СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- И 4-(1,5,3-ДИТИАЗАЦИКЛОАЛКАН-3-ИЛ)БЕНЗАМИДОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D285/36 C07D285/38 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов общей формулы (1)

Амиды с дитиазепинановым заместителем могут найти применение в качестве биологически активных соединений [Z. Brzozowski, F. Saczewski, М. Gdaniec. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, №11, p. 3673; R.B. Pawar, V.V. Mulwad. ХГС, 2004, №2, c. 257], селективных сорбентов и экстрагентов благородных и драгоценных металлов (Ю.И. Муринов, В.Н. Майстренко, Н.Г. Афзалетдинова. Экстракция металлов S,N-органическими соединениями. М.: Наука, 1993, с. 192).

Известен способ [W. Ried, R. Oxenius, W. Merkel. A new Principle for Preparation of Bicyclic Dithiazepine Systems. Angew. Chem. internat. Edit. V. 11, 1972, №6, p. 511] получения бициклодитиазепиновой системы общей формулы (2) взаимодействием тетрагидропиримидинтиона с диацетиленидом ртути и арилизоцианатом в пиридине с выходами до 70%.

Известный способ не позволяет получать 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамиды общей формулы (1).

Известен способ получения бицикло-1,5,3-дитиазепинановой системы общей формулы (3) [A. Tsotinis, A. Eieutheriades, L.D. Bari, G. Pescitelli. A new, stereoselective, ring-forming reaction of 1,2-ethanedithiol with N-acylated Indoles. J. Org. Chem., 2007, 72, p. 8928] взаимодействием N-ацилиндолов с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·Et₂O с выходом не более 50%.

Известным способом не могут быть получены 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамиды общей формулы (1).

Известен способ получения 3-трет-бутил-,5,3-дитиазепинана общей формулы (4) [U. Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, p. 1531] взаимодействием 5-(трет-бутил)пергидро-1,3,5-триазин-2-она с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc с выходом не более 45%.

Известным способом не могут быть получены 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамиды общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина или N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с 3- и 4-аминобензамидами общей формулы 3(4)-H₂N-C₆H₄-C(O)NH₂ в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmСl₃·6Н₂О, взятыми в мольном соотношении 3(4)-аминобензамид : N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин (N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин) : SmCl₃·6H₂O = 10:10:(0.5-1.5), предпочтительно 10:10:1, при температуре 75-80°С и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ (1:1, объемные) в течение 6-10 ч, предпочтительно 8 ч. Выход 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов (1) составляет 44-95%. Реакция протекает по схеме

3- и 4-(1,5,3-Дитиазациклоалкан-3-ил)бензамиды (1) образуются только лишь с участием 3(4)-аминобензамидов и N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина (N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина). Изменение стехиометрического соотношения исходных реагентов приводит к снижению выхода целевого продукта (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O больше 1.5 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃·6H₂O менее 0.5 ммолей снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе.

Реакции проводили при температуре 75-80°С. Дальнейшее повышение температуры ограничено температурой кипения растворителя. При температуре ниже 75°С (например, 40°С) снижается скорость реакции. В качестве растворителя использовали смесь растворителей этиловый спирт - хлороформ (1:1, объемные), т.к. в ней хорошо растворимы исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В предлагаемом способе используются в качестве исходных реагентов N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин), 3(4)-аминобензамиды и каталитические количества SmCl₃·6H₂O. Реакция идет с селективным образованием целевых продуктов (1).

В известном способе в качестве исходных реагентов применяются 1,2-этандитиол, 5-(трет-бутил)пергидро-1,3,5-триазин-2-он и BF₃·2HOAc. В условиях известной реакции целевые продукты (1) не образуются.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью и выходами мета-, пара-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамиды общей формулы (1).

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, помещают 10 ммоль N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина, затем добавляют 10 ммоль 3-аминобензамида и 1 ммоль катализатора SmCl₃·6H₂O в 10 мл смеси растворителей хлороформ - этиловый спирт (1:1, объемные). Реакционную смесь перемешивают 8 ч при температуре 80°С, выделяют 3-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)бензамид (1а) с выходом 85%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ (1:1, объемные).

Спектральные характеристики

3-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)бензамид (Ia)

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., ДМСО-d₆): 3.04 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.82 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 7.02-7.39 (м, 4Н, CH(9,11-13)); 7.95 (уш.с, 2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., ДМСО-d₆): 34.28 (С(6,7)), 53.57 (С(2,4)), 112.90 (С(9)), 116.73 (С(11)), 117.65 (С(13)), 129.25 (С(12)), 135.38 (С(10)), 143.79 (С(8)), 168.74 (С(14)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 255.374 [М+Н]⁺.

4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)бензамид (Ib)

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., ДМСО-d₆): 3.07 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.85 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.95 (д, 4Н, СН₂(9,13)); 7.78 (д, 4Н, СН(10,12)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., ДМСО-d₆): 34.29 (С(6,7)), 53.55 (С(2,4)), 114.86 (С(9,13)), 124.41 (С(11)), 129.03 (С(10,12)), 147.76 (С(8)), 168.21 (С(14)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 255.374 [М+Н]⁺.

3-(1,5,3-дитиазокан-3-ил)бензамид (Ic)

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., ДМСО-d₆): 1.67 (уш.с, 2Н, СН₂ (7)); 2.62 (м, 4Н, СН₂ (6,8)); 4.90 (уш.с, 4Н, СН₂ (2,4)); 7.03-7.37 (м, 4Н, СН (10,12-14)); 7.97 (уш.с, 2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., ДМСО-d₆): 28.39 (С(6,8)), 32.49 (С(7)), 55.67 (С(2,4)), 112.91 (С(10)), 116.72 (С(12)), 117.62 (С(14)), 129.25 (С(13)), 135.36

(C(11));.143.77 (С(9)); 168.75 (С(15)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %):269.363 [М+Н]⁺.

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., ДМСO-d₆): 1.67 (уш.с, 2Н, СН₂(7)); 2.62 (м, 4Н, СН₂(6,8)); 4.90 (уш.с, 4Н, СН₂(2,4)), 7.03-7.37 (м, 4Н, СН(10,12-14); 7.97 (уш.с, 2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., ДМСО-d₆): 28.39 (С(6,8)); 32.49 (С(7)); 55.67 (С(2,4)); 112.91 (С(10)); 116.72 (С(12)); 117.62 (С(14)); 129.25 (С(13)); 135.36 (С(11)); 143.77 (С(9)); 168.75 (С(15)). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 269.389 [М+Н]⁺.

Изобретение относится к способу получения 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов, общей формулы (I)

заключающемуся во взаимодействии N ¹ ,N ¹ ,N ⁶ ,N ⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина (N ¹ ,N ¹ ,N ⁷ ,N ⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина) с 3(4)-аминобензамидами общей формулы 3(4)-H₂N-C₆H₄-C(O)NH₂ в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl₃•6H₂O при мольном соотношении 3(4)-аминобензамид:N ¹ ,N ¹ ,N ⁶ ,N ⁶ -тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин (N ¹ ,N ¹ ,N ⁷ ,N ⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин):SmCl₃•6H₂O = 10:10:(0.5-1.5) при температуре 75-80°С и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ в течение 6-10 ч. Технический результат: получение 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов с высокой селективностью и выходами. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3- и 4-(1,5,3-дитиазациклоалкан-3-ил)бензамидов общей формулы (1)

отличающийся тем, что N ¹ ,N ¹ ,N ⁶ ,N ⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин (N ¹ ,N ¹ ,N ⁷ ,N ⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин) подвергается взаимодействию с 3(4)-аминобензамидом общей формулы 3(4)-H₂N-C₆H₄-C(O)NH₂ в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl₃•6H₂O при мольном соотношении 3(4)-аминобензамид:N ¹ ,N ¹ ,N ⁶ ,N ⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин (N ¹ ,N ¹ ,N ⁷ ,N ⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин):SmCl₃•6H₂O=10:10:(0.5-1.5) при температуре 75-80°C и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ в течение 6-10 ч.