СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1,5,3-ДИТИАЗЕПАН-3-ИЛ)АМИДОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D285/36 C07D417/12 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов общей формулы (1):

, где R=p-C₅H₄N (а), (CH₃)₃CO (b), o-CH₃OC₆H₄ (с)

Амиды с дитиазепановым заместителем могут найти применение в качестве биологически активных соединений [Z.Brzozowski, F.Saczewski, M.Gdaniec. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, №11, p.3673; R.B.Pawar, V.V.Mulwad. ХГС, 2004, №2, с.257], селективных сорбентов и экстрагентов благородных и драгоценных металлов [Ю.И.Муринов, В.Н.Майстренко, Н.Г.Афзалетдинова. Экстракция металлов S,N-органическими соединениями. M.: Наука, 1993, с.192].

Известен способ [В.В.Пакальнис, И.В.Зерова, С.И.Якимович и др. Гетероциклы на основе ароилуксусных альдегидов и SH-содержащих гидразидов. ЖОрХ, т.45, №2, 2009, с.296] получения производных 1,3,4-тиадиазепина (2) взаимодействием гидразида 2-меркаптобензойной кислоты с ароилуксусными альдегидами при нагревании с выходами не более 56%.

Известным способом не могут быть получены N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды общей формулы (1).

Известен способ [W.Ried, R.Oxenius, W.Merkel. A new Principle for Preparation of Bicyclic Dithiazepine Systems. Angew. Chem. internat. Edit. V.11, 1972, №6, p.511] получения 1,5,3-дитиазепиновой системы общей формулы (3) взаимодействием тетрагидропиримидинтиона с диацетиленидом ртути и арилизоцианатом в пиридине с выходами до 70%.

Известный способ не позволяет получать N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-амиды общей формулы (1).

Известен способ получения 1,5,3-дитиазепановой системы общей формулы (4) [A.Tsotinis, A.Eleutheriades, L.D.Bari, G.Pescitelli. A new, stereose-lective, ring-forming reaction of 1,2-ethanedithiol with N-acylated Indoles. J. Org. Chem., 2007, 72, p.8928] взаимодействием N-ацилиндолов с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·Et₂O с выходом не более 50%.

Известным способом не могут быть получены N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина с гидразидом общей формулы RC(O)NHNH₂, где R=p-C₆H₄N, (СН₃)₃О, о-СН₃ОС₆Н₄ (изоникотингидразид, трет-бутилгидразинкарбоксилат, 2-метоксибензгидразид) в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении RC(O)NHNH₂ : N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин : Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5, при температуре 65-75°С и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ в течение 20-28 ч. Выход N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов (1) составляет 62-83%. Реакция протекает по схеме:

N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды (1) образуются только лишь с участием гидразидов общей формулы RC(O)NHNH₂ (например, изоникотингидразид, трет-бутилгидразинкарбоксилат, 2-метоксибензгидразид) и N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина. В присутствии других гидразидов (например, алкилгидразиды) или других диаминодисульфидов (например, N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина, N¹,N¹,N⁸,N⁸-тетраметил-2,7-дитиаоктан-1,8-диамина) целевые продукты (1) не образуются. Изменение стехиометрического соотношения исходных реагентов в сторону увеличения или уменьшения содержания диаминодисульфида по отношению к исходному гидразиду приводит к снижению селективности реакции и выхода целевого продукта (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 0.7 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 0.3 ммолей снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе.

Реакции проводили при температуре 65-75°С. При температуре выше 75°С (например, 80°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 65°С (например, 40°С) снижается скорость реакции. В качестве растворителя использовали смесь растворителей этиловый спирт - хлороформ, т.к. в ней хорошо растворимы исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе используются в качестве исходных реагентов N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин, гидразиды и каталитические количества Sm(NO₃)₃·6H₂O. Реакция идет с селективным образованием целевых продуктов (1).

В известном способе в качестве исходных реагентов применяются 1,2-этандитиол, N-ацилиндолы и BF₃·Et₂O. В условиях реакции целевые продукты (1) не образуются.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью и выходами N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды общей формулы (1).

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, помещают 10 ммоль N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина, 10 ммоль изоникотингидразида и 0.5 ммоль катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O в 5 мл хлороформа, перемешивают реакционную смесь 24 ч при температуре 70°С. Из реакционной массы выделяют N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)изоникотинамид (1а) с выходом 75%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 № п/п Исходный гидразид RC(O)NHNH₂ Соотношение диаминодисульфид: RC(O)NHNH₂: Sm(NO₃)₃·6H₂O, ммоль Время реакции, час Выход (1), % 1 изоникотингидразид 10:10:0.5 24 75 2 -//- 10:10:0.7 24 83 3 -//- 10:10:0.3 24 62 4 -//- 10:10:0.5 28 77 5 -//- 10:10:0.5 20 70 6 трет-бутилгидразин-карбоксилат 10:10:0.5 24 82 7 2-метоксибензгидразид 10:10:0.5 24 69

Все опыты проводили в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ при температуре 70°С.

Спектральные характеристики N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)изоникотинамида (1a)

Т. пл. 187-189°С. ИК-спектр, ν/см^-1: 680, 1075, 1165, 1301, 1376, 1490, 1554, 1661, 1679, 2854-2924, 3188. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., ДМСО-d₆): 3.04 (с, 4Н, СН₂(6,7)), 4.41 (с, 4Н, Н₂С(2,4)); 7.70 (уш.с, 2Н, НС(12,14)); 8.72 (уш.с, 2Н, НС(11,15)); 9.61 (с, 1Н, NH(8)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., ДМСО-d₆): 36.19 (т, С(6,7)); 59.83 (т, С(2,4)); 122.00 (д, С(12,14)); 140.99 (д, С(10)); 150.60 (д, С(11,15)); 162.96 (с, С(9)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 256.522 (100) [M+H]⁺. C₁₀H₁₃N₃S₂O. Вычислено (%): С 47.03; Н 5.13; N 16.46; S 25.11. Получено (%): С 47.18; Н 4.94; N 16.40; S 25.22.

N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)трет-бутилкарбамат (1b)

Т. пл. 130-133°С. ИК-спектр, ν/см^-1: 697, 834, 1051, 1133, 1234, 1364, 1479, 1730, 2851-2967, 3188. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., ДМСО-d₆): 1.38 (с, 9Н, СН₃(12,13,14)); 2.99 (с, 4Н, СН₂(6,7)), 4.20 (с, 4Н, Н₂С(2,4)); 7.38 (с, 1Н, NH(8)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., ДМСО-d₆): 27.94 (с, С(12,13,14)); 34.74 (с, С(6,7)); 37.03 (с, С(11)); 60.39 (с, С(2,4)); 153.31 (с, С(9)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 289.433 (100) [M+K]⁺; 273.475 (11) [M+Na]⁺. C₉H₁₈N₂S₂O₂. Вычислено (%): С 43.17; Н 7.25; N 11.19; S 25.61. Получено (%): С 43.18; Н 7.74; N 10.95; S 25.22.

N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-о-метоксибензоиламид (1c)

Т. пл. 102-105°С. ИК-спектр, ν/см^-1: 740, 1005, 1100, 1265, 1370-1445, 1595, 1640, 2840, 2900, 3340. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃): 3.13 (c, 4H, CH₂(6,7)); 4.04 (с, 3Н, СН₃(16)), 4.34 (с, 4Н, Н₂С(2,4)); 6.99 д (1Н, Н¹², J=8.4); 7.07 т (1Н, Н¹³, J=7.6); 7.46 т (1Н, Н¹⁴, J=7.6); 8.16 д (1Н, H¹⁵, J=6.4); 9.99 с (1Н, NH(8)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., CDCl₃): 35.32 с (С(6,7)); 56.41 с (С(16)); 63.80 с (С(2,4)); 111.51 с (С(12)); 120.50 с (С(11)); 121.29 с (С(13)); 132.30 с (С(15)); 133.36 с (С(14)); 157.57 с (С(10)); 163.46 с (С(9)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 323.243 (100) [M+K]⁺; 307.289 (25) [М+Na]⁺. C₁₂H₁₆N₂S₂O₂. Вычислено (%): С 50.68; Н 5.67; N 9.85; S 22.55. Получено (%): С 50.48; Н 5.74; N 9.98; S 23.20.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов общей формулы (1):

, где R=p-C₅H₄N (а), (СН₃)₃СО (b), о-CH₃OC₆H₄ (с), который заключается в том, что N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергается взаимодействию с гидразидом общей формулы RC(O)NHNH₂ [R = указанные выше] в присутствии катализатора кристаллогидрата нитрата саммария Sm(NO₃)₃·6H₂O при мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин : RC(O)NHNH₂ : Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:10:(0.3-0.7) при температуре 65-75°С и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ в течение 20-28 ч. Технический результат: разработан способ получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов с высокой селективностью и выходами, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений, селективных сорбентов и экстрагентов благородных и драгоценных металлов. 1 табл., 1 пр.

Способ получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов общей формулы (1):
, где R=p-C₅H₄N (а), (СН₃)₃СО (b), о-СН₃ОС₆Н₄ (с), отличающийся тем, что N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергается взаимодействию с гидразидом общей формулы RC(O)NHNH₂ [R = указанные выше] в присутствии катализатора кристаллогидрата нитрата саммария Sm(NO₃)₃·6H₂O при мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: RC(O)NHNH_2: Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:10:(0.3-0.7) при температуре 65-75°С и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ в течение 20-28 ч.