СРЕДСТВО "МИКОНАЗОЛ" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/06 A61K31/4174 A61P17/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию и производству средств для лечения заболеваний кожи.

Известно лекарственное средство "Низорал", содержащее активное вещество кетоконазол (группа имидазолов) и вспомогательные вещества. Средство применяется для лечения микозов стоп с минимальным поражением ногтей. Эффективность низорала увеличивается при комбинации его с кератолическими средствами (1).

Известно лекарственное средство "Нистатин" (антибиотик), применяемое при поверхностных формах кандидоза, поражениях слизистых оболочек и кожи. При местном применении мази нистатина клинические симптомы заболевания исчезают на 3-5 день. Однако у лиц, подвергшихся только местному лечению, наблюдаются рецидивы заболевания (2).

Известно лекарственное средство "Клотримазол", содержащее активное вещество канестен и вспомогательные вещества. Средство используют наружно в виде кремов, растворов, вагинальных таблеток при поражениях кожи и слизистых, вызываемых дрожжеподобными грибами рода Candida. Однако при дерматофитиях этот препарат недостаточно эффективен (3).

Известно лекарственное средство "Дактарин", содержащее активное вещество миконазола нитрат и вспомогательные вещества. Средство "Дактарин" в виде крема применяют при грибковых поражениях кожи и ногтей, в случае бактериальных суперинфекций при микозах (4).

Известно лекарственное средство "Декодерм", содержащее в качестве активных веществ миконазола нитрат и флепредниден-21-ацетат, в качестве вспомогательных - триглицериды, демикотон, пропиленгликоль, белый вазелин, воду очищенную. Препарат применяется в виде крема при лечении экземы, дерматитов, микотической суперинфекции (5).

Известно лекарственное средство "Акнидацил", содержащее в качестве активных веществ миконазола нитрат и бензоилпероксид, в качестве вспомогательных - цетиловый спирт, пропиленгликоль, стеариловый спирт, натрия додецилсульфат, серый воск, полисорбат-20, воду очищенную. Препарат применяется в виде крема при лечении акме (6).

Известно лекарственное средство "Монистат-дерм", содержащее в качестве активного вещества миконазола нитрат, в качестве вспомогательных - пегоксол-7-стеарат, пегликоль-5-олеат, минеральное мазло, бензойную кислоту, бутилированный гидроксианизол, воду очищенную. Препарат обладает фунгицидной активностью и применяется в виде крема при лечении дерматомикозов (7).

Наиболее близким к заявляемому является состав лекарственного средства "Микозолон" (Венгрия, Gedeon Richter), содержащий миконазола нитрат и мази предонкортикостероид на эмульсионной основе первого рода (типа масло/вода). Препарат применяется в виде мази при грибковых поражениях кожи и ногтей, сопровождающихся выраженным воспалением и зудом, а также при лечении микозов, сочетающихся с суперинфекцией, вызванной грамположительными бактериями (8).

К недостаткам прототипа и аналогов следует отнести;
- недостаточно широкий спектр действия, что выражается в воздействии лишь на определенные виды грибов;
- отсутствие активности или недостаточный ее уровень в отношении бактерий, что при осложненном пиодермией микотическом процессе вынуждает прибегать к дополнительному наружному применению антибактериальных средств, в том числе кортикостероидов;
- отсутствие регулируемого антиэкссудативного действия, а также кератопластического и кератолитического действия;
- наличие побочных отрицательных эффектов при длительном применении, а в присутствии кортикостероидов - увеличение числа противопоказаний.

В основу изобретения поставлена задача создания средства для лечения заболеваний кожи путем такого качественного и количественного подбора компонентов, который бы обеспечил комплексное воздействие лекарственного средства на пораженные ткани, в результате чего достигается широкий спектр и высокий уровень специфической активности с одновременным снижением и исключением побочных эффектов.

Поставленная задача решается тем, что средство для лечения заболеваний кожи, содержащее миконазола нитрат, растворители и эмульгаторы, в соответствии с изобретением дополнительно содержит проксанол-268 с мол. м. 9000-13000, в качестве растворителей используют пропиленгликоль и полиэтиленоксид-400, а в качестве эмульгаторов - эмульгаторы 1-го и 2-го рода при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Миконазола нитрат - 0,5-2,5
Проксанол-268 с мол.м. 9000-13000 (далее Проксанол-268) - 10,0-20,0
Пропиленгликоль - 80,0-4,5
Полиэтиленоксид-400 - 4,5-68,0
Эмульгатор 1-го рода - 0,3-3,0
Эмульгатор 2-го рода - 4,7-2,0
причем в качестве эмульгатора 1 рода используют оксиэтилированные первичные жирные спирты с числом атомов от 16 до 21 или Твин-80, или натрия лаурилсульфат, а в качестве эмульгатора 2 рода используют спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₀ или спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₁, или цетостеариловый спирт.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, выражается в расширении спектра и повышении уровня специфической активности с одновременным снижением или исключением побочных эффектов.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Порошок миконазола нитрата измельчают в пропиленгликоле до получения суспензии. Затем проксанол-268, полиэтиленоксид-400, препарат ОС-20 (являющийся оксиэтилированным первичным жирным спиртом с числом атомов углерода от 16 до 21), спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₀ смешивают и нагревают до расплавления компонентов. Полученную смесь охлаждают до 35-40^oC, после чего в нее вводят суспензию миканозола нитрата при перемешивании до получения кремообразной массы, которую охлаждают до 25^oC и фасуют.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Миканозола нитрат - 2,0
Проксанол-268 - 16,0
Пропиленгликоль - 46,0
Полиэтиленоксид-400 - 31,0
Препарат ОС-20 - 1,0
Спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₀ - 4,0
Пример 2. Порошок миконазола нитрата измельчают в пропиленгликоле до получения суспензии. Затем проксанол-268, полиэтиленоксид-400, Твин-80 и цетостеариловый спирт смешивают и нагревают до расплавления компонентов. Полученную смесь охлаждают до 35-40^oC, после чего в нее вводят суспензию миконазола нитрата при перемешивании до получения кремообразной массы, которую охлаждают до 25^oC и фасуют.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Миконазола нитрат - 0,5
Проксанол-268 - 10,0
Пропиленгликоль - 80,0
Полиэтиленоксид-400 - 4,5
Твин-80 - 4,7
Детостеариловый спирт - 0,3
Пример 3. Порошок миконазола нитрата измельчают в пропиленгликоле до получения суспензии. Затем проксанол-268, полиэтиленоксид-400, натрия лаурилсульфат и спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₁ смешивают и нагревают до расплавления компонентов. Полученную смесь охлаждают до 35-40^oC, после чего в нее вводят суспензию миконазола нитрата при перемешивании до получения кремообразной массы, которую охлаждают до 25^oC и фасуют.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Миконазола нитрат - 2,5
Проксанол-268 - 20,0
Пропиленгликоль - 4,5
Полиэтиленоксид-400 - 68,0
Натрия лаурилсульфат - 3,0
Спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₂-C₂₁ - 2,0
Качественный и количественный состав заявляемого средства полностью решает поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства для лечения заболеваний кожи, в частности дерматомикозов.

Основное действующее вещество миконазола нитрат является производным имидазолов, которые получили в последние годы широкое распространение в качестве специфических антимикотических средств, непосредственно воздействующих на грибковую клетку, ее структуру и метаболизм. Миконазола нитрат обладает фунгицидной активностью в отношении дерматофитов, дрожжевых и других патогенных грибов, а также в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов. Механизм его действия связан с ингибированием биосинтеза эргостерола и изменением липидного состава мембран. Присущее миконазолу свойство слабо всасываться в системный кровоток или вообще не всасываться делает его одним из наиболее перспективных препаратов для местного лечения грибковой инфекции, так как при его применении практически устраняются побочные эффекты, свойственные производным имидазола. Однако проявившаяся в настоящее время тенденция к росту смешанных грибковых и грибково-бактериальных инфекций создает значительные трудности для диагностики и терапии, ставит перед необходимостью применения дополнительно антибактериальных препаратов или создания комбинированных препаратов, сочетающих в себе антифунгальную и антибактериальную активность (например, комбинация миконазола нитрата и мазипредона-кортикостероида в прототипе - мази "Микозолон"). Необходимо отметить, что сочетание миконазола с кортикостероидом с целью купирования воспалительного процесса при дерматомикозах является не лучшим решением этого вопроса из-за возможности обострения микотической инфекции и возникновения кортикостероиднообусловенных побочных реакций со стороны кожи (стрии, атрофия, акме). Кроме того, наличие кортикостероидов увеличивает число противопоказаний для применения: туберкулез кожи, герпес, ветряная оспа, натуральная оспа.

Поэтому авторы заявляемого средства пошли по другому пути: вопрос эффективности препарата решали не только за счет выбора антифунгальной субстанции, но в значительной степени за счет рационального выбора мазевой основы. Анализ ассортимента зарубежных аналогов позволил сделать вывод о том, что они в основном готовятся на эмульсионных основах типа масло/вода: дисперсионной средой в них является преимущественно вода, в которой миконазола нитрат практически нерастворим. Это не дает в полной мере проявиться антифунгальному действию миконазола.

В процессе исследований и экспериментов при создании заявляемого средства было установлено, что миконазола нитрат хорошо растворяется в пропиленгликоле и полиэтиленоксиде-400. Именно заявляемые значения количественного содержания этих компонентов обеспечивают необходимый уровень растворимости миконазола нитрата, а значит, и уровень его специфической активности.

Введенный в состав заявляемого средства блоксополимер окисей пропилена и этилена - проксанол-268 - обеспечивает образование стабильной структуры заявляемого средства в виде крема, а также регулируемый уровень гиперосмолярной активности.

Заявляемые значения комбинации эмульгаторов 1-го рода и 2-го рода обеспечивают эффективное и пролонгированное высвобождение действующего вещества - миконазола нитрата, а также позволяют абсорбировать воду более равномерно во времени, не пересушивая здоровые ткани. Соотношение между эмульгаторами 1-го рода и 2-го рода, а также их концентрация подобраны таким образом, что сбалансирована высокая, но пролонгированная осмотическая активность с величиной структурной вязкости крема, необходимой для его нормальной экструзии из туб.

Нарушение качественного и количественного состава заявляемого средства приводит к снижению уровня и изменению спектра специфической активности, а также к нарушению структурно-механических и физико-химических свойств лекарственной формы.

Заявляемое средство было испытано в лабораторных и заводских условиях. Результаты исследований представлены в таблице.

Как видно из представленных в таблице данных, диаметр зон задержки роста микроорганизмов зависит от концентрации миконазола нитрата вплоть до его содержания 0,5-2,5%. Дальнейшее повышение его концентрации нецелесообразно, так как не приводит к увеличению зон задержек роста микробов (грибов и бактерий). Наоборот, в ряде случаев имеется тенденция к их уменьшению, что, по-видимому, обусловлено кристаллизацией миконазола, а значит, уменьшением его концентрации в кремовой основе.

Гидрофильная основа заявляемого средства усиливает антифунгальное и антибактериальное действие миконазола нитрата по сравнению с гидрофобной вазелиновой основой и эмульсионной основой первого рода, на которой приготовлен прототип - мазь "Микозолон". Кроме того, выбранная основа обеспечивает гиперосмолярную активность, которая во многом обусловливает противовоспалительное и антиэкссудативное действие. Это позволяет применять препарат в острой стадии воспаления без его комбинации с кортикостероидами.

Таким образом, заявляемое средство для лечения заболеваний кожи - крем миконазола - за счет выбора типа и состава основы обладает широком спектром высокоэффективного антифунгального действия, антибактериальной и антиэкссудативной активностью, при его применении отсутствуют побочные эффекты в виде местнораздражающего и аллергизирующего действия на кожу, а также всасывания в системный кровоток.

Литература
1. Потекаев Н. С. , Шушнина Е.А. Низорал. Перспективы применения и побочное действие//Вестн. дерматологии и венерологии. - 1987, N 8, с.20-25.

2. Кандидоз кожи и слизистых оболочек/А.А.Антоньев, П.А.Вульвахтер, Л.К. Глазкова и др. - М.: Медицина, 1985, 156 с.

3. Силин В. А., Лещенко В.М., Шеклаков Н.Д. Синтетические противогрибковые средства//Вестн. дерматологии и венерологии. - 1988, N 10, с.26-32.

4. Лекарственные препараты: Книга 2/Под ред. В. Н.Коваленко. - К.: "Морион Лтд", 1996, 512 с.

5. Rote Liste. Verzeichis pharmazeutisgher Speziapraparate. Ed. Cantor, 1994, N 31143.

6. Rote Liste. Verzeichis pharmazeutisgher Speziapraparate. Ed. Cantor, 1994, N 31243.

7. Physicians Desk Reference. N.V., 1994, с.1658.

8. Микозолон - венгерский противогрибковый препарат наружного применения/Н. Д. Шеклаков, В. М.Рукавишникова, В.М.Лещенко и др. - В сб.: Венгерские препараты, применяемые в дерматологии. - М.: 1975 (прототип).

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается создания средства для лечения заболеваний кожи. Средство содержит миконазола нитрат, проксанол-268, пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400, эмульгатор 1-го рода и эмульгатор 2-го рода при определенных соотношениях. Средство для лечения заболеваний кожи расширяет спектр и повышает уровень специфической активности с одновременным снижением или исключением побочных явлений. 2 з.п. ф-лы.

1. Средство для лечения заболеваний кожи, содержащее миконазола нитрат, растворители и эмульгаторы, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит проксанол-268 с мол. м. 9000 - 13000, в качестве растворителей используют пропиленгликоль и полиэтиленоксид-400, а в качестве эмульгаторов - эмульгаторы 1-го и 2-го рода при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Миконазола нитрат - 0,5 - 2,5
Проксанол-268 с мол.м. 9000 - 13000 - 10,0 - 20,0
Пропиленгликоль - 4,5 - 80,0
Полиэтиленоксид-400 - 4,5 - 68,0
Эмульгатор 1-го рода - 0,3 - 3,0
Эмульгатор 2-го рода - 2,0 - 4,7
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве эмульгатора 1-го рода используют оксиэтилированные первичные жирные спирты с числом атомов углерода 16 - 21, или Твин-80, или натрия лаурилсульфат. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве эмульгатора 2-го рода используют спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆ - C₂₀, или спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆ - C₂₁, или цетостеариловый спирт.