СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГЕТАРИЛ-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D417/04 C07D417/06 C07D413/04 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

; ; ; ; ;

; ; ;

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welboum A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity. // Med. Chem. 1986. 29. P.2280. Kidwai M., Negi N.. Chaudhary S.R. Cyclothioinethylation of arge hydrazines with formaldehyde. // Acta Pharma. 1995. 45. P.511. Тюкавкина Н.А., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. -M.: Дрофа, 2008. с.66). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин.А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ №2206726, 2003).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(rert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепинанового ряда, а именно 3-{трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2НОАс при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Известен способ (Н.Н.Мурзакова, К.И.Прокофьев, Т.В.Тюмкина, А.Г.Ибрагимов. Синтез N-арил-1,5,3-дитиазепинанов и N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов в присутствии Sm-и Со-содержащих катализаторов. ЖОрХ, 2012, №4, с.590) получения семичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (3) взаимодействием, соответственно, ариламинов, водного формальдегида (37%) и 1,2-этандитиола при температуре 20°С в присутствии каталитических количеств CoCl₂ или Sm(NO₃)₃·6Н₂О по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина с первичным гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl₂, взятыми в мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин:гетариламин: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5, при температуре 55-65°С, предпочтительно 60°С, и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 мин, предпочтительно 65 мин. Выход соответствующих 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1) составляет 60-83%. Реакция протекает по схеме:

; ; ; ; ;

; ; ;

3-Гетарил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и гетариламина, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход и селективность реакции. В присутствии других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилтиолы) или других первичных аминов (например, алкил-, ариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl₂  больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl₂ менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°С. При меньшей температуре (например, 10°С) снижается скорость реакции, при большей температуре (например 80°С) закипает растворитель. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов ариламинов в присутствии CoCl₂ с образованием N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (3). Известный способ не позволяет получить индивидуальные 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются гетариламины и N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин, реакция идет под действием катализатора CuCg₂. В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 2.08 г (10 ммоль) N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и 0.98 г (10 ммоль) 3-амино-3-метил-изоксазола, 5 мл хлороформа, 0.07 г (0.5 ммоль) катализатора CuCl₂, перемешивают 65 мин при температуре 60°С, выделяют N-5-нитро-1,3-тиазол-1,5,3-дитиазепинан (1з) с выходом 76%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 №№ п/п Исходный гетариламин Соотношение гетариламин: N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: CuCl₂, ммоль Т-ра, °С Время
реакции,
мин Выход (1), % ] 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин 10:10:0.5 60 65 76 2 -«- 10:100.3 60 65 60 3 -«- 10:100.7 60 65 83 4 -«- 10:100.5 55 65 72 5 -«- 10:100.5 65 65 81 6 -«- 10:100.5 60 50 70 7 -«- 10:100.5 60 80 78 8 3-пиридинамин 10:100.5 60 65 67 9 1-пиридинамин 10:100.5 60 65 72 10 5-бром-2-пиридинамин 10:100.5 60 65 70 11 5-метил-2-пиридинамин 10:100.5 60 65 64 12 4-пиридинилметиламин 10:100.5 60 65 65 13 3-амино-5-метил-изоксазол 10:10:0.5 60 65 76 14 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин 10:10:0.5 60 65 79 15 2-(1H-индол-3-ил)1-этанамин 10:10:0.5 60 65 65

Все опыты проводили в хлороформе в качестве растворителя

Спектральные характеристики полученных соединений:

3-(5-1 метил-3-изоксазолил)-1,5,3-дитиазепинан (1а).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.93 (с, 3Н, СН₃ (9)); 3.85 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.58 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 5.45 (с, 1Н, СН (12)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.43 (С-13); 36.81 (С-6,7); 56.19 (С-2,4); 91.00 (С-12); 145.72 (С-8); 147.70 (С-11).

3-(5-нитро-1,3-тиазол-2-ил)-1,5,3-дитиазепинан (1б).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.90-3.07 (м, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.12 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 8.13 (с, 1Н, СН (11)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 37.85 (С-6,7); 58.40 (С-2,4); 114.15 (С-10); 136.20 (С-11); 157.25 (С-8).

3-(3-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1в).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.87 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.00 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.38-7.28 (м,4Н,СН (10-13)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.26 (С-6,7); 55.97 (С-2,4); 108.04 (С-13); 113.84 (С-11); 137.42 (С-12); 148.12 (С-10); 157.83 (С-8).

3-(2-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1г).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.87 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.53 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.87-7.13 (м, 4Н, СН (10-13)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.90 (С-6,7); 57.81 (С-2,4); 110.38 (С-13); 112.72 (С-11); 119.17 (С-12); 139.74 (С-10); 145.48 (С-8).

3-(5-бром-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1д).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.08 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.78 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.86-7.28 (м, 4Н, СН (10, 12, 13)).

Спектр ЯМР ¹³С. δ. м.д.: 35.84 (С-6,7); 55.39 (С-2,4); 113.98 (С-11); 116.29 (С-13); 129.50 (С-12); 129.85 (С-10); 143.67 (С-8).

3-(5-метил-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1e).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.24 (с, 4Н, СН₂ (14)); 3.11 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.94 (с, 4Н, CH₂ (2,4)); 6.67 (д, Н, СН (13) J=8 Гц); 7.40 (д.д, 1Н, СН (12) J=12 Гц); 8.12 (м, Н, СН(10)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.46 (С-14); 30.13 (С-6,7); 52.28 (С-2,4); 108.06 (С-13); 122.93 (С-11); 138.63 (С-12); 147.24 (С-10); 155.25 (С-8).

3-(4-пиридинилметил)-1,5,3-дитиазепинан (1ж).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.40 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 3.02 (с, 2Н, СН₂ (8)); 4.52 (с, 4Н, (2,4)); 6.91-7.45 (м, 4Н, СН (10,11,13,14)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 35.77 (С-6,7); 54.11 (С-8); 57.92 (С-2,4);115.93 (С-10,14); 129.45 (C-11,13); 145.85 (С-9).

3-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-6-нитро-1,3-бензотиазол (1з).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.81 (т, 4Н, СН₂ (6,7) J₁=J₂=4 гц); 4.01 (с, 4Н, (2,4)); 7.21-7.33 (м, 4Н, СН (13,15,16)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 35.76 (С-6,7); 54.92 (С-2,4); 113.86 (С-13); 114.74 (С-16); 115.92 (С-15); 117.18 (С-10); 119.95 (С-14); 129.28 (C-11); 145.84(С-8).

3-[2-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этил]-3Н-индол (1и).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.19 (с, 2Н, СН₂ (9)); 2.33 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 3.08 (с, 2Н, СН₂ (8)); 4.80 (с, 4Н, (2,4)); 6.67-7.38 (м, 6Н, СН (13-18)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.93 (С-9); 37.67 (С-6,7); 54.92 (С-8); 64.98 (С-2,4); 113.78 (С-18); 115.10 (C-15,16); 116.44 (С-17); 118.56 (С-14); 119.95 (С-11); 128.28 (С-10); 145.50 (С-12).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

где

; ; ; ; ;

; ; ; ,

заключающийся в том, что N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl₂ в мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: гетариламин: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут. Технический результат: разработан способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

где
; ; ; ; ;
; ; ;
отличающийся тем, что N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl₂ в мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: гетариламин: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут.