин-2,4-диона (5)

Метод Б

Схема 64. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору гидрохлорида пиперазина (0.200 г, 0.56 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) прибавили 3-(3-бромпропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион (198 мг, 0.56 ммоль, 1 экв), карбонат калия (231 мг, 1.67 ммоль, 3 экв) и иодид калия (92 мг, 0.56 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 80 градусах, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и трижды проэкстрагировали этилацетатом (по 2 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этилацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и почистили хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен - 6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 29.45% (98 Mr). C₂₉H₃₂F₂N₆O₄S. m/z 648.61.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.81 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.81 Hz), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.20 (bs, 1H), 4.4S (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.36 (m, 8H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 2H).

Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (6)

Метод Б

Схема 65. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору гидрохлорида пиперазина (0.200 г, 0.56 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) прибавили 3-(3-бромпропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазалидин-2,4-дион (206 мг, 0.56 ммоль, 1 экв), карбонат калия (231 мг, 1.67 ммоль, 3 экв) и иодид калия (92 мг, 0.56 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 80 градусах, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом (по 2 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этилацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и почистили хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен - 6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 17.62% (60 мг). C₃₀H₃₄F₂N₆O₄S. m/z 613.70.

¹H NMR (CDCl₃): 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, 2H, J=8.73 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.73 Hz), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.23 (bs, 1H), 4.48 (m, 2H),4.09 (q, 2H, J=6.88 Hz), 3.78 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 8H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.44 (t, 3H, J=6.88 Hz).

Пример общей схемы получения гибридных 5-арилиденпроизводных тиазолидин-2,4-диона и триазола по изобретению по реакции Кневенагеля (соединения 7-12)

Схема 66. Общая схема получения гибридных производных (в частности, для получения соединений 7-12)

Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (059)

Схема 67. Получение 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору гидрохлорида пиперазина (1.6 г, 4.45 ммоль, 1 экв) в ДМФА (10 мл) прибавили 3-(3-бромпропил)тиазалидин-2,4-дион (1.16 г, 4.89 ммоль, 1.1 экв), карбонат калия (1.84 г, 1 3.34 ммоль, 3 экв) и иодид калия (738 мг, 4.45 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 80°С, затем остудили, разбавили водой (25 мл) и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром (по 5 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Диэтиловым эфир отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очищали хроматографией на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен - 7%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 29.48% (630 мг). C₂₁H₂₆F₂N₆O₃S. m/z 480.54.

¹H NMR (CDCl₃): 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.17 (bs, 1H), 4.51 (dd, 2H, J₁=14.49 Hz, J₂=23.20 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, 8H), 1.77 (m, 4H).

Получение 5-(4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (7)

1 этап. Получение исходного реагента - 4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегида (060) для соединения 7

Схема 68. Получение 4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегида

К раствору 4-хлоро-2-фторобензальдегида (0.5 г, 3.15 ммоль, 1 экв) в ацетонитриле (8 мл) прибавляют N-метилпиперазин (316 мг, 3.15 ммоль, 1 экв) и карбонат калия (1.31 г, 9.46 ммоль, 3 экв). Реакционную массу выдержали ночь при 80°С, неорганические соли отфильтровали, остаток дважды промыли хлористым метиленом (по 2 мл). Растворители упарили на роторном испарителе, остаток растворили в хлористом метилене и почистили хроматографией на силикагеле (система 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене - 6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 47.42% (357 мг).

¹Н NMR (CDCl₃): 10.20 (s, 1Н), 7.73 (m, 1Н), 7.07 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).

2 этап. Получение 5-(4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (7)

Схема 69. Получение 5-(4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион (213 мг, 0.44 ммоль, 1 экв) в этаноле (2 мл) прибавили 4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегид (116 мг, 0.49 ммоль, 1.1 экв) и пиперидин (8 мг, 0.0Э ммоль, 0.2 экв). Реакционную массу выдержали ночь при температуре 80°C, затем остудили и отогнали этанол на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили вещество флеш-хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат:метилен 1:1 - этилацетат - этилацетат : метанол 2:3). Выход 34.74% (108 мг). C₃₃H₃₉ClF₂N₈O₃S. m/z 702.24.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.22 (bs, 1H), 4.47 (dd, 2H, J₁=14.57 Hz, J₂=24.48 Hz), 3.77 (m, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.62 (m, 5H), 2.38-2.30 (m, 12H), 1.78 (m, 3H).

Получение (Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил)ацетамида (8)

1 этап. Получение исходного реагента - N-(1-(5-хлор-2-фтормилфенил)пиперидин-4-ил)ацетамида (061) для получения соединения 8

Схема 70. Получение N-(1-(5-хлор-2-формилфенил)пиперидин-4-ил)ацетамида

К раствору 4-хлор-2-фторбензальдегида (0.66 г, 4.16 ммоль, 1 экв) в ацетонитриле (9 мл) прибавляют N-(пиперидин-4-ил)ацетамид гидрохлорид (743 мг, 4.16 ммоль, 1 экв) и карбонат калия (2.88 г, 20.81 ммоль, 5 экв). Реакционную массу выдержали ночь при 80°C, неорганические соли отфильтровали, остаток дважды промыли хлористым метиленом (по 3 мл). Растворители упарили на роторном испарителе, остаток растворили в хлористом метилене и почистили хроматографией на силикагеле (система 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене - 6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 85.40% (998 мг).

¹Н NMR (CDCl₃): 10.16 (s, 1Н), 7.71 (m, 1Н), 7.06 (m, 2Н), 5.58 (bs, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.66 (m, 2H).

2 этап. Пример получения (Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил)ацетамида (8)

Схема 71. Получение (Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроиси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил) ацетамида

К раствору 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокги-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-24-диона (431 мг, 0.90 ммоль, 1 экв) в этаноле (3 мл) прибавили N-(1-(5-хлоро-2-формилфенил)пиперидин-4-ил)ацетамид (252 мг, 0.90 ммоль, 1 экв) и пиперидин (15 мг, 0.18 ммоль, 0.2 экв). Реакционную массу выдержали ночь при температуре 80°С, затем остудили и отогнали этанол на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили вещество флеш-хроматографией на силикагеле (система для элюирования этил ацетат метилен 1:1 - этилацетат - этилацетат: метанол 2:3). Выход 37.20% (248 мг). C₃₅H₄₁ClF₂N₈O₄S. m/z 743.28.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.10 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.51 (m, 1Н), 7.37 (m, 1Н), 7.09 (m, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 6.80 (m, 2Н), 5.46 (bs. 1Н), 5.18 (bs, 1Н). 4.51 (m, 2Н), 3.95 (m, 1Н), 3.79 (m, 2Н), 3.11 (m, 2Н), 2.99 (m, 1Н), 2.83 (m, 3Н), 2.64 (m, 2Н), 2.35 (m, 8Н), 2.05 (m, 3Н), 1.99 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 1.64 (m, 1Н).

Получение (Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин4-ил) амина дигидрохлорид (9)

Схема 72. Получение (Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил) амина дигидрохлорида

(Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил) пиперидин-4-ил) ацетамид (220 мг, 0.30 ммоль, 1 экв) растворили в 4 мл 1н соляной кислоты и выдержали при 100°С 16 часов. Затем соляную кислоту упарили, и полученный остаток затерли в эфире. Выход 15.27% (35 мг). C₃₃H₃₉ClF₂N₈O₃S × 2 HCl. m/z 701.24. ¹Н (DMSO-d₆): 8.53 (s, 1Н), 8.27 (m, 4Н), 7.86 (s, 1Н), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 3Н), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 8H), 2.84 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.35 (m 1H).

Получение трет-бутил 4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (10)

1 этап. Получение исходного реагента - трет-бутил 4-(3-бромпропил)пиперазин-1-карбоксилэта (062) для получения соединения 10

Схема 73. Получение трет-бутил 4-(3-бромпропил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору N-Boc-пиперазина (3.5 г, 18.79 ммоль, 1 экв) прибавили дибромпропан (4.55 г, 22.55 ммоль, 1.2 экв) и карбонат калия (3.90 г, 28.19 ммоль, 1.5 экв) в ацетоне (40 мл). Реакционную массу перемешивают ночь при комнатной температуре. Неорганические соли отфильтровали, ацетон упарили на роторном испарителе. Вещество использовали далее без очистки.

2 этап. Получение исходного реагента трет-бутил 4-(3-(2-этокси-4-формилфенокси) пропил)пиперазин-1-карбоксилата (063) для получения соединения 10

Схема 74. Получение трет-бутил 4-(3-(2-этокси-4-формилфенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (3.5 г,3.01 ммоль, 1 экв) прибавили трет-бутил 4-(3-бромпропил)пиперазин-1-карбоксилат (1.11 г, 3.61 ммоль, 1.2 экв) и карбонат калия (1.25 г, 9.03 ммоль, 3 экв) в ацетоне (30 мл). Реакционную массу перемешивают ночь при комнатной температуре. Неорганические соли отфильтровали, ацетон упарили на роторном испарителе. Вещество очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат - метанол : этил ацетат 1:4). Выход 54.11% (639 мг).

¹Н NMR (CDCl₃): 9.81 (s, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 6.97 (m, 1Н), 4.21 (m, 2Н), 4.09 (m, 2Н), 3.64 (m, 2Н), 3.33 (m, 1Н), 2.88 (m, 4Н), 2.45 (m, 1Н), 1.88 (m, 4Н), 1.40 (m, 12Н).

3 этап. Получение трет-бутил 4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (10)

Схема 75. Получения трет-бутил 4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (309 мг, 0.64 ммоль, 1 экв) в этаноле (3 мл) прибавили трет-бутил 4-(3-(2-этокси-4-формилфенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (252 мг, 0.64 ммоль, 1 экв) и пиперидин (11 мг, 0.13 ммоль, 0.2 экв). Реакционную массу выдержали ночь при температуре 80°С, затем остудили и отогнали этанол на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили вещество флеш-хроматографией на силикагеле (система для элюирования этил ацетат - этилацетат : метанол 2:3). Полученное вещество затерли в эфире и отфильтровали. Выход 22.37% (123 мг). C₄₂H₅₆F₂N₈O₇S. m/z 855.02. ¹Н NMR (CDCl₃): 8.10 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.76 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.53 (m,4H), 2.37 (m, 9H), 2.11 (m,4H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (m, 12H).

Получение 4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-ила (11)

Схема 76. Получение 4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(24-Дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-ила

Трет-бутил 4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (1 00 мг, 0.12 ммоль, 1 экв) растворили в этил ацетате (2 мл), затем добавили солянокислый раствор в безводном этил ацетате (насыщенный раствор). Полученную смесь перемешивали ночь при комнатной температуре, затем растворитель упарили на роторном испарителе. Полученный осадок промыли этилацетатом (500 мл), затем дважды диэтиловым эфиром (по 500 мл) и высушили до постоянной массы. Выход 38.88% (36 мг). C₃₇H₄₈CF₂N₈O₅S × HCl. m/z 754.91. ¹Н NMR (DMSO-d₆): 8.41 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.23-7.16 (m,4H), 6.98 (m, 1Н),4.64 (m, 2Н), 4.17 -4.03 (m, 7Н), 3.29 (m, 12Н), 3.06 (m, 10Н), 2.24 (m, 2H), 1.99 (m, 2Н), 1.37 (m, 2Н), 1.18 (m, 3Н).

Получение (Z)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона (12)

1 этап. Получение исходного реагента - 4-(3-бромпропокси)-3-этоксибензальдегида (063) для получения соединения 12

Схема 77. Получение 4-(3-бромпропокси)-3-этоксибензальдегида

К раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (720 мг, 4.33 ммоль, 1 экв) в ацетоне (3 мл) прибавили дибромпропан (2.18 г, 10.83 ммоль, 2.5 экв) и карбонат калия (1.80 г, 13.00 ммоль, 3 экв). Реакционную массу выдержали ночь при комнатной температуре, неорганические соли отфильтровали, остаток дважды промыли хлористым метиленом (по 2 мл). Растворители упарили на роторном испарителе, остаток растворили в хлористом метилене и очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования гексан - этилацетат: гексан 1:3). Выход 20.01% (249 мг). ¹Н NMR (CDCl₃): 9.84 (s, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.01 (m, 1Н), 4.24 (m, 2Н), 4.14 (m, 2Н), 3.63 (m, 2Н), 2.40 (m, 2Н), 1.46 (m, 3Н).

2 этап. Получение исходного реагента - 3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензальдегида (064) для получения соединения 12

Схема 78. Получение 3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензальдегида

К раствору 4-(3-бромпропокси)-3-этоксибензальдегида (229 мг, 0.80 ммоль, 1 экв) в ацетонитриле (3 мл) прибавляют N-метилпиперазин (80 мг, 0.80 ммоль, 1 экв) и карбонат калия (331 мг, 2.40 ммоль, 3 экв). Реакционную массу выдержали ночь при 80°С, неорганические соли отфильтровали, остаток дважды промыли хлористым метиленом (по 2 мл). Растворители упарили на роторном испарителе, остаток растворили в хлористом метилене и очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене - 8%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 79.27% (194 мг).

¹Н NMR (CDCl₃): 9.83 (s. 1Н), 7.39 (m, 2Н), 6.97 (m, 1Н), 4.15 (m, 4Н), 2.60 (m, 10Н), 2.36 (s, 3Н), 2.06 (m, 2Н), 1.45 (m, 3Н).

3 этап. Получение (Z)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-тдрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)пропил)-5-(3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси) бензилиден)тиазолидин-2,4-диона (12)

Схема 79. Получение (Z)-3-(3-(4-(2-(2,4дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)пропил)-5-(3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензилидеи)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 3-(3-(4(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (280 мг, 0.58 ммоль, 1 экв) в этаноле (2 мл) прибавили 3-этокси-4(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензальдегид (179 мг, 0.58 ммоль, 1 экв) и пиперидин (10 мг, 0.12 ммоль, 0.2 экв). Реакционную массу выдержали ночь при температуре 80°С, затем остудили и отогнали этанол на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили вещество флеш-хроматографией на силикагеле (система для элюирования этил ацетат: метилен 1:1 - этилацетат - этилацетат: метанол 2:3). Вещество после очистки затерли в эфире и отфильтровали. Выход 3.35% (15 мг). C₃₈H₅₀F₂N₈O₅S. m/z 768.93.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.07 (m, 1Н), 7.74 (m, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 6.96 (m, 1Н), 6.91 (m, 1Н), 6.76 (m, 2Н), 4.56 (s, 1Н), 4.47 (s, 1Н), 4.08 (m, 3Н), 3.75 (m, 1Н), 3.30 (m, 2Н), 3.24 (m, 1Н), 3.01 (m,4Н), 2.77 (m,4Н), 2.64 (m, 3Н), 2.40 (m, 12Н), 2.08 (m, 2Н), 1.93(m, 1Н), 1.84(171, 2Н), 1.49-1.43 (m, 4Н).

Получение 5-(2,4-дихлор-бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (13)

Метод Б

Схема 80. Получения 5-(2,4-дихлор-бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дихлрфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору гидрохлорида пиперазина (0.185 г, 0.47 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) прибавили 3-(3-бромпропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (186 мг, 0.47 ммоль, 1 экв), карбонат калия (1 95 мг, 1.41 ммоль, 3 экв) и иодид калия (78 мг, 0.47 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 80°С, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом (по 2 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этил ацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен -6%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 21.5 3% (68 мг). C₂₈H₂₈Cl₄N₆O₃S. m/z 671.45.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.13 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.70 (d, 1Н, J=6.92 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J=6.92 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.40 (bs, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 9H).

Получение 1-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (14)

1 этап. Получение исходного соединения 1-хлорэтил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (065) для получения соединения 14

Схема 81. Получение 1-хлорэтил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

1-Хлороэтилхлорформиат (2.09 г, 1.05 экв) добавляется по каплям при охлаждении на ледяной бане к смеси 2-(2,4-дифторфенил)-1-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол гидрохлорида (5 г, 1 экв), триэтиламина (2.81 г, 2 экв) в 100 мл безводного (<0.01%) дихлорметане. На следующий день реакционная масса разбавляется водой, органическая фаза промывается слабым раствором лимонной кислоты и сушится над Na₂SO₄. Раствор упаривается, остаток хроматографируется на силикагеле (элюент - этилацетат). Полученные после хроматографирования фракции упариваются с получением маслянистого вещества. Выход 1.71 г (29%). C₁₈H₂₂ClF₂N₅O₃, LC-MS m/z = 430. ¹Н NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.09 (s, 1Н), 7.86 (m, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 6.74 (m, 3Н), 6.43 (s, 1Н), 4.50 (m, 2Н), 4.09-2.04 (m, 8Н), 1.93 (m, 2Н), 1.68 (m, 3Н).

2 этап. Получение 1-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифтор-фенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (14)

Схема 82. Получение 1-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

1-Хлорэтил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (0.2 г, 1 экв) и калиевая соль 5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина (0.13 г, 1 экв) в 2 мл ДМФА перемешиваются ночь при комнатной температуре. Смесь выливается в воду и экстрагируется эфиром. Раствор упаривается, остаток хроматографируется на силикагеле (этилацетат). Фракции упариваются с получением маслянистого вещества. Выход 37 мг (13%). C₂₈H₂₇ClF₂N₆O₅S, m/z 633.066. LC-MS m/z = 634. 32. ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.69 (m, 1 H), 4.53 (m, 2H), 3.60-3.04 (m, 4H), 2.89-2.25 (m, 4H), 2.06 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).

Получение 1-(5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (15)

Метод В

Схема 83. Получение 1-(5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата

1-Хлорэтил 4-(2-(2,4-дифторофенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-карбоксилат (1.11 г, 1 экв) и калиевая соль 5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидина (0.7 г, 1 экв) в 10 мл ДМФА перемешиваются ночь при комнатной температуре. Смесь выливается в воду и экстрагируется эфиром. Раствор упаривается, остаток хроматографируется на силикагеле (элюент - этилацетат). Фракции упариваются с получением маслянистого вещества. Выход 337 мг (20%). C₃₀H₃₂F₂N₆O₅S. LC-MS m/z (М+1)⁺ = 627⁺.

¹Н NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.12 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.55 (m, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.53 (m, 2H), 3.52-3.24 (m, 4H), 3.08 (m, 1 H), 2.70 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.46-2.21 (m, 4H), 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-((2)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона (16)

Метод Б

Схема 84. Получение 5-(4-хлоробензилиден)-3-((Z)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона

Гидрохлорид пиперазина (260 мг, 0.72 ммоль, 1 экв) растворили в ДМФА (4 мл), добавили карбонат калия (300 мг, 2.17 ммоль, 3 экв), алкилатор - 3-((R)-4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион) (цис форма) (237 мг, 0.72 ммоль, 1 экв) и иодид калия (120 мг, 0.72 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали 16 часов при 80°С, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и экстрагировали трижды смесью диэтиловый эфир - этилацетат 1:1 (3*2 мл). Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом натрия и нанесли на силикагель. Вещество почистили хроматографией на силикагеле (система гексан : этилацетат 1:5 - этилацетат - метанол: этилацетат 1:4). Органические фракции, содержащие продукт, упарили, остаток затерли в диэтиловом эфире. Выход 9% (40 мг). C₂₉H₂₉ClF₂N₆O₃S. [М+Н]⁺ 616.11. ¹Н NMR (CDCl₃):8.05 (m, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.82 (m, 1Н), 7.46 (m, 5Н), 6.82 (m, 2Н), 6.12-6.00 (m, 1Н), 5.86 (m, 1Н), 4.61 (m, 2Н), 4.38 (m, 2Н), 3.79 (m, 1Н), 3.44 (m, 1Н), 3.30-2.72 (m, 11Н).

Получение (R) 5-(4-хлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона (17)

Метод Б

Схема 85. Получение (R) 5-(4-хлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона

Гидрохлорид пиперазина (386 мг, 1.07 ммоль, 1 экв) суспендировали в ацетонитриле (3 мл), затем добавили карбонат калия (445 мг, 3.22 ммоль, 3 экв) и реакционную массу перемешивали 10 минут при комнатной температуре. После внесли (R) 3-(4-бромобут-2-ен-1-ил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (транс форма) (400 мг, 1.07 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали 16 часов при 80°С, затем остудили и отфильтровали осадок неорганических солей, который затем промыли дихлорметаном (2*5 мл). Полученный фильтрат упарили на роторном испарителе, затем остаток почистили хроматографией на силикагеле (система этилацетат : гексан 3:1 - этилацетат - этилацетат: метанол 3:2). Выход 29% (190 мг). C₂₉H₂₉ClF₂N₆O₃S. LC MS [М+Н]⁺ 616⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.12 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.51 (m, 1Н), 7.44 (m, 4Н), 6.79 (m, 2Н), 5.72 (m, 1Н), 5.65 (m, 1Н), 4.51 (m, 3Н), 4.30 (m, 2Н), 3.07 (m, 1Н), 2.99 (m, 2Н), 2.67 (m, 1Н), 2.42 (m, 8Н).

Получение (R)5-(4-этилбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазол идин-2,4-диона (18)

Метод Б

Схема 86. Получение (R) 5-(4-этилбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона

Гидрохлорид пиперазина (226 мг, 0.63 ммоль, 1 экв) суспендировали в ацетонитриле (4 мл), добавили карбонат калия (260 мг, 1.88 ммоль, 3 экв), алкилатор - (транс изомер) (230 мг, 0.63 ммоль, 1 экв) и иодид калия (104 мг, 0.63 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали 16 часов при 80°С, затем остудили, отфильтровали осадок неорганических солей и промыли хлористым метиленом (6 мл). Фильтрат упарили, растворили в хлористом метилене (2 мл) и нанесли на силикагель. Вещество очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования гексан : этилацетат 1:5 - этилацетат - метанол: этилацетат 1:4). Выход 31% (120 мг). C₃₁H₃₄F₂N₆O₃S. LC MS [М+Н]⁺ 609⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.10-7.99 (m, 1Н), 7.87 (m, 1Н), 7.81 (m, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.43 (d, 2Н, J=8.04 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.04 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.06-5.74 (m, 2H), 4.90-4.72 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.13-3.76 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.48-2.83 (m, 8H), 2.70 (q, 2H, J₁=7.33 Hz, J₂=7.83 Hz), 2.34 (m, 1H), 1.27 (t, 3H, J₁=7.33 Hz, J₂=7.83 Hz).

Получение (R) 3-((4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) (метил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5-(4-этилбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (19)

Метод Б

Схема 87. Получение 3-((R)-4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Гидрохлорид пиперазина (670 мг, 1.73 ммоль, 1 экв) растворили в ацетонитриле (10 мл), добавили карбонат калия (716 мг, 5.18 ммоль, 3 экв), алкилатор - (транс изомер) (633 мг, 1.73 ммоль, 1 экв) и иодид калия (287 мг, 1.73 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали 16 часов при 80°С, затем остудили и отфильтровали осадок неорганических солей. Органическую фазу упарили, растворили в смеси этилацетата с метанолом и нанесли на силикагель. Вещество очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат - метанол : этилацетат 2:5). Выход 45% (495 мг). C₃₃H₃₈F₂N₆O₃S. [М+Н]⁺ 637.77.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.15-7.57 (m, 2Н), 7.32-7.27 (m, 7Н), 6.78 (m, 1Н), 6.20 (m, 1Н), 5.90 (m, 1Н), 4.76-4.43 (m, 4Н), 4.22 (m, 1Н), 4.07 (m, 3Н), 3.90 (m, 1Н), 3.59 (m,2H), 2.62 (m, 3Н), 2.13 (m, 2Н), 2.00 (s, 3Н), 1.21 (m, 7Н).

Получение рацемата 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (20)

Метод Б

Схема 88. Получение рацемата 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

Двойной гидрохлорид (280 мг, 0.68 ммоль, 1 экв) растворили в ДМФА (3 мл), добавили карбонат калия (283 мг, 2.05 ммоль, 3 экв), алкилатор (246 мг, 0.68 ммоль, 1 экв) и иодид калия (113 мг, 0.68 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали 16 часов при 80°С, затем остудили, разбавили водой (6 мл) и экстрагировали трижды диэтиловым эфиром (3*2 мл). Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом натрия и нанесли на силикагель. Вещество очищали хроматографией на силикагеле (система для элюирования гексан : этилацетат 1:5 - этилацетат - метанол: этилацетат 1:4). Выход 27% (112 мг). C₂₉H₃₁ClF₂N₆O₃S. [М+Н]⁺ 618.12.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.13 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н),7.74 (s, 1Н), 7.55 (m, 1H),7.43(m, 4Н), 6.80 (m, 2Н), 4.70 (bs, 1Н), 4.50 (m, 1Н), 3.85 (m, 3Н), 3.50 (m, 2Н), 3.08 (m, 3Н), 2.56 (m, 2Н), 2.06 (m, 8Н), 1.60 (m, 1Н).

Получение рацемата 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата (21)

Метод А

Схема 89. Получение рацемата 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата

Гидрохлорид амина (365 мг, 0.82 ммоль, 1 экв) и оксиран метансульфонат (260 мг, 0.82 ммоль, 1 экв) суспендируют в этаноле (5 мл), затем добавляют расчетное количество триэтиламина (249 мг, 2.46 ммоль, 3 экв). Реакционную массу выдерживают 16 часов при 80 градусах. Затем остужают, этанол упаривают и остаток распределяют между хлористым метиленом (5 мл) и водным раствором лимонной кислоты (8 мл). Водный слой отделяют, воду упаривают на роторном испарителе. Вещество чистят хроматографией на силикагеле, система метанол. Продукт выделен в виде цитрата, выход 27% (187 мг). C₃₆H₄₂ClF₂N₇O₁₀S. [М+Н]⁺ 647.16.

¹Н NMR (DMSO-d₆): 10.39 (bs, 3Н), 8.46 (bs, 1H), 7.94(s, 1Н),7.77 (s, 1Н), 7.64 (m, 5Н), 7.40 (m, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 4.76 (m, 2Н), 4.08 (m, 1Н), 3.72 (m, 3Н), 3.04 (m, 18Н), 2.68 (m, 4H).

Получение рацемата (R,S)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил) тиазолидин-2,4-диона (22) и его энантиомеров (R) и (S) форм

Получение исходных реагентов для получения соединений 22-24 в виде рацемата (R,S) (22) и энантиомеров R (23) и S (24) форм

Пример получения рацемата (R,S) 2-гидрокси-3-хлорпропил-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (065)

Схема 90. Получение рацемата (R,S) трет-бутил 4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (5.0 г, 26 ммоль) в изо-пропаноле (50 мл) прибавили рацемат эпихлоргидрина (2.5 г, 27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали сутки при комнатной температуре, затем упарили в вакууме, получили (7.2 г, 98%) в виде бесцветного масла. C₁₂H₂₃CIN₂O₃. m/z: 278.78. LC-MS 279 (М+1)⁺. ¹Н NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.27-2.42 (m,6 H) 3.22-3.32 (m, 4 H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.79-3/89)m, 1H), 5,04 (d, J=4.9 Hz. 1H).

(S) Трет-бутил 4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (066)

Схема 91. Получение (S) трет-бутил 4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата

Получали аналогично рацемату из трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и (S)-эпихлоргидрина ((S)-2-(хлорметил)оксиран) по методу, описанному выше. Получали (5.1 г, 98%) в виде бесцветного масла. Использовали в последующем синтезе без дополнительной очистки. C₁₂H₂₃CIN₂O₃. m/z 278.776. LC-MS: 278.9 (М+1)⁺.

(R) трет-бутил 4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (067)

Схема 92. Получения (R) трет-бутил 4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата

Получали из трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и (R)-эпихлоргидрина ((R)-2-(хлорметил)оксиран) по методу, описанному выше. Получили (4,9 г, 97%) в виде бесцветного масла. Использовали в последующем синтезе без дополнительной очистки. C₁₂H₂₃CIN₂O₃. m/z: 278.776. LC-MS: 278.9 (М+1)⁺.

Рацемат (R,S) трет-бутил (Z)-4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (068)

Схема 93. Получение рацемата (R,S) трет-бутил (Z)-4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил 4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата (4.0 г, 14 ммоль) в сухом DMF (50 мл) прибавили калиевую соль (Z)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при температуре 90°С 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Твердый остаток смешали с водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический экстракт отделили, промыли водой (20 мл), частично упарили растворитель (1/2 объема) и охладили до +5°С. Выпавший осадок фильтровали, промыли i-PrOH (5 мл) и сушили при комнатной температуре. Получили (5.12 г, 74%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₂₂H₂₈CIN₃O₅S. Точная масса: 481,1438. LC-MS m/z: 481.8 (М+1)⁺.

¹Н NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32-1.43 (m, 9H) 2.20-2.44 (m, 6H) 2.24-2.42 (m, 1H) 3.30 (br s, 4 Н+вода) 3.63-3.76 (m, 2H) 3.89-4.04 (m, 1H) 5.06 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 7.56-7.69 (m, 4H),7.92 (s, 1H).

(R) трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (069)

Схема 94. Получение (R) трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата

Получали из K-соли 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона и трет-бутил (R)-4-(3-хлоро-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата по методу, описанному выше. Получили (5.26 г, 78%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₂₂H₂₈CIN₃O₅S. Точная масса: 481,1438. LC-MS m/z: 481.8 (М+1)⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32-1.43 (m, 9H) 2.20-2.44 (m, 6H)2.24-2.42 (m, 1H) 3.30 (br s, 4 Н+вода) 3.63-3.76 (m, 2H) 3.89-4.04 (m, 1H) 5.06 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 7.56-7.69 (m, 4H),7.92 (s, 1H).

(S) трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (070)

Схема 95. Получение (S) трет-бутил 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат

Получали из K-соли 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона и трет-бутил (S)-4-(3-хлоро-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата по методу, описанному выше. Получили (5.2 г, 77%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₂₂H₂₈CIN₃O₅S. Точная масса: 481,1438. LC-MS m/z: 481.8 (М+1)⁺.

¹Н NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32-1.43 (m, 9H) 2.20-2.44 (m, 6H)2.24-2.42 (m, 1H) 3.30 (br s, 4 Н+вода) 3.63-3.76 (m, 2H) 3.89-4.04 (m, 1H) 5.06 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 7.56-7.69 (m, 4H), 7.92 (s, 1H).

Рацемат (R,S) (2)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион (071)

Схема 96. Получение рацемата (R,S) (7)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору трет-бутил (R,S) 4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата (4.5 г. 9.3 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавили TFA (10 мл, 0.1 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 часов, затем упарили в вакууме. К сухому остатку добавили воду (50 мл), EtOAc (100 мл) и осторожно при перемешивании добавили Na₂CO₃ (2.1 г, 20 ммоль). По завершению процесса нейтрализации органический слой отделяли, водный повторно экстрагировали EtOAc (50 мл). Экстракты объединяли и промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали в вакууме. Получали (3.5 г, 98%) в виде бесцветного масла. C₁₇H₂₀CIN₃O₃S. Точная масса: 381,0914. LC MS m/z: (М+1) + = 381.8.

¹Н NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.07-2.42 (m, 4H), 2.52-2.80 (m,2H) 3.41 (br dd, J=1.79, 1.05 Hz, 6H+water), 3.56-3.75 (m, 3H), 3.85-4.08 (m, 1H),7.48-7.70 (m, 4H), 7.90 (s, 1H).

(R) (2)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил) тиазолидин-2,4-дион (072)

Схема 97. Получение энантиомера (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из трет-бутил (R)-4-(3-хлоро-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата по методу, описанному выше. Получили (3.5 г, 98%) в виде бесцветного масла. C₁₇H₂₀CIN₃O₃S. LC MS m/z: (М+1) + = 381.8⁺.

(S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион (073)

Схема 98. Получение энантиомера (S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из трет-бутил (S)-4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата по методу, описанному выше. Получили (3.5 г, 98%) в виде бесцветного масла. C₁₇H₂₀CIN₃O₃S. Exact Mass: 381,0914. LC MS m/z: (M+1) + = 381.8.

Рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-дион (22)

Метод А

Схема 99. Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил) тиазолидин- 2,4-диона

К раствору рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензалиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона (3.0 г, 7.8 ммоль) в смеси толуол/N-метилпирролидон -20:1 (100 мл) добавили 1-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол (1.9 г, 8 ммоль) и триэтиламин (5 мл, 38 ммоль). Реакционную массу перемешивали при температуре 90°С 12 часов, после чего охладили до комнатной температуры и упарили в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии, используя систему этилацетат : метанол : триэтиламин (25:1:0.1) как элюент. Получили (3.2 г, 67%) в виде бесцветного масла. C₂₈H₂₉CIF₂N₆O₄S. Точная масса: 618,1628. LC MS m/z (М+1)⁺ =619.1⁺, ВЖХ-МС, колонка Phenomenex С18, 150 *3,3 мкм температура колонки 30°С (подвижная фаза: ацетонитрил), m/z 619,1810, время удерживания: 10,4-10,5 мин.

¹Н NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.11 (s, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.58-7.42 (m, 5Н), 6.82 (m, 2Н), 5.07 (bs, 1Н),4.54 (dd, J₁=17.1 Hz, J₂=14.4Hz, 2H), 4.12 (m, 1H),3.87 (m, 1H),3.76 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (d, J=13.4Hz, 1H), 2.72 (d, J=13.4Hz, 1H), 2.69-2.32 (m, 10H).

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.12 (s, 4H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.90 (s, 4H), 7.67-7.63 (m, 7H), 7.62-7.57 (m, 8H), 7.42 (td, J=9.0, 6.6 Hz, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.24 (ddd, J=11.8, 9.0, 2.6 Hz, 3H), 7.14 (ddd, J=11.9, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.5 Hz, 3H), 6.94 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J=14.4 Hz, 3H), 4.72 (dd, J=14.5, 3.5 Hz, 3H), 4.65 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J=8.6 Hz, 4H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 5H), 3.58 (ddd, J=13.7, 5.7, 2.0 Hz, 4H), 3.49 (s, 0H), 3.30 (dd, J=13.4, 10.2 Hz, 4H), 3.13 (d, J=11.8 Hz, 3H), 2.49 (p, J=1.9 Hz, DMSO).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: δ 167.37, 165.73, 163.24, 163.15, 161.60, 161.51, 159.85, 159.78, 158.22, 149.26, 144.83, 135.21, 131.94, 131.71, 131.23, 130.06, 129.53, 123.29, 122.45, 111.52, 111.39, 104.65, 104.48, 104.31, 72.90, 62.58, 62.57, 62.03, 55.52, 48.59, 48.53, 45.27, 29.04.

Получение (R) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-дион (23)

Схема 100. Получения этантиомера (R) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из (R) (Z)-5-(4-хлорбензалиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона по методу, описанному выше. Получили R-энантиомер (3.6 г, 74%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₂₈H₂₉CIF₂N₆O₄S. точная масса: 618,1628. LCMS m/z (М+1) 619⁺.

¹Н NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.24 (ddd, J=11.8, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.75 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 10H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.49 (p, J=1.8 Hz, DMSO).

(S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-дион (24)

Схема 101. Получения энантиомера (S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил) тиазолидин-2,4 -диона

Получали из (S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидрокси-3-(пиперазин-1-ил)пропил) тиазолидин-2,4-диона по методу, описанному выше. Получили S-изомер (3.5 г, 73%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₂₈H₂₉CIF₂N₆O₄S. Точная масса: 618,1628. LC MS m/z (М+1) 619⁺.

¹Н NMR(600MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1Н), 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3Н), 7.37 (dtd, J=16.4, 9.3, 7.3 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.93 (td, J=8.5, 2.9 Hz, 2H), 5.76 (s, 1Н), 5.13-5.05 (m, 2Н),4.57 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.49 (p, J=1.9 Hz, DMSO-d5), 2.44-2.20 (m, 5H).

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (25)

Получение исходных реагентов для получения соединений 27 и 28 в виде рацематов (R,S)

Получение (R,S) (3-хлор-2-гидроксипропил)пиперидин-4-она (074)

Схема 102. Получение рацемата (R,S) (3-хлор-2-гидроксипропил)пиперидин-4-она

Конденсация пиперидин-4-она с рацематным эпихлоргидрином в спирте при комнатной температуре протекала аналогично примеру 065 с Вос-пиперазином с получением соответствующего производного пиперидона. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки.

¹HMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.27-2.38 (m,4 Н), 2.42-2.51 (m 4Н), 2.72-2.79 (m, 4Н), 3.74-3.76 (m, 2Н), 3.89-3.89 (m, 1Н), 5.18 (d, J=4.9 Hz. 1H).

Получение рацемата (R,S) (Z)-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-(2-гидрокси-3-(4-оксопиперидин-1-ил)пропил)-3-тиазолидин-2,4-дион (075)

Схема 103. Получение рацемата (R,S) (Z)-4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-4-он

К суспензии калиевой соли 5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3) 5,50 г (19,80 ммоль) в 25 мл ДМФА добавили раствор 4 (1-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперидин-4-он) 3,98 г (20,80 ммоль) в 5 мл ДМФА. Перемешивали 18 часов при температуре 75°С. После прохождения реакции реакционную массу выливали в 200 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровали, высушили и промыли 50 мл диэтилового эфира. Получено 7,12 г. Выход составил 90,08%. C₁₈H₁₉CIN₂O₄S. m/z 394.8801. LC MS (M+1)⁺ = 395⁺.

¹HMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.27-2.38 (m,4H), 2.42-2.51 (m 4H), 2.72-2.79 (m, 4H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.89-3.89 (m, 1H), 5.18 (d, J=4.9 Hz. 1H), 7.52-7.71 (m. 4H), 7.82 (s., 1H).

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (25)

Схема 104. Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)амино) пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

К суспензии в 25 мл дихлорметана 1,00 г исходного (5Е)-5-(4-хлорбензилиден)-3-[2-гидрокси-3-(4-оксопиперидин-1-ил)пропил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона (2,5 ммоль) добавили 0,82 г (1,05 мольных экв) амина триазола и 0,805 г цианборогидрида натрия (1.5 мольных экв) Перемешивали при комнатной температуре 12 часов. После прохождения реакции реакционную смесь обработали 25 мл концентрированного раствора соды, отделили органический слой, который промыли 25 мл воды, и осушили с использованием сульфата магния. Избыток дихлорметана упарили на роторном испарителе и выделили методом колоночной хроматографии. Выход составил 22% в виде бесцветного аморфного порошка. C₂₉H₃₁CIF₂N₆O₄S. m/z 633,12. LC MS m/z (M+1)⁺ = 634⁺.

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (26)

Схема 105. Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-гидроксипроп ил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из рацемата (R,S) 1-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил) амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола методом восстановительного аминирования с формалином, описанным выше в примере получения соединения (050). Получили 0.27 г (32%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₃₀H₃₃CIF₂N₆O₄S. m/z 647,147. LC MS m/z (M+1)⁺ = 648⁺.

¹H NMR(600 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.97-4.82 (m, 2H), 4.71 (t, J=13,3 Hz, 2H), 4.60 (td, J=10.5, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (td, J=12.5, 5.9, Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J=14.0 Hz, 1H) 3.68-3.61 (m, 1H), 3.55 (dd, J=14.1, 7.3 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.38 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.04 (s, 1H).

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона встречным синтезом (26)

Метод В

Схема 106. Синтез рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из рацемата (R,S) 1-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил) амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола из K-соли производного тиазолидин-2,4-диона по методу, описанному для серии продуктов 22-24. Получили 0.27 г, (32%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₃₀H₃₃CIF₂N₆O₄S. m/z 647,147. LC MS m/z (M+1)⁺ = 648⁺.

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)буган-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (27)

Получение исходных реагентов для соединения 27

1 этап. Получение 1-азидо-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (076)

Схема 107. Получение 1-азидо-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола

(2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-(1Н-2,34-триазол-1-ил)метил)оксиран (287 мг, 1.11 ммоль, 1 экв), хлорид аммония (341 мг, 6.37 ммоль, 1.01 экв) и азид натрия (1.23 г, 18.91 ммоль, 3 экв) суспендировали в метаноле и кипятили с обратным холодильником 16 часов. Затем метанол упарили, остаток распределили между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), высушили над сульфатом натрия и удалили этилацетат на роторном испарителе. Полученный продукт использовали далее без очистки. Выход количественный. C₁₂H₁₂F₂N₆O. [М+Н]⁺ 295.24.

¹Н NMR (CDCl₃): 7.88 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.20-7.70 (m, 1Н), 6.5-7.0 (m, 2Н),4.76 (m, 2Н), 4.70 (br, 1Н), 3.80 (1Н, J=7,2 Hz), 1.14 (d, 3Н, J=7,2 Hz).

2 этап. Получение 3-амино-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-12,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (077)

Схема 108. Получение 3-амино-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,24-триазол-1-ил)бутан-2-ола

К раствору азида (1.11 г) в этаноле (120 мл) прибавили 111 мг палладия на угле и интенсивно перемешивали 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Затем палладий на угле отфильтровали через целит, этанол упарили и использовали полученное вещество далее без дополнительной очистки. Выход количественный (1 г). C₁₂H₁₂₄F₂N₄O. [М+Н]⁺ 269.24.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.00 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.55 (m, 1Н), 6.60-6.89 (m, 2Н),4.58 (m, 2Н), 3.19 (m, 1Н), 3.60 (m, 1Н), 0.91 (bs, 3Н).

3 этап. Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)6утил)амино)пиперидин-1-кар6оксилата (078)

Схема 109. Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору 3-амино-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (1,1 г, 3.93 ммоль, 1 экв) в метаноле (50 мл) добавляют Вос-пиперидон (784 мг, 3.93 ммоль, 1 экв), уксусную кислоту (23 мкл) и цианборгидрид натрия (297 мг, 4.72 ммоль,1.2 экв). Реакционную массу перемешивают 16 часов при комнатной температуре, затем метанол упаривают, распределяют остаток между этилацетатом и водой, отделяют этилацетат. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают растворитель на роторном испарителе и используют вещество далее без дополнительной очистки. Выход количественный (1.72 г). C₂₂H₃₃F₂N₅O₃. [М+Н]⁺ 452.49.

¹Н NMR (CDCl₃): 846 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 7.21 (bs, 1Н), 6.82 (m, 2Н), 4.76 (m, 1Н), 4.62 (m, 1Н). 4.24 (m, 2Н), 3.82 (m, 1Н), 3.59 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н), 2.18 (m, 2Н), 1.72 (m, 1Н), 1.64 (m, 1Н), 1.49 (s, 9Н), 1.34 (m, 1Н), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3Н).

4 этап. Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)6утил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (079)

Схема 110. Получение трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (590 мг, 1.30 ммоль, 1 экв) в метаноле (20 мл) прибавили водный раствор формалина (88 мкл 40%-ного раствора, 39 мг в пересчете на чистый формалин, 1.30 ммоль, 1 экв), уксусную кислоту (8 мкл) и цианборгидрид натрия (98 мг, 1.56 ммоль, 1.2 экв). Реакционную массу перемешивают 16 часов при комнатной температуре, затем метанол упаривают, распределяют остаток между этилацетатом и водой, отделяют этилацетат. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают растворитель на роторном испарителе и выделяют вещество хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат - метанол: этилацетат 1:4). Выход 93% (585 мг). C₂₃H₃₅F₂N₅O₃. [М+Н]⁺ 465.52.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.23 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 6.84 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 1Н), 3.04 (m, 1Н), 2.67 (m,4Н), 2.35 (m, 3Н), 2.09 (m, 4H), 1.85 (m, 1Н), 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.92 (dd, 3H).

5 этап. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола трифторацетата (080)

Схема 111. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола трифторацетата

К трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)(метил)амино) пиперидин-1-карбоксилата (550 мг 1 экв) прибавляют 0,53 г (3,5 экв) TFA, реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 18 часов. После прохождения реакции реакционную смесь упаривают на роторном испарителе, полученный кубовый остаток промывают 10 мл холодного сухого эфира. Полученный осадок сушат на вакууме, продувают аргоном. Выход 77% (400 мг). C₁₈H₂₅F₂N₅O. [М+Н]+ 365.32.

¹Н NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (s, 1Н), 7.72 (s. 1Н), 7.38 (td, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=18.8, 11.2, 8.3, 2.6 Hz, 2H), 4.82-4.70 (m, 2H), 3.96 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.86 (q, J=1 2.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.86 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H).

6 этап. Получение рацемата (R,S)-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (081)

Схема 112. Получение рацемата 1-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола

Взаимодействие основания 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола с рацематом эпихлоргидрина проводили аналогично примеру (051). Получили 200 мг, (70%) в виде бесцветного масла. C₂₁H₃₀CIF₂N₅O₂. m/z: 457,945. LC MS (М+1)⁺ = 458.1⁺.

Получения рацемата (R,S) (2)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (27)

Схема 113. Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из рацемата (R,S) 1-((1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперидин-4-ил)(метил) амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола по методу, описанному для соединения (30). Получили 0.22 г, (30,5%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₃₁H₃₅CIF₂N₆O₄S. m/z 661,174. LC MS m/z (M+1)⁺ = 662⁺.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.04 (s, 1H),7.82 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.97-4.82 (m, 2H), 4.71 (t, J=13,3 Hz, 2H), 4.60 (td, J=10.5, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (td, J=12.5, 5.9, Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J=14.0 Hz, 1H) 3.68-3.61 (m, 1H), 3.55 (dd, J=14.1, 7.3 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.38 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.04 (s, 1 H), 0.92 (dd, J=1.2 Hz, J=7 Hz, 3Н, CH Me).

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил) пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (28)

Метод В.

Схема 114. Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил) пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору алкилатора - рацемата (R,S) -5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2-диона (0,44 г, 1,0 ммоль) в сухом DMF (20 мл) прибавляли калиевую соль (Z)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (0,28 г, 1 ммоль) и несколько кристаллов йодида калия. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при температуре 80°С 18 часов, затем охладили до комнатной температуры и упарили в вакууме. Твердый остаток смешали с водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический экстракт отделили, промыли водой (2×20 мл) и упарили растворитель. Выпавший осадок фильтровали, промыли эфиром (5 мл) и очищали методом колоночной хроматографии, используя систему CH₂Cl₂: МеОН (50:1-25:1) как элюент. Получили (0.21 г, 30%) в виде аморфного порошка. C₃₁H₃₆CIF₂N₇O₄S. m/z: 676,1808. LC MS (М+1)⁺ = 677,1⁺. ¹Н NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5. 45 (b, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 6H), 2.09 (s, 3H).

Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторфенил)амино)этил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (29)

Метод В

Схема 115. Получение рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторфенил)амино)этил) пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

Получали из рацемата (R,S) 1-((2-(4-(2-гидрокси-3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)этил)(4-фторфенил)амино)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола по методу, описанному выше. Получили 0.32 г, (34%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₃₇H₃₉CIF₃N₇O₄S. Точная масса: 770,2692. LC MS m/z (М+1)⁺ = 771,0⁺. ¹Н NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.50 (b, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 6H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.54-2.48 (m,6H), 2.12-2.10 (m, 2H).

Получение рацемата (R,S) (Z)-N-(2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипопил)пиперазин-1-ил)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида (30)

Метод В

Схема 116. Синтез рацемата (R,S) (Z)-N-(2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида.

Получали из рацемата (R,S) N-(2-(4-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ид)пропил)-4-(трифторметил) бензамида по методу, описанному выше. Получили 0.27 г, (32%) в виде бесцветного аморфного порошка. C₃₈H₃₇ClF₅N₇O₅S. m/z: 834,2600. LC MS (М+1)⁺ = 834.9⁺. ¹Н NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.50 (b, 1 H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.54 (m, 6H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 2H).

Пример получения гибридных производных на основе тиоморфолина и триазола по изобретению.

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-5-метилтиоморфолин-3-он (31)

Этап 1. Получение 3-(1-бромпропан-2-ил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (081)

Схема 117. Получение 3-(1-бромпропан-2-ил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (0.5 г, 2.09 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении баней со льдом прибавили последовательно трифенилфосфин (821 мг, 3.13 ммоль, 1.5 экв), алкилатор - 1-бромопропан-2-ол (435 мг, 3.13 ммоль, 1.5 экв) и по каплям катализатор диэтилазокарбоксилат (DEAD) (545 мг, 3.13 ммоль, 1.5 экв). Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем тетрагидрофуран упарили на роторе, полученную смесь затерли в этаноле (3 мл), отфильтровали, промыли этанолом (2 мл) и высушили на воздухе до постоянной массы. Выход 58.48% (440 мг). C₁₃H₁₁BrClNO₃S. m/z 376,66. LC MS [М+1]⁺ = 377⁺.

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-5-метилтиоморфолин-3-он (31)

Схема 118. Получение (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-5-метилтиоморфолин-3-она

К раствору триазольного производного пиперазин гидрохлорида (0.37 г, 1.03 ммоль, 1 экв) в диметилформамиде (3 мл) прибавили 3-(1-бромпропан-2-ил)-5-(4-хлоробензилиден)тиазолидин-2,4-дион (445 мг, 1.23 ммоль, 1.2 экв), карбонат калия (426 мг, 3.08 ммоль, 3 экв) и иодид калия (171 мг, 1.03 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 60°С, затем остудили, разбавили водой (8 мл) и трижды проэкстрагировали этилацетатом (по 3 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этилацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и почистили хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен - 4%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 40.80% (253 мг). C₂₈H₂₉ClF₂N₆O₃S. m/z 603.10. LC MS (M+1)⁺ = 604⁺.

¹H NMR (CDCl₃): 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.56 (d, J=7.97 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.97 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H) 6.84 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.64-3.11 (m, 7H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.55-2.22 (m, 4H), 1.40 (m, 3H).

Получение (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-метилтиоморфолин-3-он (32)

Получение исходных реагентов

Этап 1. 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (082)

Схема 119. Получение 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона

К суспензии калиевой соли 5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (1 г, 3.6 ммоль, 1 экв) в ДМФА (20 мл) добавили 1-бромопропан-2-ол (0.5 г, 3.6 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 50°С. Затем смесь остудили, разбавили водой (40 мл). Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе до постоянной массы. Выход 68.47% (734 мг). C₁₃H₁₂ClNO₃S. m/z 297,76. LC MS (М+1)⁺ = 298⁺.

Этап 2. Получение (5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-хлорпропил)тиазолидин-2,4-диона (083)

Схема 120. Получения (5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-хлорпропил)тиазолидин-2,4-диона

К раствору 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона (734 мг, 2.37 ммоль, 1 экв) в хлористом метилене (10 мл) прибавили хлористый тионил (880 мг, 7.40 ммоль, 3 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при комнатной температуре. Затем растворитель упарили на роторном испарителе, полученный остаток промыли диэтиловым эфиром (5 мл) и отфильтровали. Выход 56.32% (439 мг). Полученное хлорпроизводное использовали для дальнейших превращений без очистки.

Получение (Z)-2-(4-хлорбензилиден)4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-метилтиоморфолин-3-он (32)

Схема 121. Получение (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-метилтиоморфолин-3-она

К раствору триазольного производного пиперазин гидрохлорида (0.5 г, 1.39 ммоль, 1 экв) в диметилформамиде (4 мл) прибавили 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-хлорпропил)тиазолидин-2,4-дион (439 мг, 1.39 ммоль, 1 экв), карбонат калия (768 мг, 5.56 ммоль, 4 экв) и иодид калия (231 мг, 1.39 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 60°С, затем остудили, разбавили водой (10 мл) и трижды проэкстрагировали этил ацетатом (по 3 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия. Этилацетат отогнали на роторном испарителе. Остаток растворили в хлористом метилене и очистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен - 4%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход 75.65% (634 мг). C₂₈H₂₉CIF₂N₆O₃S. m/z 603.10. LCMS (М+1)⁺ = 604⁺.

¹Н NMR (CDCl₃): 8.08 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.51 (m, 1Н), 7.48 (d, J=8.49 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.57-3.07 (m, 8H), 2.67 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 1.33 (m, 3H).

Получение (Z)-2-(4-хлорбензилиден)4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-(4-фгорфенил)тиоморфолин-3-она (33)

Пример получения исходных реагентов

Этап 1. 3-(2-(4-фторфенил-2-гидроксиэтил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (083)

Схема 122. Получение 3-(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

В конической колбе на 100 мл, снабженной хлоркальциевой трубкой, в 25 мл сухого ДМФА суспендируют 5,55 г калиевой соли 5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (0,019 моль). Вносят 4,32 г 2-бромо-1-(4-фторфенил)этанола (1,05 экв). Реакционную массу перемешивают при 75°С в течение 18 часов, убирают нагрев и охлаждают до 25°С. Реакционную массу выливают в 150 мл дистиллированной воды, ждут формирования устойчивого осадка. Осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре, промывают 2 порциями по 10 мл диэтилового эфира, оставшийся осадок сушат на воздухе 24 часа. Получено 5,8 г 3-(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона. Высушенный осадок нагревают в 20 мл метанола до температуры кипения и выдерживают 1 час, охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают. Выход составил 74,6%. C₁₈H₁₃FclNO₃S. LCMS [М+Н]⁺=379.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.68 (br d, J=4.62 Hz, 1H) 3.95 (dd, J=13.97, 3.64 Hz, 1H) 4.09 (dd, J=14.00, 8.83 Hz, 1H) 5.00-5.16 (m, 1H) 7.30-7.43 (m, 4H) 7.42-7.52 (m, 4H) 7.87 (s, 1H).

Этап 2. Получение 3-(2-(4-фторфенил-2-хлорэтил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (084)

Схема 123. Получение 3-(2-(4-фторфенил-2-хлорэтил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона

В конической колбе на 50 мл в 25 мл хлористого метилена суспендируют 1,43 г (0,0037 моль) 3-(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона, к суспензии при перемешивании добавляют 1,6 г (4 экв) хлористого тионила, и перемешивают 18 часов при температуре 45°С.

После завершения реакции реакционную смесь упаривают на роторном испарители, полученный кубовый остаток промывают 10 мл холодного гексана.

Получено 1,37 г 3-(2-(4-фторфенил)-2-хлорэтил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона. Выход составил 98,0%. Строение подтверждено совокупностью данных ЯМР и масс-спектрометрии. C₁₈H₁₂FCl₂NO₂S. М+1=381⁺.

¹Н NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 4.14 (dd, J=13.83, 6.43 Hz, 1H) 4.35 (dd, J=13.85, 8.93 Hz, 1H) 5.37 (dd, J=8.74, 6.54 Hz, 1H) 7.09 (t, J=8.56 Hz, 2H) 7.40-7.54 (m, 5H) 7.79-7.90 (m, 1H).

Получение (Z)-2-(4-хлорбензилиден)4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-(4-фгорфени л)тиоморфолин-3-он (33)

Схема 124. Получения (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-(4-фторфенил)тиоморфолин-3-она

В конической колбе на 50 мл в 25 мл ДМФА растворяют 0.6 г (0,0013 моль) 3-(2-(4-фторфенил)-2-хлорэтил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-дион, к раствору при перемешивании добавляют 0,26 г (1 экв) пиперазинил триазола и 0,274 г прокаленного карбоната калия, перемешивают 18 часов при температуре 60°С.

После прохождения реакции реакционную смесь отфильтровывают от неорганических солей и упаривают на роторном испарителе, полученный кубовый остаток очищают колоночной хроматографией (система для элюирования гексан-этилацетат 2:1). Получают 0,15 г. Выход составил 25,69%. Строение подтверждено совокупностью данных ЯМР и масс-спектрометрии. C₃₃H₃₀CIF₃N₆O₃S. М+1=684⁺.

¹Н NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.68-7.61 (m, 1Н), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.42-7.27 (m, 6H), 6.99 (dq. J=11.8. 8.3. 7.8 Hz, 3Н), 6.77 (tdd, J=11.0, 8.0, 2.8 Hz, 2H), 4.64-4.44 (m, 4H), 3.97 (p, J=8.7, 7.6 Hz, 2H), 3.77-3.15 (m, 5H), 3.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.40 (b. 4H).

Пример получения гибридных производных на основе 1,4-тиазепан-3-она и триазола

Пример получения рацемата (R,S) (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-гидрокси-1,4-тиазепан-3-она (34)

Схема 125. Получение рацемата (R,S) (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-гидрокси-1,4-тиазепан-3-она

К раствору основания пиперазин триазола (0,32 г 0,01 моль, 1 экв) в безводном ДМФА (10 мл) прибавляли 3-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (0,33 г 0,01 моль, 1 экв.), поташ (0,14 г, 1 экв.) и смесь интенсивно перемешивали в течение 18 час при комнатной температуре, затем упарили в вакууме. Твердый остаток смешали с водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический экстракт отделили, промыли водой (2×20 мл) и упарили растворитель. Выпавший осадок фильтровали, промыли эфиром (5 мл) и очищали методом колоночной хроматографии, используя систему CH₂Cl₂: МеОН (50:1-25:1) как элюент. Получили (0.235 г, 38%) в виде аморфного порошка белого цвета. C₂₈H₂₉ClF₂N₆O₄S. Точная масса: LC MS (М+1)⁺ = 619,1⁺, ВЖХ-МС, колонка Phenomenex С18, 150 *3,3 мкм, температура колонки 30°С (подвижная фаза: ацетонитрил), m/z 619,1810, время удерживания: 11,4-11,6 мин.

¹Н NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (b, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.52 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 3.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 1 H), 3.39 (dtd, J=14.5, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.21 (q, J=10.7, 7.9 Hz, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, J=13.4, 1.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.37 -2.22 (m, 4H).

¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 163.28 (С О триаз, 162.37 (CF аром, триаз.), 158.36 (CF аром, триаз), 156.80 (С О линкер триаз.-триаз.), 150.78 (СН триаз.), 144.31 (СН триаз.), 135.23 (СН триаз. лиден), 131.13 (СН аром, триаз.), 128.99 (СН аром. триаз), 128.98 (СН аром триаз), 128.42 (СН аром триаз), 125.26 (СН аром триаз), 120.02 (С, триаз.), 111.36 (СН аром, триаз.), 104.07 (СН аром, триаз), 78.94 (СН-ОН триаз.), 72.19 (С-ОН линкер), 62.06 (СН₂ линкер), 55.60 (СН₂ триаз. линкер) 53.55 (СН₂ пип.), 43.81 (N-CH2 триаз.), 43.34 (СН₂ пип.), 27.65 (S-CH₂ триаз.)

Для подтверждения строения 7-членного тиазепанового производного измерены и изучены двумерные ЯМР спектры: ¹Н-¹Н DQF-COSY, ¹Н-¹Н -ROESY, ¹Н-¹³С -НМВС, показывающие взаимодействия атомов через 2-3- связи.

Применение химических соединений по изобретению

Применение соединений по медицинским показаниям

Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний.

Способ терапевтического применения соединений

Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.

Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.

После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.

В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.

Фармацевтические композиции

Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.

Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафлоровое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.

Кроме того, возможно введение лекарственной формы в виде свечей.

Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.

При получении композиции, например в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.

Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.

Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.

Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Характеристика биологической активности соединений

Сравнительное исследование спектра антигрибкового действия соединений по изобретению в опыте in vitro методом двукратных микроразведений в бульоне.

Эксперимент проводили с использованием стандартных штаммов и клинических изолятов. Чувствительность к референсным штаммам и стандартным препаратам, используемым в исследовании, нормирована по ГОСТ Р ИСО 16256-2015 и служит критерием точности проведенного эксперимента.

Для контроля проводимых исследований и сравнительной активности соединений по изобретению использовали стандартные препараты флуконазол (Fluconazole, Sigma-Aldrich), противогрибковый антибиотик Нистатин и контрольный штамм Candidaparapsilosis (АТСС 22019).

Анализ осуществляли методом серийных микроразведений в соответствии с ГОСТ Р ИСО 16256-2015 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Референтный метод для тестирования активности in vitro антимикробных препаратов в отношении дрожжевых грибов, вызывающих инфекционные заболевания» и рекомендациями Всемирной некоммерческой организации по разработке стандартов и рекомендаций в сфере медицины (Reference method for broth dilution antifungals usceptibility test in go filamentous fungi; approved standard, 2^nd ed. CLSI document M38-A, Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts:M27-A2. 2008. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.).

Все изучаемые образцы соединений растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), концентрация основных растворов составляла 10000 мкг/мл. Для получения рабочих растворов основные растворы разводили в питательной среде до концентрации 64 мкг/мл. Диапазон значений изучаемых концентраций составлял от 32,0 до 0,015 мкг/мл.

Инокулят дрожжевых культур содержал 10³ КОЕ/мл, филаментозных грибов - 10⁴ КОЕ/мл.

Серию двукратных разведений испытуемых образцов готовили в 96-луночных планшетах для иммунологических исследований в объеме 100 мкл среды RPMI-1640 с L-глютамином (ФГУП ПИПВЭ им. Чумакова, Россия), содержащей 0,2% глюкозы.

После посева дрожжевых культур планшеты инкубировали 24-48 часов при 35°С, филаментозные - 48-96 часов.

За минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) принимали наименьшую концентрацию растворов образцов, при которой наблюдали не менее чем 80%-ное ингибирование роста грибов. Все эксперименты повторяли трехкратно. Результаты представлены в таблице 1 ниже.

Сравнительная оценка активности заявляемых соединений по изобретению в условиях in vitro в отношении грибных штаммов дерматофитов и препаратов сравнения (флуконазола и нистатина) показала, что соединения по изобретению не уступают широко используемым коммерческим препаратам.

Преимущество по сравнению с коммерческим препаратом флуконазолом проявляется в отношении природно резистентных к флуконазолу штаммов грибов С. non-albicans, клиническое значение которых в последнее время выросло практически во всех странах мира до 40-60% и стало проблемой для лечения грибковых поражений. Кроме того, специалистами отмечается возросший рост резистентности всей группы препаратов азолового ряда к ранее чувствительным штаммам грибов рода С albicans. Соединения по изобретению обладают широким спектром противогрибковой активности, что подтверждает их перспективность для использования в клинической практике для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грибковыми инфекциями, в частности в дерматологии.

Активность большинства заявляемых соединений по изобретению в отношении Candida parapsilosis не уступает или превосходит активность Флуконазола и приближается к Кетоконазолу. Кроме того, соединения по изобретению, в отличие от флуконазола, подавляют рост филаментозных грибов M.canis В-200 и T.rubrum 2002. Особый интерес представляют гибридные производные с 2-гидроксипропильным линкером, связанным с аминопиперидиновым фрагментом между гетероциклами и, которые в отличие от Флуконазола, воздействуют и на дрожжевые и на филаментозные грибы.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, рацемат, фармацевтически приемлемую соль. В формуле (I) R₁ представляет собой водород или метил; Q представляет собой ковалентную связь, -NH-, -NR₅-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-NR₅- или -(СН₂)_n-, где n=0, 1 или 2; R₅ представляет собой -C_1-4-алкил, бензил или бензоил, причем бензил или бензоил может быть необязательно замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из частично или полностью галогенированного -С_1-4-алкила, галогена; X представляет собой -СН- или -N-; А представляет собой фрагмент, указанный в формуле изобретения, R₃ и R₄ независимо выбраны из фтора или хлора. Также группа изобретений относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и к его применению. Технический результат - соединение общей формулы (I), применяемое в качестве противогрибкового средства для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией, в частности дерматофитии, поверхностного микоза, кандидоза кожи и/или ногтей, вагинального кандидоза, кандидоза внутренних органов, кандидозного стоматита или эндокардита. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл.

1. Соединение общей формулы (I):

или его стереоизомер или энантиомер, диастереоизомер, рацемат, фармацевтически приемлемая соль, где:

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород или метил;

Q выбирается независимо и представляет собой ковалентную связь, -NH-, -NR₅-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-NR₅- или -(СН₂)_n-, где n=0, 1 или 2;

R₅ выбирается независимо и представляет собой -C_1-4-алкил, бензил или бензоил, причем бензил или бензоил может быть необязательно замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из частично или полностью галогенированного -С_1-4-алкила, галогена;

X выбирается независимо и представляет собой -СН- или -N-;

А выбирается независимо и представляет собой фрагмент, выбранный из:

, , , , , или ,

где Ar выбирается независимо и представляет собой фенил, причем фенил может быть необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, -С_1-4-алкила, -О-С_1-4-алкила или из заместителей, которые представляют собой:

R₂ выбирается независимо и представляет собой хлор или фтор;

Z выбирается независимо и представляет собой -(СН₂)_m-, где m выбирается независимо и представляет собой 1 или 2; -СН(ОН)СН₂- или -СН=СН-СН₂;

причем звездочкой (*) указано место присоединения заместителя;

R₃ выбирается независимо и представляет собой фтор или хлор;

R₄ выбирается независимо и представляет собой фтор или хлор;

Me представляет собой метил.

2. Соединение по п. 1, выбранное из группы:

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этил)тиазолидин-2,4-диона;

(Е)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этилбензилиден)тиазалидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(4-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

5-(4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил) ацетамида;

(Z)-N-(1-(5-хлор-2-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперидин-4-ил) амина дигидрохлорида;

4-(3-(4-((3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-этоксифенокси)пропил)пиперазин-1-ила;

(Z)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-(3-этокси-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

5-(2,4-дихлор-бензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона;

1-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата;

1-(5-(4-этилбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этил 4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата;

5-(4-хлорбензилиден)-3-((Z)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона;

5-(4-хлорбензилиден)-3-((Е)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона;

5-(4-этилбензилиден)-3-((Е)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)тиазолидин-2,4-диона;

3-((Е)-4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5-(4-этилбензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат 5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)амино)этил)пиперазин-1-ил)пропил)тиазолидин-2,4-дион 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата;

рацемат (RS)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил) тиазолидин-2,4-диона;

(R) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

(S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хпорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил) амино) пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-((3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемата (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)этил) пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(4-фторфенил)амино)этил) пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)тиазолидин-2,4-диона;

рацемат (R,S) (Z)-N-(2-(4-(3-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-2-гидроксипопил)пиперазин-1-ил)этил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-4-(трифторметил)бензамида;

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-5-метилтиоморфолин-3-она;

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-метилтиоморфолин-3-она;

(Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-(4-фторфенил)тиоморфолин-3-она;

рацемат (R,S) (Z)-2-(4-хлорбензилиден)-4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-)пропил)пиперазин-1-карбонил)-6-гидрокси-1,4-тиазепан-3-она.

3. Применение соединения по п. 1 в качестве противогрибкового средства.

4. Применение соединения по п. 1 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией.

5. Применение соединения по п. 4, характеризующееся тем, что заболевание микробной этиологии вызвано грибом рода Candida spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Trichophyton spp.и/или Epidermophyton spp.

6. Применение по n. 4, характеризующееся тем, что заболевание микробной этиологии вызвано грибом вида Candida auris.

7. Применение по п. 4, характеризующееся тем, что заболевание микробной этиологии вызвано грибом вида Aspergillus fumigatus. Aspergillus niger.

8. Применение по п. 4, характеризующееся тем, что заболевание микробной этиологии вызвано грибом вида Microsporum canis или Trichophyton rubrum.

9. Применение по п. 5, характеризующееся тем, что заболевание представляет собой заболевание кожи, ногтей и/или внутренних органов.

10. Применение по п. 8, в котором заболевание представляет собой дерматофитию, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидоз внутренних органов, кандидозный стоматит или эндокардит.

11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.

13. Фармацевтическая композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что заболевание представляет собой заболевание кожи, ногтей и/или внутренних органов.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, характеризующаяся тем, что заболевание представляет собой дерматофитию, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидоз внутренних органов, кандидозный стоматит или эндокардит.