ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ГИНЕКОЛОГИИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/107 A61K31/7056 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащего комбинацию высокоэффективных действующих веществ антибактериального и антифунгального действия, и пригодно для лечения гинекологических заболеваний.

Лечение инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии в настоящее время представляет собой серьезную проблему в связи с широкой распространенностью заболеваний и рецидивирующим, часто осложняющимся их течением. Диагностика и лечение может осложняться тем фактом, что инфицирование осуществляется смешанной микрофлорой (микробными ассоциациями), что требует комбинированной схемы лечения и ассортимента препаратов.

Лечение заболеваний наряду с препаратами системного действия предполагает широкое применение препаратов местного действия в форме вагинальных суппозиториев, вагинальных кремов, растворов и др. Учитывая разнообразие микрофлоры, инфицирующей урогенитальный тракт, а также ее резистентность к традиционным химиотерапевтическим лекарственным средствам, рационально, чтобы в препараты для интравагинального применения должны входить действующие вещества с широким спектром антимикробного действия, к которым у микроорганизмов нет природной и приобретенной резистентности.

В настоящее время для лечения бактериальных вагинозов в арсенале врачей имеется много препаратов, обладающих антианаэробной активностью. Ведущими среди них являются препараты имидазольного ряда (например, Гино-форт, содержащий бутоконазола нитрат, Гинезол (миконазола нитрат), Гино-Певарил (эконазола нитрат), Гино-Травоген (изоконазола нитрат), Гино-Трозид (тиоконазол) и др., а также линкозамиды, среди которых наиболее широкое применение в гинекологической практике получили препараты клиндамицина.

Антибиотик группы линкозамидов - клиндамицин обладает широким спектром терапевтического действия [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.277]. Высокая активность клиндамицина в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов обусловили широкое использование этого препарата для лечения различных инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных вагинозов, которыми страдают до 20% женщин европейских стран, США, России, а также гнойных кожных инфекций и акне. Как правило, клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде производного - соли, например гидрохлорида клиндамицина или пролекарства, например эфира фосфорной кислоты (клиндамицина фосфат).

Однако при лечении бактериального вагиноза следует учитывать, что в подавляющем большинстве случаев на фоне терапии антибиотиками может возникнуть вагинальный кандидоз. В связи с этим для профилактики вагинального кандидоза целесообразно одновременно назначать антимикотические средства, предпочтительно в виде комбинированных препаратов, и следовательно крайне необходимы препараты с комбинацией химиотерапевтических веществ разной направленности действия.

Действующие вещества для лечения грибковых заболеваний включают, как правило, имидазольные (клотримазол. миконазол, эконазол, изоконазол и др.) или полиеновые (нистатин и натамицин) антимикотики. Так, известны комбинированные препараты, содержащие антибактериальные и антифунгальные вещества, например Нео-Пенотран суппозитории вагинальные и Клион-Д таблетки вагинальные, содержащие метронидазол и миконазол. Использование большинства препаратов данной группы для физически активных женщин неудобно в связи с длительностью применения (7-14 дней). Это часто приводит к досрочному прекращению лечения и, как следствие, к рецидивам заболевания.

Это обуславливает особые требования к препаратам для вагинального применения: наряду с высокой эффективностью и безопасностью от препарата ожидают быстрого клинического излечения и удобства применения (одноразовое введение или не более 3-х доз).

Известны различные фармацевтические составы на основе клиндамицина или его производных, выполненные в виде мягких лекарственных форм (гелей, кремов). В патенте США №4621075 приведена фармацевтическая композиция в виде геля для наружного применения, содержащая клиндамицина фосфат, цинка ацетат и основу-носитель в виде комбинации гидрофобного и гидрофильного компонента. Фармацевтическая композиция для лечения акне в виде крема, включающая в качестве действующего вещества клиндамицин или его производное, описана в патенте США №3969516. В качестве вспомогательных веществ она содержит 2-пирролидон или его N-алкилзамещенное, предпочтительно N-метил-2-пирролидон, и основу, включающую гидрофобный, гидрофильный компоненты и эмульгатор. Однако описанные композиции малопригодны для вагинального применения из-за обезвоживающего действия на слизистые оболочки. Кроме того, они не обеспечивают пролонгации действия активного ингредиента, как это достигается известной композицией бутоконазола [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007 г., с.1003, препарат Гинофорт]. В известном составе пролонгация действия препарата достигается гидрофобной основой, что обеспечивает высокую адгезию (липкость) к стенкам влагалища, вследствие чего крем из него не вытекает в течение нескольких дней. Однако данная композиция имеет существенные отрицательные моменты: во-первых, препарат очень трудно вымыть из влагалища; во-вторых, бутоконазол находится в этой основе в виде суспензии; это требует использования микронизированного порошка бутоконазола, в противном случае в суспензии присутствуют крупные частицы размером 100-250 мкм, а препарат не всегда выдерживает испытание на однородность по Госфармакопее; в-третьих, в такую основу нельзя вводить гидрофильные лекарственные вещества антибактериального действия, в частности клиндамицина фосфат, поскольку они не будут высвобождаться из этой основы, не будут оказывать эффективного антибактериального действия и будут способствовать развитию антибиотикорезистентных штаммов бактерий в процессе лечения; в-четвертых, очень трудно отмыть от такой композиции производственное оборудование.

В патенте РФ №2205011 (прототип) описана фармацевтическая композиция, включающая соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, и дополнительно бензоат натрия. Известная композиция характеризуется эффективным антибактериальным действием клиндамицина, кроме того, благодаря гидрофильным и гиперосмолярным свойствам она способна смешиваться с белями и абсорбировать влагалищные выделения. Однако известный состав не обеспечивает пролонгации действия; крем плавится и вытекает из влагалища, поэтому его применяют на ночь, когда больная находится в горизонтальном положении, в течение 3-7 суток.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащего комбинацию веществ антибактериального и антифунгального действия, на модифицированной основе, обеспечивающей эффективность и продолжительность действия препарата, а также разработка способа получения композиции.

Для решения поставленной задачи предлагается оригинальная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества соль или эфир клиндамицина в эффективном количестве и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, отличающаяся тем, что содержит дополнительно бутоконазол.

Клиндамицин является антибиотиком группы линкозаминов. В терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в высоких дозах оказывает бактерицидное действие на чувствительные штаммы. Показан для местного применения при вагинозах, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. Клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде соли, например гидрохлорида клиндамицина или эфира, например клиндамицина фосфата. Предпочтительно клиндамицин применяется в виде клиндамицина фосфата. Предпочтительно композиция содержит 2 г/ 100 г композиции клиндамицина.

Бутоконазол относится к группе имидазолов. Обладает фунгицидной активностью в отношении грибов Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и некоторых грамположительных бактерий. В предпочтительном варианте композиция включает бутоконазол в виде нитрата. Предпочтительно композиция содержит 2 г/ 100 г композиции бутоконазола.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества соль или эфир клиндамицина и бутоконазол в эффективных количествах, и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, которая дополнительно содержит гелеобразующий полимер-гидроксипропил-крахмала фосфат.

В предпочтительном варианте композиция имеет следующее соотношение компонентов, г/100 г композиции:

Клиндамицина фосфат 1,0-3,0 Бутоконазола нитрат 1,0-3,0 Гелеобразующий полимер 3,0-12,0 Основа остальное

Предпочтительнее применять в качестве гелеобразующего агента гидроксипропилкрахмала фосфат в количестве, предпочтительно г/100 г композиции: 6-9.

Введение в состав гидроксипропилкрахмала фосфата способствует образованию стабильного крема как при температуре хранения (25°С), так и при температуре применения (37°С). При этом выбранная концентрация вещества обеспечивает необходимые реологические свойства крема и сохранение консистенции даже при повышении температуры до 40°С. Одновременно обеспечивается стабильность композиции в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.

В качестве основы-носителя предлагается модифицированная гидрофильная основа, представленная эмульсией 1 рода, которая в комбинации с водорастворимым полимером обеспечивает гелеобразную консистенцию при температуре тела и биоадгезию препарата к слизистой оболочке влагалища, что препятствует его вытеканию. Предпочтительно основа имеет следующий состав, г/ 100 г композиции:

Гидрофобный компонент 3,0-15,0 Гидрофильный компонент 50,0-90,0 Эмульгатор 3,0-15,0

В качестве гидрофобного компонента в композиции предпочтительно применяется изопропилмиристат, который является растворителем бутоконазола, более предпочтительно в количестве 6-9 г/100 г композиции, возможно также применение изопропилпальмитата, цетостеарил изонаноата, допускается использование вместо или в сочетании с ними следующих вспомогательных веществ: октил додеканол, этилгексил октаноат, кокоил каприлокапрат, олеил олеат.

В качестве гидрофильного компонента предпочтительно используется комбинация пропиленгликоля и воды, которая более предпочтительно содержит корректор рН. В качестве альтернативы возможно применение других многоатомных спиртов, таких как гликоли, например бутиленгликоль, глицерин, макроголи, в частности полиэтиленоксиды общей формулы Н(O-СН₂-СН₂)_nOH, предпочтительно полиэтиленоксиды со средней молекулярной массой 375-6000, более предпочтительно со средней молекулярной массой 1000-4000, или смеси этих соединений. Для корректировки рН используются гидроксиды щелочных металлов, предпочтительно натрия гидроксид, также могут быть использованы амины, например трометамол или диэтиламин.

Предпочтительное соотношение составляющих гидрофильного компонента, г/100 г композиции:

Пропиленгликоль 2,0-15,0 Корректор рН до рН 4,5-6,5 Вода очищенная 48,0-75,0

рН композиции находится в пределах 4,5-6,5, благодаря чему бутоконазол находится в композиции в растворенном виде, что обеспечивает равномерность распределения его в массе, а так же повышает эффективность его действия. Предлагаемые пределы рН приемлемы и в плане стабильности клиндамицина.

Для обеспечения коллоидной стабильности эмульсии в состав вводятся эмульгаторы 1 и 2 рода, суммарное содержание которых более предпочтительно составляет от 3,7 до 12,3 г/100 г композиции. При этом предпочтительно используются макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Макрогола 20 цетостеариловый эфир 1-3,5 Цетостеариловый спирт 4,7-6,8

В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит консервант. Одним из условий, определяющих качество и безопасность лекарственных средств для локального применения, является эффективность антимикробных консервантов. В качестве антимикробных консервантов используют метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, феноксиэтанол в количестве 0,3-1,0 г/100 г композиции. Предпочтительно феноксиэтанол в количестве 0,45-0,9 г/100 г композиции. Предпочтительно в виде комбинации с этилгексилглицирином, который повышает антимикробную активность феноксиэтанола. Предпочтительно в соотношении 9:1.

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и является оптимальным.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема на эмульгелевой основе, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (масло/вода) и раствором (по отношению к активным ингредиента). Предлагаемая композиция характеризуется однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофобного компонента эмульсии.

Введением в состав бутоконазола обеспечивается одновременное достижение антифунгального и антибактериального действия. Как уже было отмечено, бутоконазол присутствует в композиции в растворенном виде, что обеспечивает равномерность распределения его в массе, а так же повышает эффективность терапевтического действия.

Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия каждого из активных компонентов не уступает препаратам сравнения. Одним из медико-биологических требований к препаратам для интравагинального применения является способность поглощать влагалищные выделения, которая может быть оценена путем определения осмотических свойств. Результаты исследования кинетики абсорбции воды заявляемой композицией и препаратами сравнения - монопрепаратами Гинофорт (активное вещество - бутоконазол) и Далацин (активное вещество - клиндамицин) показали, что за 6 часов (время проведения эксперимента) разрабатываемый препарат абсорбирует около 55% воды, тогда как препараты сравнения поглощают не более чем 30% воды, т.е. заявляемая композиция будет более эффективно поглощать влагалищные выделения и в тоже время не пересушивать слизистую влагалища.

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияют на способ получения лекарственного средства.

Способ получения заявленной композиции заключается в том, что к раствору соли или эфира клиндамицина в части гидрофильного компонента прибавляют гелеобразующий полимер, затем эмульсию, полученную из раствора бутоконазола в оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, прибавляя в необходимых случаях консервант. Отличительной особенностью заявляемого способа получения фармацевтической композиции для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии является введение бутоконазола в виде раствора, а не в суспензионном виде как в известной композиции. В предпочтительном варианте способа раствор готовят в эмульсии, полученной путем добавления эмульгаторов и гидрофобного компонента к раствору бутоконазола в пропиленгликоле. Более предпочтительным является корректировка рН полученной эмульсии для предотвращения кристаллизации активного вещества в процессе производства и хранения.

Типовой пример. Клиндамицин (в виде фосфата) растворяют в воде, добавляют гидроксипропилкрахмала фосфат, гомогенизируют. Бутоконазол (в виде нитрата) растворяют в пропиленгликоле при нагревании, добавляют эмульгаторы (макрогола цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в равном соотношении), гидрофобный компонент (изопропилмиристат), при необходимости корректор рН (гидроксид натрия), и тщательно перемешивают. К раствору клиндамицина добавляют раствор бутоконазола, гомогенизируют. Получают однородный крем почти белого цвета, который расфасовывают в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице. В примере 2 в качестве гидрофобного компонента применяют изопропилпальмитат, в примере 3 - цетостеарил изонаноат и в примере 4 - комбинацию изопропилмиристата и октилдодеканола в равном соотношении. В примере 2 вместо пропиленгликоля используют бутиленгликоль и в качестве корректора рН гидроксид калия, в примере 3 полиэтиленгликоль (полиэтиленоксид 6000) и в примере 4 в качестве корректора рН используют трометамол. Полученная по примерам 1, 2, 3, 4 фармацевтическая композиция отвечает нормативным требованиям (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Таблица Ингредиенты Содержание, г/на 100 г композиции Примеры 1 2 3 4 Клиндамицина фосфат 1,0 2,0 1,0 3,0 Бутоконазола нитрат 3,0 2,0 1,0 2,0 Гидрофобный компонент 16,0 8,0 3,0 6,0 Гидрофильный компонент 51,0 71,5 90,0 76,9 Эмульгатор 15,0 8,0 3,0 5,7 Гидроксипропилкрахмала фосфат 13,0 8,0 2,0 6,0 Консервант 1,0 0,5 - 0,4

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается комбинированной фармацевтической композиции с антибактериальной и антифунгальной активностью. Композиция включает в качестве активного вещества клиндамицина фосфат, бутоконазола нитрат. В качестве основы композиция содержит комбинацию гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора и гелеобразующий компонент. Способ получения заявленной композиции заключается в том, что к раствору соли или эфира клиндамицина в части гидрофильного компонента прибавляют гелеобразующий полимер, затем эмульсию, полученную из раствора бутоконазола в оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, и полученную смесь перемешивают до однородного состояния. Новый фармацевтический состав характеризуется высоким уровнем антибактериальной и антифунгальной активности, стабильностью как при температуре хранения (25°С), так и при температуре применения (37°С), хорошей экструзией из упаковки и высокой осмотической активностью. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы, обладающая антибактериальной и антифунгальной активностью, которая включает клиндамицина фосфат и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора, отличающаяся тем, что дополнительно содержит бутоконазола нитрат и гидроксипропилкрахмала фосфат.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит ингредиенты в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
Клиндамицина фосфат 1,0-3,0 Бутоконазола нитрат 1,0-3,0 Гидроксипропилкрахмала фосфат 3,0-12,0 Основа остальное

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит ингредиенты основы в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
Гидрофобный компонент 3,0-15,0 Гидрофильный компонент 50,0-90,0 Эмульгатор 3,0-15,0

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофильного компонента пропиленгликоль, воду и корректор рН.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит пропиленгликоль, воду и корректор рН в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
Пропиленгликоль 2,0-15,0 Вода очищенная 48,0-75,0 Корректор рН до рН 4,5-6,5

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента изопропилмиристат.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в качестве эмульгатора комбинацию макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в следующем соотношении, г/100 г композиции:
Макрогола 20 цетостеариловый эфир 1-3,5 Цетостеариловый спирт 4,7-6,8

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит дополнительно консервант.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит в качестве консерванта комбинацию феноксиэтанола и этилгексилглицирина.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит феноксиэтанол и этилгексилглицерин в соотношении 9:1.

12. Способ получения композиции, охарактеризованной в пп.1-10, по которому к раствору клиндамицина фосфата в части гидрофильного компонента прибавляют гидроксипропилкрахмала фосфат, затем эмульсию, полученную из раствора бутоконазола нитрата в оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, добавляя при необходимости консервант.

13. Способ по п.12, по которому клиндамицина фосфат растворяют в воде, бутоконазола нитрат растворяют в пропиленгликоле и эмульсию бутоконазола нитрата получают в присутствии корректора рН.