ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/451 A61K47/04 A61K47/00 A61K9/20 A61J3/10 A61P3/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к средству, которое может быть использовано для лечения диабета.

Репаглинид широко применяется в медицинской практике в качестве гипогликемического средства.

В международной заявке WO 2007/111933 описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества репаглинид и в качестве вспомогательных веществ - наполнитель/разбавитель, растворитель/солюбилизатор и, необязательно, другие вспомогательные вещества. Известная композиция предназначена для назального введения и не может быть выполнена в твердой форме.

В патентном документе CN 101695491 описана композиция репаглинида, которая содержит в качестве вспомогательных веществ наполнитель, связующее, например оксипропилметилцеллюлозу, лубрикант, например стеариновую кислоту и другие вспомогательные вещества, которые пролонгируют высвобождение репаглинида. Композиция характеризуется замедленным высвобождением действующего вещества, что не всегда приемлемо.

В патентной заявке US 2009/0209587 описана фармацевтическая композиция, включающая репаглинид и комплексообразующее вещество, например меглумин. В предпочтительном варианте композиция включает также связующее (поливинилпирролидон), солюбилизатор/растворитель (полоксамер 188, глицерин), наполнитель (микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, безводный дикальций фосфат), дезинтегрант (полиакрилин калия), лубрикант (стеарат магния). К недостаткам известной композиции следует отнести необходимость использования микронизированного репаглинида для достижения приемлемых показателей высвобождения репаглинида и чрезмерно большой разброс их значений (83-100%). Кроме того, известная композиция может быть получена в виде таблетки только методом влажной грануляции.

Задачей данного изобретения является создание противодиабетического препарата на основе репаглинида в виде твердой лекарственной формы, имеющего срок годности 2 года, с высокой степенью высвобождения действующего вещества и способа получения противодиабетической композиции.

Для решения поставленной задачи предлагаемый способ получения противодиабетической композиции включает предварительное приготовление смеси действующего вещества - репаглинида с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксидом кремния, последующее добавление остальных ингредиентов - наполнителя, дезинтегранта и лубриканта и таблетирование прямым прессованием, при этом ингредиенты берут в следующем соотношении, мас.ч.:

Репаглинид - 0,50-2,00 Комплексообразующее   вещество - 1,50-30,00 Солюбилизатор - 0,50-10,00 Диоксид кремния коллоидный - 0,05-2,00

и таблетирование. Предпочтительно смесь репаглинида с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксидом кремния протирают через сито, более предпочтительно через сито с диаметром ячеек не более 450 мкм.

В другом аспекте изобретения предлагается противодиабетическая фармацевтическая композиция в форме таблетки, включающая действующее вещество репаглинид в терапевтически эффективном количестве в виде тритурационной смеси с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидного, а также наполнитель, дезинтегрант и лубрикант при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Репаглинид - 0,50-2,00 Комплексообразующее   вещество - 1,50-30,00 Солюбилизатор - 0,50-10,00 Диоксид кремния коллоидный - 0,05-2,00,

и полученная заявляемым способом.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является репаглинид. Репаглинид - гипогликемическое средство, быстро снижает уровень глюкозы в крови путем стимуляции высвобождения инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Применяется при лечении сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимого). Заявляемая композиция может также содержать краситель.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Репаглинид - 0,50-2,00 Комплексообразующее   вещество - 1,50-30,00 Солюбилизатор - 0,50-10,00 Наполнитель - 13,50-330,00 Дезинтегрант - 0,50-15,00 Лубрикант - 0,05-2,00 Диоксид кремния - 0,05-2,00 Краситель - 0-0,15

Заявленная композиция характеризуется высокой степенью и равномерностью значений высвобождения действующего вещества, стабильностью показателей в процессе хранения при удовлетворительной прочности без применения метода влажной грануляции. Так, композиция высвобождает 99-100% действующего вещества в среду растворения - буферный раствор Мак-Ильвина с pH 5,0 через 30 минут (ВЭЖХ).

В сравнительном примере у композиции в отсутствие комплексообразующего вещества и солюбилизатора высвобождение репаглинида составило 20% за такой же временной интервал.

Введение в состав таблеток репаглинида, полученных методом прямого прессования комплексообразователя и солюбилизатора (репаглинид присутствует в виде механической смеси со вспомогательными веществами), повысило скорость высвобождения на 20%, а для таблеток, в которых репаглинид присутствует в виде тритурата с солюбилизатором и комплексообразующим веществом и диоксидом кремния, скорость высвобождения повысилась в 2,7 раза относительно последнего сравнительного примера (или в 3,25 раз относительно состава, где комплексообразующее вещество и солюбилизатор отсутствуют).

В процессе разработки препарата удалось применить технологию прямого прессования вместо технологии влажной грануляции, используемой при получении прототипа. Получение таблеток методом прямого прессования является научно-обоснованным, поскольку позволяет исключить использование увлажнителя и последующую сушку, которые оказывают неблагоприятное воздействие на активную субстанцию и являются критическими факторами в производстве таблеток, влияющими на стабильность лекарственной формы.

В предпочтительном варианте композиция включает в качестве наполнителя комбинацию лактозы моногидрата и целлюлозы микрокристаллической, более предпочтительно в соотношении 0,05-30,0 мас.ч. лактозы моногидрата на 1 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы, что позволяет достичь высокой прочности полученных таблеток без применения влажной грануляции.

В качестве солюбилизатора композиция может содержать натрийлаурилсульфат, диоктилсульфосукцинат, декстран, полиоксиэтиленалкилэфиры, твины, полоксамеры, полоксамины, полиэтиленгликольпроизводные и другие подобные вещества, предпочтительно полоксамер 188, в качестве комплексообразующего вещества композиция может содержать меглумин, диэтаноламин, лизин, аргинин, трометамол и другие, предпочтительно N-метил-D-глюкамин.

В качестве дезинтегранта композиция может содержать кальций кармеллозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидоны, калия полакрилин, предпочтительно калия полакрилин, в качестве лубриканта стеариновую кислоту и ее производные, такие как соли стеариновой кислоты - кальций стеарат, магний стеарат, цинк стеарат, а также натрийстеарилфумарат, предпочтительно используют стеарат кальция и/или магния, в качестве красителя предпочтительно применяется железа оксид желтый.

Новый фармацевтический состав выполняют в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.

Примеры осуществления изобретения представлены в таблице.

Типовой пример (пример 1). Для достижения однородности смешения и обеспечения высвобождения активного вещества из таблеток просеянную субстанцию репаглинида смешивают с кремния диоксидом коллоидным, комплексообразующим веществом и солюбилизатором. После смешения смесь протирают через сито с размером ячеек 450 мкм.

При необходимости применения красителя в составе таблетки дозировкой 1 мг для достижения равномерного окрашивания таблеток отдельно готовят смесь части наполнителя, например лактозы моногидрата и красителя оксида железа желтого. Для этого краситель оксид железа желтый растирают в ступке с небольшим количеством лактозы моногидрата.

К смеси субстанции репаглинида с кремния диоксидом, комплексообразующим веществом и солюбилизатором добавляют наполнитель, дезинтегрант и соль стеариновой кислоты (стеарат магния) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,100 г (для дозировок 0,5 мг и 1 мг) и 0,130 г (для дозировки 2 мг), прочностью 70÷90 Н (для дозировок 0,5 мг и 1 мг) и 110÷140 Н (для дозировки 2 мг).

Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения репаглинида в среду растворения - буферный раствор Мак-Ильвина с pH 5,0 - через 30 минут (ВЭЖХ) - 99, содержание репаглинида в одной таблетке (ВЭЖХ) - 0,5 мг (дозировка 0,5 мг), 1,0 мг (дозировка 1 мг) и 2,0 мг (дозировка 2 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.

Таблица Ингредиенты Содержание, мас.ч.   Дозировка 0,5 мг Дозировка 1 мг Дозировка 2 мг Примеры   1 2 3 1 2 3 1 2 3 Репаглинид 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,000 1,00 Полоксамер 188 6,00 1,00 20,00 3,00 0,50 10,00 1,50 0,250 5,00 N-метил-D-глюкамин 20,00 3,00 60,00 10,00 1,50 30,00 6,50 0,750 15,00 Лактозы моногидрат 95,60 280,00 16,00 47,50 140,00 8,00 30,85 95,000 5,00 Целлюлоза микрокристаллическая 67,40 11,20 220,00 33,45 5,50 100,00 22,50 3,500 70,00 Калия полакрилин 8,00 1,00 30,00 4,00 0,50 15,00 2,00 0,250 7,50 Кремния диоксид коллоидный 1,00 0,10 4,00 0,50 0,05 2,00 0,35 0,025 1,00 Соль стеариновой кислоты 1,00 0,10 4,00 0,50 0,05 2,00 0,30 0,025 1,00 Краситель железа оксид желтый - - - 0,05 0,01 0,15 - - -

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к противодиабетической композиции. Способ получения противодиабетической фармацевтической композиции включает предварительное приготовление тритурационной смеси действующего вещества - репаглинида, взятого в терапевтически эффективном количестве, с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидного, последующее добавление наполнителя, дезинтегранта и лубриканта и таблетирование методом прямого прессования. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, полученная указанным способом, характеризуется высокой степенью высвобождения действующего вещества, удовлетворительной прочностью и имеет срок годности более 2 лет. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения противодиабетической фармацевтической композиции, который включает предварительное приготовление тритурационной смеси действующего вещества - репаглинида, взятого в терапевтически эффективном количестве, с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидным, последующее добавление наполнителя, дезинтегранта и лубриканта и таблетирование прямым прессованием, при этом ингредиенты берут в следующем соотношении, мас.ч.:
Репаглинид 0,50-2,00 Комплексообразующее вещество 1,50-30,00 Солюбилизатор 0,50-10,00 Диоксид кремния коллоидный 0,05-2,00

2. Способ по п.1, по которому смесь репаглинида с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксидом кремния коллоидным протирают через сито.

3. Способ по п.2, по которому сито имеет диаметр ячеек не более 450 мкм.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что дополнительно используют краситель.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используют в качестве наполнителя комбинацию моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

6. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что берут моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в следующем соотношении, мас.ч.:
Лактоза 0,05-30,0 Микрокристаллическая целлюлоза 1

7. Противодиабетическая фармацевтическая композиция в форме таблетки, которая содержит действующее вещество репаглинид в терапевтически эффективном количестве в виде тритурационной смеси с комплесообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидным, а также наполнитель, дезинтегрант и лубрикант при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:
Репаглинид 0,50-2,00 Комплексообразующее вещество 1,50-30,00 Солюбилизатор 0,50-10,00 Диоксид кремния коллоидный 0,05-2,00,

и полученная способом по любому из пп.1-6.

8. Противодиабетическая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке репаглинид в количестве 0,5 мг.

9. Противодиабетическая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке репаглинид в количестве 1 мг.

10. Противодиабетическая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке репаглинид в количестве 2 мг.