АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D207/34 C07D403/12 C07D413/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D417/14 A61K31/40 A61K31/4155 A61K31/4178 A61K31/42 A61K31/422 A61K31/4245 A61K31/427 A61K31/4439 A61P3/06 A61P3/10 A61P9/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой пиррольную группу или пиразольную группу, и X представляет собой атом углерода или атом азота; R¹ представляет собой карбоксигруппу; R² независимо представляет собой группу, выбранную из группы-заместителя α; R³ независимо представляет собой фенил(С₁-С₆алкил) группу, замещенную фенил(С₁-С₆алкил) группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α); m равно 0, 1, 2 или 3, n равно 0 или 1; каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или атом галогена; В представляет собой замещенную нафтильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α), или группу, представленную формулой (II), где В¹, В² и α являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей подавляющей липолиз активностью, к применению соединений формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для лечения гиперлипидемии, дислипидемии, аномальности липидного метаболизма, артериосклероза или сахарного диабета типа II и к способу лечения или профилактики указанных заболеваний. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие подавляющей липолиз активностью. 6 н. и 30 з.п. ф-лы, 1 схема, 1 табл., 69 пр.

1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль

где А, включающее X, представляет собой пиррольную группу или пиразольную группу, и X представляет собой атом углерода или атом азота,
R¹ представляет собой карбоксигруппу, каждый R² независимо представляет собой группу, выбранную из группы-заместителя α,
каждый R³ независимо представляет собой фенил(С₁-С₆алкил) группу, замещенную фенил(С₁-С₆алкил) группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α),
m равно 0, 1, 2 или 3,
n равно 0 или 1, при условии, что когда m равно 3, n равно 0,
каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или атом галогена,
В представляет собой замещенную нафтильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α), или группу, представленную следующей группой (II)

где каждый из В¹ и В² независимо представляет собой фенильную группу, замещенную фенильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α), 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную 5-или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (где заместитель(и) представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α), где 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пиразолильной группы, имидазолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиазолильной группы, изотиазолильной группы, оксадиазолильной группы, тиадиазолильной группы или пиридильной группы; и
группа-заместитель α представляет собой группу, состоящую из С₁-С₆алкильной группы, (С₁-С₆алкокси)-(С₁-С₆алкильной) группы, галоген (С₁-С₆алкильной) группы, С₃-С₈циклоалкильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₆алкил)карбонильной группы, цианогруппы и атома галогена.

2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где А представляет собой пирролильную группу, и X представляет собой атом углерода.

3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, которое представлено следующей общей формулой (I-1)

4. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, которое представлено следующей общей формулой (I-3):

где R^8a представляет собой С₁-С₆алкильную группу, (С₁-С₆алкокси)-(С₁-С₆алкильную) группу, галоген (С₁-С₆алкильную) группу, С₃-С₈циклоалкильную группу, (С₁-С₆алкил)карбонильную группу,
каждый R^2a независимо представляет собой С₁-С₄алкильную группу, галоген (С₁-С₄алкильную) группу, С₃-С₈циклоалкильную группу, гидроксигруппу, (С₁-С₄алкил)карбонильную группу, цианогруппу или атом галогена, и
k равно 0, 1 или 2.

5. Соединение по п.4 или его фармакологически приемлемая соль, где
R^8a представляет собой С₁-С₄алкильную группу, (С₁-С₂алкокси)-(С₁-С₄алкильную) группу, галоген (С₁-С₄алкильную) группу или С₃-С₈циклоалкильную группу,
каждый R^2a представляет собой С₁-С₂алкильную группу, галоген (С₁-С₂алкильную) группу (где атом галогена представляет собой 1-5 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора), С₃-С₄циклоалкильную группу, цианогруппа, атом фтора или атом хлора, и k равно 0 или 1.

6. Соединение по п.4 или его фармакологически приемлемая соль, где R^8a представляет собой С₁-С₄алкильную группу, и
k равно 0.

7. Соединение по п.4 или его фармакологически приемлемая соль, где
R^8a представляет собой этильную группу, и
k равно 0.

8. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, которое представлено следующей общей формулой (I-4)

где R^3a представляет собой фенил(С₁-С₂алкильную) группу или замещенную фенил (С₁-С₂алкильную) группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α1) и
группа-заместитель α1 представляет собой группу, состоящую из С₁-С₂-алкильной группы, галоген (С₁-С₂-алкильной) группы (где атом(ы) галогена представляет собой 1-5 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора), атома фтора и атома хлора.

9. Соединение по п.8 или его фармакологически приемлемая соль, где
R^3a представляет собой фенилметильную группу или замещенную фенилметильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы заместителя α2) и
группа-заместитель α2 представляет собой группу, состоящую из метильной группы, трифторметильной группы и атома фтора.

10. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, которое представлено следующей общей формулой (I-2)

11. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, которое представлено следующей общей формулой (I-5)

где R^8b представляет собой С₁-С₄алкильную группу, (С₁-С₂алкокси)-(С₁-С₄алкильную) группу, галоген (С₁-С₄алкильную) группу или С₃-С₈циклоалкильную группу.

12. Соединение по п.11 или его фармакологически приемлемая соль, где R^8b представляет собой С₁-С₄алкильную группу.

13. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода, С₁-С₂алкильную группу, атом фтора или атом хлора.

14. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или атом фтора.

15. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой атом водорода или атом фтора, и каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода.

16. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где
В представляет собой замещенную нафтильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α3), и
группа-заместитель α3 представляет собой группу, состоящую из С₁-С₂алкильной группы, галоген (С₁-С₂алкильной) группы (где атом(ы) галогена представляет собой 1-5 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора), гидроксигруппы, атома фтора и атома хлора.

17. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где В представляет собой группу, представленную следующей формулой (IIa)

где B^1a представляет собой фенильную группу, замещенную фенильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы,
независимо выбранные из группы-заместителя α4), 5-членную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную 5-членную ароматическую гетероциклическую группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α4),
B^2a представляет собой фенильную группу, замещенную фенильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α5), пиридильную группу или замещенную пиридильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α5),
группа-заместитель α4 представляет собой группу, состоящую из С₁-С₄алкильной группы, галоген (С₁-С₄алкильной) группы, С₃-С₆циклоалкильной группы, (С₁-С₄алкил) карбонильной группы, цианогруппы, атома фтора, атома хлора и атома брома, и
группа-заместитель α5 представляет собой группу, состоящую из С₁-С₄алкильной группы, галоген (С₁-С₄алкильной) группы, гидроксигруппы, атома фтора, атома хлора и атома брома.

18. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где В представляет собой группу, представленную следующей формулой (IIb)

где B^1b представляет собой азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу (где заместитель (и) представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α6),
B^2b представляет собой фенильную группу, замещенную фенильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α7), пиридильную группу или замещенную пиридильную группу (где заместитель(и) представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы-заместителя α7),
группа-заместитель α6 представляет собой группу, состоящую из С₁-С₄алкильной группы, галоген (С₁-С₂алкильной) группы (где атом(ы) галогена представляет собой 1-5 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора), С₃-С₄циклоалкильной группы, (С₁-С₂алкил) карбонильной группы, цианогруппы, атома фтора и атома хлора, и группа-заместитель α7 представляет собой группу, состоящую из С₁-С₂алкильной группы, гидроксигруппы, атома фтора и атома хлора.

19. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где В представляет собой группу, представленную следующей формулой (IIc)

где В^1с представляет собой группу, выбранную из нижеследующих групп, или группу, которая выбрана из нижеследующих групп и является замещенной (где заместитель представляет собой одну группу, независимо выбранную из группы-заместителя α8)

В^2с представляет собой фенильную группу или 4-гидроксифенильную группу, и
группа-заместитель α8 представляет собой группу, состоящую из C₁-С₄алкильной группы, галоген (С₁-С₂алкильной) группы (где атом(ы) галогена представляет собой 1-5 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора), циклопропильной группы, метилкарбонильной группы, цианогруппы, атома фтора и атома хлора.

20. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где В представляет собой группу, представленную следующей формулой (IId)

где В представляет собой группу, выбранную из нижеследующих групп, или группу, которая выбрана из нижеследующих групп и является замещенной (где заместитель представляет собой одну группу, выбранную из группы-заместителя α9)

и группа-заместитель α9 представляет собой группу, состоящую из метильной группы, этильной группы и атома хлора.

21. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из
4-{3-[2-(4-гидроксифенил)тиазол-5-ил]пропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[2-(4-гидроксифенил)тиазол-5-ил]-2-фторпропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[3-(4-гидроксифенил)-4-этилизоксазол-5-ил]пропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[4-хлор-(4-гидроксифенил)изоксазол-5-ил]пропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[4-этил-(4-гидроксифенил)изоксазол-5-ил]пропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[(4-гидроксифенил)-4-метилизоксазол-5-ил]пропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[2-(4-гидроксифенил)тиазол-5-ил]-2,2-дифторпропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[4-этил-3-(4-гидроксифенил)изоксазол-5-ил]-2,2-дифторпропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[4-этил-5-(4-гидроксифенил)изоксазол-3-ил]-2,2-дифторпропаноил} амино-1 -этил пиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[4-хлор-5-(4-гидроксифенил)изоксазол-3-ил]-2,2-дифторпропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты;
4-{3-[3-(4-гидроксифенил)изоксазол-5-ил]-2-фторпропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты; и
4-{3-[3-(4-гидроксифенил)изоксазол-5-ил]-2,2-дифторпропаноил}амино-1-этилпиррол-3-карбоновой кислоты.

22. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении или профилактике гиперлипидемии, дислипидемии, аномальности липидного метаболизма, артериосклероза или сахарного диабета типа II.

23. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении или профилактике дислипидемии.

24. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении или профилактике аномальности липидного метаболизма.

25. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего подавляющей липолиз активностью.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая подавляющей липолиз активностью, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемые аддитивы.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, которая применима для лечения или профилактики гиперлипидемии, дислипидемии, аномальности липидного метаболизма, артериосклероза или сахарного диабета типа II.

28. Фармацевтическая композиция по п.26, которая применима для лечения или профилактики дислипидемии.

29. Фармацевтическая композиция по п.26, которая применима для лечения или профилактики аномальности липидного метаболизма.

30. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении или профилактике гиперлипидемии, дислипидемии, аномальности липидного метаболизма, артериосклероза или сахарного диабета типа II.

31. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении или профилактике дислипидемии.

32. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении или профилактике аномальности липидного метаболизма.

33. Способ лечения или профилактики гиперлипидемии, дислипидемии, аномальности липидного метаболизма, артериосклероза или сахарного диабета типа II, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из пп.1-21 или его фармакологически приемлемой соли теплокровному животному.

34. Способ по п.33, где заболеванием является гиперлипидемия, дислипидемия, аномальность липидного метаболизма, артериосклероз или сахарный диабет типа II.

35. Способ по п.33, где заболеванием является дислипидемия.

36. Способ по п.33, где заболеванием является аномальность липидного метаболизма.