Настоящее изобретение относится к производным пиразола формулы (X), описанным в данном документе, которые являются ценными промежуточными соединениями при получении агрохимикатов и фармацевтических препаратов. Настоящее изобретение распространяется на изготовление таких производных пиразола и их последующее применение в изготовлении агрохимикатов и/или фармацевтических препаратов.
В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (X)
где кольцо А, учитывая, что оно представляет собой ди- или тризамещенный пиразол, замещено RB2 по одному атому азота в кольце и замещено RB3 по меньшей мере по одному атому углерода в кольце, где RB2 представляет собой C1-С3алкил или C1-С3фторалкил, n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и каждый RB3 независимо представляет собой галоген, C1-С3фторалкил, C1-С3галогеналкокси, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкил, C1-С3фторалкил, C1-С3галогеналкокси, C1-С3алкокси или C1-С3алкил; каждый из RQ1 и RQ4 представляет собой водород, и RQ2 и RQ3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо Q, которое представляет собой необязательно замещенное 5-членное тиолактамное кольцо.
Во втором аспекте предусмотрен способ получения соединения формулы (X), определенного выше, где кольцо Q замещено R1, при этом указанный способ включает:
(i) осуществление реакции соединения формулы (А) с этилакрилатом в условиях палладиевого катализа с получением соединения формулы (В),
где кольцо А представляет собой пиразольное кольцо, замещенное Hal по атому углерода в кольце, при этом Hal представляет собой йод, бром или хлор, RB3 является заместителем по атому азота в кольце и представляет собой C1-С3алкил или C1-С3фторалкил, n представляет собой целое число, равное 1 или 2, RB3 является заместителем по атому углерода в кольце, и каждый RB3 независимо представляет собой галоген, C1-С3фторалкил, C1-С3галогеналкокси, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкил, C1-С3фторалкил, C1-С3галогеналкокси, C1-С3алкокси или C1-С3алкил; (ii) осуществление реакции соединения формулы (В) из стадии (i) с соединением формулы (С),
где R1 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, С2-С6алкенила, С3-С6циклоалкила, С3-С6циклоалкенила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного С5-С6гетероарила, -CR12R13, -C(О)R12; R12 представляет собой водород, ОН, C1-С3алкокси, или С1-С4алкил; R13 представляет собой -C(O)NH2;
по механизму реакции циклоприсоединения с получением смеси соединений формулы (D) и (Е);
(iii) осуществление реакции соединения формулы (Е) с основанием в виде
гидроксида в системе смешанного растворителя вода/эфир с получением соединения формулы (X),
где A, RB2, RB3, n и R определены на стадиях (i) и (ii) выше.
Соединения формулы (В), (D) и (Е) также являются новыми и образуют еще дополнительные аспекты настоящего изобретения.
Применяемый в данном документе термин "галоген" или "галогено" относится ко фтору (фтор), хлору (хлор), брому (бром) или йоду (йод), предпочтительно фтору, хлору или брому, если не указано иное.
Применяемый в данном документе термин "циано" означает группу -CN.
Применяемый в данном документе термин "гидрокси" означает группу -ОН.
Применяемый в данном документе термин "нитро" означает группу -NO2.
Каждый алкильный фрагмент, либо сам по себе, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкилтио, галогеналкил, галогеналкокси и т.д.) может быть с прямой цепью или разветвленным, и применяемый в данном документе термин конкретно также включает циклопропил. Как правило, алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, циклопропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, /трет-бутил, н-пентил, неопентил или н-гексил. Алкильные группы обычно представляют собой C1-С6алкильные группы (за исключением случаев, где уже определены более узко), но предпочтительно представляют собой С1-С4алкильные или C1-С3алкильные группы и более предпочтительно представляют собой C1- или С2алкильные группы (т.е. метил или этил).
Применяемый в данном документе термин "C1-С3алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой C1-С3алкильный радикал, который в целом определен выше. Примеры C1-С3алкокси, таким образом, включают метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Применяемый в данном документе термин "C1-С3галогеналкил" относится к C1-С3алкильному радикалу, который в целом определен выше, замещенному одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры C1-С3галогеналкила, таким образом, включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, пентафторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил, 2,2,3,3-тетрафторэтил и 2,2,2-трихлорэтил.
Применяемый в данном документе термин "C1-С3галогеналкокси" относится к C1-С3алкоксигруппе, определенной выше, замещенной одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры C1-С3галогеналкокси, таким образом, включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трихлорэтокси.
Термин "C1-С6алкилтио" относится к группе С1-С6алкил-S- и представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтио, предпочтительно метилтио или этилтио.
Термин "C1-С6алкилсульфинил" относится к группе С1-С6алкил-S(O)- и представляет собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изо бутил сульфинил, втор-бутилсульфинил или трет-бутилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил или этилсульфинил.
Термин "С1-С6алкилсульфонил" относится к группе С1-С6алкил-S(O)2- и представляет собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил или трет-бутилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил.
Соединения формулы (X) могут существовать в виде различных геометрических изомеров или в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение охватывает применение всех таких изомеров и таутомеров и их смесей во всех соотношениях, а также изотопных форм, таких как дейтерированные соединения. Они могут содержать один или несколько асимметрических центров, что, таким образом, может привести к образованию оптических изомеров и диастереоизомеров. Хотя настоящее изобретение представлено в отношении формулы (X) без учета стереохимии, оно охватывает применение всех таких оптических изомеров и диастереоизомеров, а также рацемических и разделенных, энантиомерно чистых R- и S-стереоизомеров и других смесей R- и S-стереоизомеров и их агрохимически приемлемых солей. Считается, что определенные оптические изомеры или диастереоизомеры по сравнению с другими могут обладать более оптимальными свойствами. Таким образом, при раскрытии настоящего изобретения и составлении формулы изобретения, если раскрывается рацемическая смесь, то очевидно предполагается, что оба оптических изомера, включая диастереоизомеры, практически не содержащие другие изомеры, также раскрыты и заявляются.
Подобным образом, наличие одного или нескольких возможных асимметричных атомов углерода в соединении формулы (D), (Е), (Н) и (I) означает, что данные соединения могут также встречаться в хиральных изомерных формах, т.е. энантиомерных или диастереомерных формах. Также атропоизомеры могут возникать в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи. Предполагается, что формулы (D), (Е), (Н) и (I) включают все данные возможные изомерные формы и их смеси. Настоящее изобретение включает применение всех данных возможных изомерных форм и их смесей для соединений формул (D), (Е), (Н) и (I). Аналогичным образом, предполагается, что формулы (D), (Е), (Н) и (I) включают все возможные таутомеры (в том числе лактам-лактимную таутомерию и кето-енольную таутомерию), если они присутствуют. Настоящее изобретение, таким образом, включает применение всех возможных таутомерных форм для соединений формулы (D), (Е), (Н) и (I).
Подходящие соли включают такие соли, которые получены из щелочных или щелочноземельных металлов, и такие, которые получены из аммиака и аминов. Предпочтительные катионы включают натриевые, калиевые, магниевые и аммониевые катионы формулы N+ (R119R120R121R122), где R119, R120, R121 и R122 независимо выбраны из водорода, C1-С6алкила и C1-С6гидроксиалкила. Соли соединений формулы (I) можно получать путем обработки соединений формулы (I) гидроксидом металла, таким как гидроксид натрия, или амином, таким как аммиак, триметиламин, диэтаноламин, 2-метилтиопр опил амин, бисаллиламин, 2-бутоксиэтиламин, морфолин, циклододециламин или бензиламин. Соли аминов часто являются предпочтительными формами соединений формулы (I), поскольку они являются растворимыми в воде и они пригодны для получения необходимых гербицидных композиций на водной основе.
Приемлемые соли могут быть образованы с использованием органических и неорганических кислот, например, уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобных известных приемлемых кислот, если соединение по настоящему изобретению содержит основную функциональную группу.
Применяемый в данном документе термин "гербицид" означает соединение, с помощью которого контролируют или модифицируют рост растений. Термин "гербицидно эффективное количество" означает количество такого соединения или комбинации таких соединений, которое способно обеспечивать контролирующий или модифицирующий эффект в отношении роста растений. Контролирующие или модифицирующие эффекты охватывают все отклонения от естественного развития, например, уничтожение, торможение развития, ожог листьев, альбинизм, карликовость и т.п.
Настоящее изобретение основано на следующей обобщенной схеме реакции, где кольцо A, RB2, RB3, n, R и R являются такими, как определено в данном документе.
Требуемый галогенированный пиразол (А) вводят в реакцию с этилакрилатом в условиях палладиевого катализа с получением замещенного винилпиразола формулы (В). Замещенный винилпиразол (В) подвергают реакции циклоприсоединения с метилидом дитиолан-изоцианатной иминиевой соли формулы (С) с получением смеси пирролидиновых циклоаддуктов, т.е. соединений формулы (D) и соединений формулы (Е), которые могут быть разделены посредством хроматографии. Требуемый пирролидиновый циклоаддукт (в вышеописанной схеме реакции проиллюстрировано соединение формулы (Е)) вводят в реакцию с основанием в виде гидроксида в системе смешанного растворителя вода/эфир с получением замещенного 3-карбоксилом тиолактама формулы (X). Соединения формулы (С) могут быть получены как описано в Tempahedron Lett. 1995, 5(5:9409. Галогенированные пиразолы формулы (А) либо являются известными, либо могут быть получены согласно способам, широко известным из уровня техники.
В зависимости от требуемого конечного продукта замещенный 3-карбоксилом тиолактам можно сочетать с анилином формулы (G) с получением требуемого тиолактам-карбоксамида формулы (Н) с применением стандартных условий образования амидной связи, таких как ангидрид пропанфосфоновой кислоты в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и подходящее основание, как показано на схеме реакции 2 ниже. Специалисту в данной области будет понятно, что выбор R2 зависит от требуемого конечного продукта, и в качестве такового может выступать любой подходящий заместитель, который может быть присоединен посредством амидной связи.
Полученный тиолактам-карбоксамид формулы (Н) может быть последовательно подвергнут окислительному гидролизу с помощью раствора пероксида водорода и подходящей кислоты с образованием лактамного соединения формулы (I) (схема реакции 3).
В качестве альтернативы замещенный 3-карбоксилом тиолактам формулы (X) может быть последовательно подвергнут окислительному гидролизу с помощью раствора пероксида водорода и подходящей кислоты с образованием лактамного соединения формулы (Л, как показано на схеме реакции 4. Данное соединение можно последовательно сочетать с анилином формулы (G) с получением требуемого лактамного соединения формулы (Н) с применением стандартных условий образования амидной связи, как описано выше (см. схему реакции 5 ниже).
При необходимости отдельные энантиомеры могут быть получены посредством хирального разделения. Специалисту в данной области будет понятно, что соединения формул (D), (E), (X), (H), (I) и (J) могут существовать в разных энантиомерных формах, например:
В каждом случае в одной группе вариантов осуществления следующие энантиомеры являются предпочтительными (D1), (E1), (X1), (H1), (I1) и (J1).
В соединениях формул (А), (В), (D), (Е), (X), (Н) и (I), описанных в данном документе, кольцо А представляет собой пиразольный фрагмент, содержащий по меньшей мере два заместителя, где один из указанных заместителей (RB2) имеет отношение к атому азота в кольце и второй заместитель (RB3) имеет отношение к атому углерода в кольце. Очевидно, что при такой конфигурации А представляет собой атом углерода, присоединенный к остальной части молекулы.
Если А является дизамещенным и RB3 относится к атому углерода в кольце, смежному с замещенным атомом азота в кольце, указанный RB3 заместитель может быть определен как RB3SN. Во избежание неоднозначности толкования RB3SN представляет собой одно из дополнительных определений RB3, применяемое исключительно для обозначения местоположения в пиразольном фрагменте, и, следовательно, RB3SN также выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3фторалкила, C1-С3галогеналкокси, C1-С3алкокси и C1-С3алкила. Таким образом, если А является дизамещенным, он может быть представлен группами А1, А2, А3, А4 или А5, как показано ниже, где RB3, RB3 и RB3SN являются такими, как определено выше, и изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соответствующей молекулы. В соединениях формулы (А) она представляет собой точку присоединения к соответствующему атому галогена. В соединениях формулы (В) она представляет собой точку присоединения к фрагменту, представляющему собой этилпропеноат. В соединениях формул (D) и (Е) она представляет собой точку присоединения к фрагменту, представляющему собой 1,4-дитиа-6-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксилат. В соединениях формул (X), (Н) и (I) она проходит через атом углерода в положении 4 (тио)лактамного кольца.
Группы А1 и А2 являются особенно предпочтительными, при этом А2 является наиболее предпочтительным из дизамещенных пиразолов.
В случае, если кольцо А является тризамещенным, оно может быть представлено группами А6 или А7, где третий заместитель (RB3) также имеет отношение к атому углерода в кольце:
где RB2, RB3 и RB3SN, а также изломанная линия являются такими, как определено выше.
Предпочтительно RB2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, фторметила, трифторметила, фторэтила, дифторэтила и трифторэтила. Более предпочтительно RB2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, трифторметила и дифторэтила. Еще более предпочтительно RB2 выбран из группы, состоящей из метила, этила и дифторэтила.
Предпочтительно каждый из RB3 и/или RB3SN независимо выбран из хлора, фтора, брома, метила, этила, дифторметила, трифторметила, C1-С3галогеналкокси, C1-С3алкокси или C1-С3алкила. Специалисту в данной области будет понятно, что в случае, если кольцо А является тризамещенным, RB3 и RB3SN могут быть одинаковыми или различными.
В соединениях формулы (X), определенных в данном документе, каждый из RQ1 и RQ4 представляет собой водород, и RQ2 и RQ3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо Q, которое представляет собой необязательно замещенное 5-членное тиолактамное кольцо. В предпочтительных вариантах осуществления Q характеризуется структурой Q1 или Q2, где "а" обозначает точку присоединения к кольцу А и "с" обозначает точку присоединения к карбоксилатному фрагменту
В предпочтительных вариантах осуществления заместитель Hal в соединении формулы (А) представляет собой йод или бром.
Соединения формулы (X) могут применяться в качестве промежуточных соединений в изготовлении фармацевтических препаратов и агрохимикатов, содержащих пиразолопирролидоновые мотивы. Например, в US 2007/0123508 описаны производные 2-оксо-1-пирролидона для применения в качестве ингибиторов PAR2, соединения формулы (X) могут применяться в синтезе таких соединений, где R1 соединения из US 2007/0123508 представляет собой замещенный пиразол. В US 2004/0242671 описаны производные 2-оксо-1-пирролидина для применения в качестве терапевтических средств для лечения дискинезии; соединения формулы (X) могут применяться для получения таких соединений, где R3 формулы (II) из US 2004/0242671 представляет собой ди-/тризамещенный пиразол и R4 представляет собой амидо.
В US 4874422 описаны 1-фенил-3-карбоксиамидопирролидоны в качестве гербицидов, и соединения формулы (X) могут применяться в изготовлении соединений формулы (I), описанных в нем, однако при этом R3 представляет собой дизамещенный пиразол. Изготовление новых гербицидных соединений с применением соединений формулы (X) также описано в данном документе.
Таким образом, в дополнительных аспектах предусмотрено применение соединения формулы (X) в получении агрохимиката, в частности, в получении гербицида, а также применение соединения формулы (X) в получении фармацевтического препарата, в частности, фармацевтического препарата для предупреждения и/или лечения заболеваний и нарушений, связанных с PAR2, и/или лечения дискинезии.
В зависимости от требуемого конечного продукта R1 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, С2-С6алкенила, С3-С6Циклоалкила, С3-С6циклоалкенила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного С5-С6гетероарила, CR12R13 или -C(O)R12; R12 представляет собой водород, ОН, C1-С3алкокси или C1-С4алкил. R13 представляет собой -C(O)NH2.
В случае, если он является замещенным, указанный фенил или С5-С6гетероарил предпочтительно замещен 1, 2 или 3 заместителями R11.
Каждый R11 независимо представляет собой галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, С1-С3алкокси-С1-С3алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, нитро, циано или амино.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой 3-CF3-фенил-.
Более предпочтительно R1 представляет собой C1-С3алкил или -CR12R13.
Предпочтительно R12 представляет собой метил или этил, более предпочтительно этил. Наиболее предпочтительно R1 представляет собой метил.
Примеры подходящих заместителей R2 включают водород, С1-6алкил, -Сrалкокси-Сsалкил, C1-С6галогеналкил, -Сrалкокси-Сsгалогеналкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил и -(CR21R22)tR20, где каждый R20 независимо представляет собой -C(O)OR23, -OC(O)R23, -С3-С6циклоалкил, или -арильное, -арилокси-, -гетероарилльное, -гетероарилокси- или -гетероциклильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено 13 независимыми R25; r представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5, s представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5, и сумма r+s меньше или равняется 6; t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, каждый R21 независимо представляет собой водород или С1-С2алкил; каждый R22 независимо представляет собой водород или С1-С2алкил; R23 представляет собой водород или C1-С4алкил.
В некоторых вариантах осуществления в случае, если R2 представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R25, и указанное арильное или гетероарильное кольцо выбрано из группы, состоящей из фенильной, пиридинильной и тиенильной кольцевой системы, он может быть представлен следующей общей структурой, 
где кольцо В представляет собой фенильное, пиридинильное или тиенильное кольцо, р представляет собой целое число или 0, 1, 2 или 3, и изломанная линия представляет собой точку присоединения кольца к остальной части молекулы, в данном случае посредством атома азота амида.
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из R2-1, R2-2, R2-3, R2-4, R2-5 и R2-6, где р и изломанная линия являются такими, как было описано ранее, и каждый R25 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, циано, нитро, С1-С6алкилтио, C1-С6алкилсульфинил или C1-С6алкилсульфонил.
Более предпочтительно каждый R25 независимо представляет собой галоген, C1-С4алкил, C1-С3галогеналкил, C1-С3алкокси или C1-С3галогеналкокси; даже более предпочтительно хлор, фтор, бром, С1-С2галогеналкил, С1-С2галогеналкокси или C1-С2алкокси; еще более предпочтительно фтор, этил, трифторметил, дифторэтил, метокси, дифторметокси или трифторметокси. Как указано в данном документе, значение р составляет 1, 2 или 3. Предпочтительно р равняется 0, 1 или 2, и каждый R25 имеет отношение к атому углерода в кольце.
В одной определенной группе вариантов осуществления соединений формулы (Н) и формулы (I) р равняется 2 и по меньшей мере один R25 представляет собой фтор..
Предпочтительно р равняется 0, 1 или 2, и каждый R25 имеет отношение к атому углерода в кольце.
Как указано выше, соединения формул (В), (D), (Е), (X), (Н) и (I) являются новыми, как и соединения формулы (J), и все такие соединения образуют еще дополнительные аспекты настоящего изобретения. В таблицах 17 ниже приведены конкретные примеры таких соединений, находящихся в пределах объема настоящего изобретения.
Соль (I) может быть получена как описано в Tempahedron Lett. 1995, 36, 9409.
Стадия 1 Этил (Е)-3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]проп-2-еноат
В большом флаконе для микроволновой обработки растворяли 3-йод-1-метил-5-(трифторметил)пиразол (3,62 ммоль, 1,00 г) в ацетонитриле (15,2 мл) и добавляли этилакрилат (1,19 мл, 10,9 ммоль), триэтиламин (0,507 мл, 3,64 ммоль), три-орто-толилфосфин (0,362 ммоль, 0,110 г) и ацетат палладия(II) (0,362 ммоль, 0,0813 г), воздушное пространство над перемешанным оранжевым раствором обрабатывали азотом, и флакон закрывали и нагревали при 110°С под воздействием микроволнового излучения в течение 60 минут. Реакционную смесь фильтровали (путем промывки небольшими порциями EtOAc), и объединенный фильтрат и смывы концентрировали с удалением большей части растворителя. Оставшуюся оранжево-коричневую жидкость разбавляли водой (12 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (10 мл), пропускали через картридж для разделения фаз и затем концентрировали. Посредством колоночной хроматографии (градиентное элюирование с помощью EtOAc/изогексана) получали этил-(Е)-3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]проп-2-еноат в виде желтого масла, 0,51 г (57%).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ=7,58 (d, J=16,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,43 (d, J=16,1 Гц, 1H), 4,26 (q, J=1,1 Гц, 2H), 4,01 (d, J=0,6 Гц, 3H), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 2 Этил-6-метил-8-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-1,4-дитиа-6-азаспиро[4.4]нонан-9-карбоксилат
К суспензии тонко измельченного фторида цезия (12,7 ммоль, 1,93 г) в тетрагидрофуране (9,51 мл) при перемешивании при -50°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор этил-(Е)-3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]проп-2-еноата (3,17 ммоль, 0,787 г) и 1,3-дитиолан-2-илиденметил-(триметилсилилметил)аммония;трифторметансульфоновой кислоты (5,55 ммоль, 2,06 г) в тетрагидрофуране (39,51 мл) в течение приблизительно 15 минут, поддерживая температуру реакции ниже -45°С. Полученной очень бледно-желтой суспензии обеспечивали медленное нагревание до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли DCM и фильтровали, промывая дополнительными частями DCM. Объединенный фильтрат и смывы концентрировали, и неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (градиентное элюирование с помощью EtOAc/изогексана) с получением этил-6-метил-8-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-1,4-дитиа-6-азаспиро[4.4]нонан-9-карбоксилата в виде бледно-желтого масла, 566 мг (45%).
1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ=6,45 (s, 1H), 4,31-4,17 (m, 2Н), 3,90 (d, J=0,6 Гц, 3Н), 3,89-3,79 (m, 2Н), 3,35-3,06 (m, 5Н), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,47 (s, 3Н), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3 1-Метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-тиоксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору этил-6-метил-8-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-1,4-дитиа-6-азаспиро[4.4]нонан-9-карбоксилата (1,43 ммоль, 0,566 г) в диоксане (34,3 мл) и воде (11,4 мл) добавляли LiOH (14,3 ммоль, 0,343 г), и перемешанную смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение 1 часа. Затем реакционной смеси обеспечивали охлаждение до около 35°С, затем концентрировали с удалением большей части диоксана. Остаточную смесь разбавляли водой (10 мл) и разделяли между разбавленной HCl (5 мл, до рН 3) и DCM (20 мл). Двухфазную смесь фильтровали с удалением мелких частиц твердого вещества, затем органическую фазу отделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью DCM (2×15 мл), и все органические экстракты объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-тиоксопирролидин-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, 399 мг (90%).
1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ=6,66 (s, 1H), 4,19-4,03 (m, 4Н), 3,93 (d, J=0,5 Гц, 3Н), 3,34 (s, 3Н).
Стадия 4 N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-тиоксопирролидин-3-карбоксамид
К раствору 1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-тиоксопирролидин-3-карбоновой кислоты (0,340 г, 1,11 ммоль) в DCM (8,0 мл) добавляли 2,3-дифторанилин (0,112 мл, 1,11 ммоль) с получением бледно-желтого раствора. Добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% по массе) в этилацетате (1,88 ммоль, 1,12 мл) с последующим добавлением N,N-диизопропиламина (3,32 ммоль, 0,578,мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления воды (2 мл) при перемешивании, переносили в картридж для разделения и органические фазы собирали и концентрировали. Посредством колоночной хроматографии (градиентное элюирование с помощью EtOAc/изогексана) получали N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-тиоксопирролидин-3-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, 264 мг (57%).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ=10,25 (brs, 1H), 8,01 (tdd, J=1,6, 6,6, 8,3 Гц, 1H), 7,04 (ddt, J=2,1, 5,9, 8,3 Гц, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,40 (td, J=6,3, 8,6 Гц, 1H), 4,20 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,93 (d, 3H), 3,33 (s, 3H).
Стадия 5 N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
К раствору N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-тиоксопирролидин-3-карбоксамида (0,621 ммоль, 0,260 г) в ацетонитриле (6,21 мл), перемешанному и охлажденному до от приблизительно 0°С до -5°С на ледяной бане с солью, по каплям добавляли 50% пероксид водорода (0,746 мл) и получали суспензию белого цвета. Через 5 минут по каплям добавляли 45% водн. бромистоводородную кислоту (0,0750 мл, 0,621 ммоль) и после перемешивания в течение 10 минут смеси обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь повторно охлаждали до 5°С и гасили с помощью раствора тиосульфата натрия (~10 мл). Смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и водой (10 мл), а органическую фазу отделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл), затем органические экстракты объединяли, прогоняли через картридж для разделения фаз, затем концентрировали с получением бесцветной смолы. Посредством колоночной хроматографии (градиентное элюирование с помощью EtOAc/изогексана) получали N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид в виде белого кристаллическое твердого вещества, 210 мг (84%).
1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ=10,15 (br s, 1H), 8,04 (dd, J=6,6, 8,3 Гц, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,89 (br dd, J=1,1, 8,6 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,09 (q, 1H), 3,94 (s, 3Н), 3,78 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 2,98 (d, 3H).
Рацемический N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид может быть разделен с получением энантиомеров (3S,4R)-Н-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида и (3R,4S)-N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида с применением колонки Chiralpak IA, 10 × 250 мм, 5 мкм, и sc-CO2 (растворитель А) В = изопропанол (растворитель В) в качестве растворителей в изократических условиях: 85% растворителя А: 15% растворителя В со скоростью 15 мл/мин.
Примеры дополнительных гербицидных соединений формулы (I) получали с применением способов и соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, непосредственно по аналогии с N-(2,3-дифторфенил)-1-метил-4-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамидом, как описано в примере 1 выше. Структуры и характеристические данные ЯМР для таких соединений приведены ниже в таблице 8.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АЗАИНДОЛИЛПИРИДОНЫ И ДИАЗАИНДОЛИЛПИРИДОНЫ | 2018 |
|
RU2788659C2 |
| ПИРИДИЛПИРИДОНЫ | 2018 |
|
RU2805334C2 |
| 6-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-4-МОРФОЛИН-4-ИЛПИРИДИН-2-ОНЫ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ДИАБЕТА | 2017 |
|
RU2762968C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРАЗИНОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ СОСТОЯНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ПОЛЕЗНО ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЭЛАСТАЗЫ | 2007 |
|
RU2448098C2 |
| МОРФОЛИНИЛПИРИДОНЫ | 2018 |
|
RU2803158C2 |
| НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВИЧ | 2004 |
|
RU2305680C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИКЕТОНОВ | 2003 |
|
RU2316544C2 |
| ПИРРОЛКАРБОКСАМИДЫ И АМИДЫ ПИРРОЛТИОКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АГРОХИМИИ | 2001 |
|
RU2294925C2 |
| ПИРИДИНАМИНПИРИДОНЫ И ПИРИМИДИНАМИНПИРИДОНЫ | 2018 |
|
RU2804638C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОГУАНИДИНА | 1998 |
|
RU2194039C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (X), которое может найти применение в изготовлении гербицида. В формуле (X) кольцо А представляет собой А1 или А2, RB2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, трифторметила и дифторэтила, RB3SN представляет собой хлор, фтор, бром, метил, этил, дифторметил, трифторметил, С1-C3галогеналкокси или C1-С3алкокси, изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (X), каждый из RQ1 и RQ4 представляет собой водород, RQ2 и RQ3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо Q, где кольцо Q представляет собой Q1 или Q2, где R1 представляет собой метил, "а" обозначает точку присоединения к кольцу А, а "с" обозначает точку присоединения к карбоксилатному фрагменту. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы (X), его применению в изготовлении гербицида и соединению формулы (Е), в котором кольцо А представляет собой А1 или А2, RB2 представляет собой C1-С3алкил или C1-С3фторалкил; RB3SN представляет собой хлор, фтор, бром, метил, этил, дифторметил, трифторметил, C1-С3галогеналкокси или C1-С3алкокси; изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (Е) и R1 представляет собой метил. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 табл., 1 пр.
1. Соединение формулы (X)
где кольцо А представляет собой А1 или А2
;
RB2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, трифторметила и дифторэтила;
RB3SN представляет собой хлор, фтор, бром, метил, этил, дифторметил, трифторметил, С1-C3галогеналкокси или C1-С3алкокси;
изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (X);
каждый из RQ1 и RQ4 представляет собой водород; и
RQ2 и RQ3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо Q, где кольцо Q представляет собой Q1 или Q2
где R1 представляет собой метил; и
"а" обозначает точку присоединения к кольцу А, а "с" обозначает точку присоединения к карбоксилатному фрагменту.
2. Способ получения соединения формулы (X) по п. 1, при этом указанный способ включает:
(i) осуществление реакции соединения формулы (А) с этилакрилатом в условиях палладиевого катализа с получением соединения формулы (В)
,
где
(a) соединение формулы (А) выбрано из группы, состоящей из А1* и А2*
,
где RB2 независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, трифторметил и дифторэтил; RB3SN представляет собой хлор, фтор, бром, метил, этил, дифторметил, трифторметил, C1-С3галогеналкокси или C1-С3алкокси; Hal представляет собой галоген; и
(b) кольцо А в формуле (В) определено в п. 1;
(ii) осуществление реакции соединения формулы (В) из стадии (i) с соединением формулы (С), где R1 представляет собой метил, по механизму реакции циклоприсоединения с получением смеси соединений формулы (D) и (Е)
;
(iii) осуществление реакции соединения формулы (Е) с основанием в виде гидроксида в системе смешанного растворителя вода/эфир с получением соединения формулы (X)
,
где кольцо А и R1 определены на стадиях (i) и (ii) выше.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий:
(iv) осуществление реакции соединения формулы (X) из стадии (iii) с амином формулы (G) с получением тиолактам-карбоксамида формулы (Н) с применением ангидрида пропанфосфоновой кислоты в подходящем растворителе и подходящего основания
,
где R2 выбран из группы, состоящей из R2-1, R2-2, R2-3, R2-4, R2-5 и R2-6
,
где р представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3, и изломанная линия представляет собой точку присоединения кольца к азоту амида; и каждый R25 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил, C1-С3галогеналкил, C1-С3алкокси или C1-С3галогеналкокси.
4. Применение соединения формулы (X) по п. 1 в изготовлении гербицида.
5. Соединение формулы (Е)
,
где кольцо А представляет собой А1 или А2
;
RB2 представляет собой C1-С3алкил или C1-С3фторалкил;
RB3SN представляет собой хлор, фтор, бром, метил, этил, дифторметил, трифторметил, C1-С3галогеналкокси или C1-С3алкокси;
изломанная линия обозначает точку присоединения к остальной части соединения формулы (Е); и
R1 представляет собой метил.
| Способ получения цианистых соединений | 1924 |
|
SU2018A1 |
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| CN 104844519 A, 19.08.2015 | |||
| Способ паро-воздушного увлажнения и расщипки табака при помощи обработки его паром | 1929 |
|
SU23210A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕРБИЦИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2000 |
|
RU2244715C2 |
