ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих мелатонин, а также лекарственных форм, изготовленных на основе мелатонина, способов получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых, преимущественно, для регулирования суточных ритмов сна и бодрствования, а также для облегчения симптомов эпизодической и острой бессонницы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Актуальным направлением фармацевтики является создание эффективных лекарственных форм, используемых, преимущественно, для регулирования суточных ритмов сна и бодрствования, для облегчения симптомов эпизодической и острой бессонницы.
Так, все чаще появляются на рынке фармацевтических препаратов различные фармацевтические композиции и лекарственные препараты, содержащие мелатонин, поскольку, если на человеческий организм оказывают неблагоприятное влияние многочисленные стрессы, происходит сбой ритмов сна и бодрствования, то гормон сна - мелатонин не может вырабатываться полноценно, что приводит к ряду серьезных нарушений.
Для того, чтобы обеспечить ритмичное чередования сна и бодрствования или устранить бессонницу, иногда используют снотворное - «Мелатонин», которое является достаточно распространенным препаратом. Мелатонин предназначен для людей, имеющих следующие проблемы: бессонница различной природы. Снотворное действие средства основывается на увеличении количества вырабатываемого меланина гипофизом, которые помогает уснуть, избавиться от периодических нарушений суточных ритмов сна и бодрствования. Препарат помогает адаптироваться и контролирует биоритмы, а также в случае нервного перенапряжения указанное средство способствует торможению процессов нервной системы, давая расслабление.
Мелатонин, или N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]этанамид, или N-ацетил-5-метокситриптамин - вещество с антиоксидантным, адаптогенным, снотворным действием. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, тиреотропина, соматотропина. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон - бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна.
Дифенгидрамин (Димедрол), или 2-(дифенилметокси)-N,N-диметилэтанамин, - противоаллергическое, местноанестезирующее, антигистаминное, противорвотное, холинолитическое, снотворное, седативное средство. Блокирует гистаминовые H1-рецепторы и устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры,повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию; подавляет кашлевый рефлекс путем непосредственного действия на кашлевый центр в продолговатом мозге
Известно, например, изобретение [1] по патенту РФ № 2485949 (опубликован 27.06.2013). который раскрывает твердую лекарственную форму для сублингвального или трансбуккального введения гормона, имеющую растворимость в воде от низкой до недостаточной, содержащую гормон, выбранный из группы, состоящей из мелатонина, эстрогенов, прогестерона, тестостерона и дигидрокситестостерона, в растворенном состоянии, причем указанный растворенный гормон ассоциирован с фармацевтически приемлемым носителем, где указанный гормон представлен в растворенном состоянии в конечной лекарственной форме.
Патент [1] раскрывает также:
- способ изготовления фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии растворения указанного гормона в фармацевтически приемлемом растворителе с образованием раствора лекарственного средства, смешивания раствора лекарственного средства с частицами фармацевтически приемлемого носителя с образованием покрытия из указанного раствора на частицах носителя, адсорбцией или абсорбцией указанного раствора на частицах носителя;
- способ обеспечения пациента гормональной терапией, включающий изготовление лекарственной формы по п.1 и введение указанной лекарственной формы сублингвальным или трансбуккальным способом пациенту, нуждающемуся в указанной терапии.
Твердая лекарственная форма согласно патенту [1] обеспечивает быстрое (в течение времени, не превышающего 15 минут) высвобождение мелатонина и быстрое обеспечение терапевтического эффекта. Однако в ряде случаев может быть необходимо замедленное (пролонгированное) высвобождение мелатонина из лекарственной формы.
Кроме того, известно изобретение [2] по патенту РФ № 2560840 (опубликован 20.08.2015) относящееся к применению мелатонина перорально в композиции с замедленным высвобождением в производстве лекарственного средства для лечения субъективно оцененного нересторативного сна у пациентов, страдающих первичной бессонницей, по определению выпускаемого Американской психиатрической ассоциацией Диагностического и статического руководства IV издания (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV), by the American Psychiatric Association. - Washington, D.C., APA, 1994, 873 pp.). Согласно патенту [2], мелатонин является единственным терапевтически активным агентом указанного лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство включает также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, антиоксидант, растворитель, эмульгатор, адъювант или носитель, причем указанный мелатонин присутствует в указанном лекарственном средстве в эффективном количестве в пределах от 0,0025 до 50 мг.
Патент охраняет также лекарственное средство для лечения субъективно оцененного нересторативного сна у пациентов, страдающих первичной бессонницей, по определению DSM-IV, содержащее мелатонин в эффективных количествах в пределах от 0,0025 до 50 мг, перорально в композиции с замедленным высвобождением, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, антиоксидант, растворитель, эмульгатор, адъювант или носитель, в котором мелатонин является единственным терапевтически активным агентом в лекарственном средстве.
В ряде случаев, однако, оказывается необходимым сочетать мелатонин с другими терапевтически активными веществами для достижения или усиления терапевтического эффекта.
Известна также твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения, содержащая ядро (сердцевину), покрытое по меньшей мере одним пленочным покрытием, в которой указанная сердцевина содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, при этом органолептически неприятные ощущения, вызываемые одним или более активным фармацевтическим ингредиентом или одним или более неактивным компонентом твердой фармацевтической лекарственной формы, ослабляются благодаря содержанию компонентов, обеспечивающих указанное пленочное покрытие, данные компоненты содержат, по меньшей мере, один пленкообразующий полимер и, по меньшей мере, одну вкусовую добавку или, по меньшей мере, один подсластитель и не содержат никотина (заявка РФ на изобретение №2015156033, опубликована 13.07.2017, далее - [3]). В частном воплощении изобретения [3], активный фармацевтический ингредиент указанной твердой фармацевтической лекарственной формы может представлять собой дифенгидрамин.
Указанное по меньшей мере одно пленочное покрытие твердой фармацевтической лекарственной формы [3] содержит вкусовую добавку или подсластитель, что придает указанной твердой фармацевтической лекарственной форме привлекательные органолептические свойства, что является в ряде случаев нежелательным, поскольку может привести к несанкционированному употреблению указанной лекарственной формы детьми.
Кроме того, известна фармацевтическая композиция для инициации и поддержания процесса сна и профилактики у животных и человека состояний, которые сопровождаются нарушениями сна различной природы, характеризующаяся тем, что включает комбинацию активных агентов, состоящую из доксиламина сукцината в количестве 0,5-45 мг и мелатонина пролонгированного высвобождения в количестве 0,1-20 мг (патент РФ на изобретение № 2620855, опубликован 30.05.2017 [4]).
Фармацевтическая композиция [4] в качестве одного из активных ингредиентов содержит доксиламина сукцинат, являющийся препаратом рецептурного отпуска, что ограничивает доступность такой фармацевтической композиции для пациентов, страдающих нарушениями сна различной природы. При наличии на мировом фармацевтическом рынке различного количества лекарственных препаратов с использованием мелатонина, тем не менее, возникла необходимость создать фармацевтическую композицию и предложить такую лекарственную форму на основе созданной фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного при введении его в заявленной лекарственной форме для борьбы с бессонницей, нервным напряжением, депрессией и другими симптомами аналогичного характера, вызываемыми недостаточной выработкой гормона сна - мелатонина.
Технические результаты, достигаемые в настоящем изобретении, включают в себя, во-первых, повышение терапевтической активности заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия фармацевтической композиции и лекарственной формы, во-вторых, упрощение схемы воздействия на суточные ритмы сна и бодрствования, а также облегчения симптомов эпизодической и острой бессонницы, и, в-третьих, расширение ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, а также для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
Технические результаты достигаются в настоящем изобретении путем обеспечения:
- фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой было бы обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технический результат настоящего изобретения достигается за счет предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композиции, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающей улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающей дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, а также лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, которая представляет собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением, содержащую порошок с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью и гранулы с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью с немедленным высвобождением в количестве от 20 до 60 мг и таблетку (микротаблетку), содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением. Также технический результат достигается за счет предложенного в настоящем изобретении способа получения лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, где указанный способ включает в себя получение гранул и порошка дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 20 до 60 мг и получение микротаблеток мелатонина в количестве от 1,5 до 6,0 мг, размещение указанных действующих веществ в твердой желатиновой капсуле с модифицированным высвобождением.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид. В других частных, также неограничивающих, вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина может быть выбрана из гидрохлорида дифенгидрамина, гидробромида дифенгидрамина, гидройодида дифенгидрамина, перхлората дифенгидрамина, фумарата дифенгидрамина, глутарата дифенгидрамина, нитрата дифенгидрамина, фосфата дифенгидрамина, сукцината дифенгидрамина, сульфата дифенгидрамина, тартрата дифенгидрамина, малоната дифенгидрамина, малеата дифенгидрамина, малата дифенгидрамина, оксалата дифенгидрамина, салицилата дифенгидрамина, танната дифенгидрамина, ацетата дифенгидрамина, безилата (бензолсульфоната) дифенгидрамина, бензоата дифенгидрамина, цитрата дифенгидрамина и гидроксиэтансульфоната дифенгидрамина. Указанный перечень фармацевтически приемлемых солей дифенгидрамина приведен в иллюстративных целях и является неограничивающим. Специалисту понятно, что для целей настоящего изобретения могут также использоваться и иные фармацевтически приемлемые соли дифенгидрамина, явным образом не указанные в настоящем описании.
Технический результат достигается также тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающая порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг, и микротаблетки, содержащие мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, объединенные с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами.
Содержание порошка и гранул дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в одной капсуле составляет от 20 до 60 мг. Процентное содержание дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в указанной капсуле составляет от 4,37 до 20,92 мас. %. Состав порошка и гранул дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли на одну капсулу представлен в Таблице 1. Количества дифенгидрамина гидрохлорида и вспомогательных компонентов приведены в Таблице 1 в виде: минимальное значение - максимальное значение.
Предпочтительное содержание лактозы моногидрата составляет 152,16 мг (47,59 мас. %); предпочтительное содержание поливинилпирролидона составляет 7,76 мг (2,41 мас. %); предпочтительное содержание крахмала прежелатинизированного составляет 5,82 мг (1,81 мас. %); предпочтительное содержание коллоидного диоксида кремния составляет 0,97 мг (0,30 мас. %); предпочтительное содержание стеарата магния составляет 1,94 мг (0,59 мас. %).
Примеры составов (порошка и гранул) дифенгидрамина гидрохлорида в расчете на одну капсулу, мас. % представлены в Таблице 2. Капсулы содержат от 20 до 60 мг дифенгидрамина гидрохлорида (в процентном выражении, от 4,37 до 20,92 мас. мас. %). Количества вспомогательных компонентов приведены в Таблице 2 в виде: минимальное значение - максимальное значение.
Предпочтительное содержание лактозы моногидрата в соответствии с данным вариантом осуществления изобретения составляет 152,16 мг (47,59 мас. %); предпочтительное содержание поливинилпирролидона составляет 7,76 мг (2,41 мас. %); предпочтительное содержание крахмала прежелатинизированного составляет 5,82 мг (1,81 мас. %); предпочтительное содержание коллоидного диоксида кремния составляет 0,97 мг (0,30 мас. %); предпочтительное содержание стеарата магния составляет 1,94 мг (0,59 мас. %).
Содержание мелатонина в одной капсуле составляет от 1,5 до 6,0 мг. Процентное содержание мелатонина в указанной капсуле составляет 0,32-24,76 мас. %. Примеры составов микротаблетки мелатонина, представлены в Таблице 3. Количества мелатонина и вспомогательных компонентов даны в Таблице 3 в виде: минимальное значение - оптимальные значения - максимальное значение.
Содержание мелатонина в одной капсуле составляет от 1,5 до 6,0 мг. Процентное содержание мелатонина в указанной фармацевтической композициии составляет 0,32-24,76 мас. %. Примеры составов микротаблетки мелатонина представлены в Таблице 4. Количества мелатонина и вспомогательных компонентов микротаблеток даны в Таблице 4 в виде: минимальное значение - максимальное значение. Предпочтительное содержание мелатонина составляет 3,00 мг (7,95 мас. %); предпочтительное содержание целлюлозы микрокристаллической - 34,95 мг (12,5 мас. %); предпочтительное содержание смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом - 23,38 мг (8,34%); предпочтительное содержание магния стеарата - 0,20 мг (0,87 мас. %); предпочтительное содержание пленочной оболочки - 0,80 мг (3,38 мас. %). Предпочтительное соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом составляет 80,81/19,19.
Таблица 1. Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу (вариант осуществления I)
Таблица 2. Примеры состава порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу (вариант осуществления II)
Таблица 3. Состав микротаблетки мелатонина на одну капсулу (вариант осуществления III)
Таблица 4. Cостав микротаблетки мелатонина на одну капсулу (вариант осуществления IV)
Также технический результат достигается предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, обеспечивающей повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, а также обеспечивающей улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающей дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, при следующем составе ингредиентов, мг:
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом составляет 80,81/19,19.
Также указанные технические результаты достигаются предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, обеспечивающей повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, а также обеспечивающей улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающей дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид. В других частных, также неограничивающих, вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина может быть выбрана из гидрохлорида дифенгидрамина, гидробромида дифенгидрамина, гидройодида дифенгидрамина, перхлората дифенгидрамина, фумарата дифенгидрамина, глутарата дифенгидрамина, нитрата дифенгидрамина, фосфата дифенгидрамина, сукцината дифенгидрамина, сульфата дифенгидрамина, тартрата дифенгидрамина, малоната дифенгидрамина, малеата дифенгидрамина, малата дифенгидрамина, оксалата дифенгидрамина, салицилата дифенгидрамина, танната дифенгидрамина, ацетата дифенгидрамина, безилата (бензолсульфоната) дифенгидрамина, бензоата дифенгидрамина, цитрата дифенгидрамина и гидроксиэтансульфоната дифенгидрамина и иных фармацевтически приемлемых солей дифенгидрамина, известных специалисту в данной области.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом в данном варианте осуществления изобретения составляет 80,81/19,19.
Содержание порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида в одной капсуле составляет от 20 до 60 мг. Процентное содержание дифенгидрамина гидрохлорида в указанной фармацевтической композиции составляет 4,37 - 20,92 мас. %. Состав согласно данному варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Другой частный вариант осуществления изобретения, характеризующийся процентным содержанием дифенгидрамина гидрохлорида, составляющим 4,37-20,92 мас. % и содержанием дифенгидрамина гидрохлорида (мг), составляющим от 20 до 60 мг, представлен в Таблице 2.
Третий частный вариант осуществления изобретения, характеризующийся содержанием мелатонина на одну капсулу, составляющим 1,5 - 6,0 мг и процентным содержанием мелатонина, составляющим 0,32-24,76 мас. %, представлен в Таблице 3.
Четвертый частный вариант осуществления изобретения, характеризующийся содержанием мелатонина на одну капсулу, составляющим - в интервале значений 1,5-6,0 мг и процентным содержанием мелатонина, составляющим 0,32-24,76 мас. %, представлен в Таблице 4.
Вышеуказанные технические результаты в настоящем изобретении достигаются также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами, включая лактозы моногидрат, поливинипирролидон, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку, содержащую мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами, включая целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинипирролидоном, магния стеарат и пленочную оболочку, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид. В других частных, также неограничивающих, вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина может быть выбрана из гидрохлорида дифенгидрамина, гидробромида дифенгидрамина, гидройодида дифенгидрамина, перхлората дифенгидрамина, фумарата дифенгидрамина, глутарата дифенгидрамина, нитрата дифенгидрамина, фосфата дифенгидрамина, сукцината дифенгидрамина, сульфата дифенгидрамина, тартрата дифенгидрамина, малоната дифенгидрамина, малеата дифенгидрамина, малата дифенгидрамина, оксалата дифенгидрамина, салицилата дифенгидрамина, танната дифенгидрамина, ацетата дифенгидрамина, безилата (бензолсульфоната) дифенгидрамина, бензоата дифенгидрамина, цитрата дифенгидрамина и гидроксиэтансульфоната дифенгидрамина и иных фармацевтически приемлемых солей дифенгидрамина, известных специалисту в данной области.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом в данном варианте осуществления изобретения составляет 80,81/19,19.
Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида согласно первому вариант осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Примеры порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида согласно второму варианту осуществления изобретения представлены в Таблице 2.
Состав таблеток (микротаблеток) мелатонина согласно третьему варианту осуществления изобретения, содержащих от 1,5 до 6,0 мг (от 0,32 до 24,76 мас. %) мелатонина, представлен в Таблице 3.
Примеры таблеток (микротаблеток) согласно четвертому варианту осуществления изобретения, содержащих от 1,5 до 6,0 мг (от 0,32 до 24,76%) мелатонина, представлены в Таблице 4.
Кроме того, вышеуказанные технические результаты достигаются также предложенной в настоящем изобретении лекарственной формой, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющей собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и микротаблетку, содержащую мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, при следующем соотношении ингредиентов, мг.:
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом в данном варианте осуществления изобретения составляет 80,81/19,19.
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20-60 мг (4,37-20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно данному варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Другой иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20-60 мг (4,37-20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно другому варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 2.
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5-6,0 мг (0,32-24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 3.
Еще один иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5-6,0 мг (0,32-24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно другому из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 4.
Вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении также тем, что предложен способ получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением активного вещества, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, при котором получают гранулы с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью, получают микротаблетку мелатонина, компонуют гранулы и таблетки в твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, полученные любым доступным способом компоненты фасуют, используют для фасовки количественные и качественные критерии состава твердой желатиновой капсулы, содержащей порошок и гранулы с модифицированным высвобождением активного вещества, где указанный порошок и указанные гранулы содержат в качестве активного вещества дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина.
Процесс получение порошка и гранул фармацевтически приемлемой соли дифенгидрамина - дифенгидрамина гидрохлорида.
На первом этапе для получения порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида ингредиенты лекарственной формы, такие как дифенгидрамина гидрохлорид, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный и кремния диоксид коллоидный просеивают через сита с диаметром отверстий от 0,25 до 1,00 мм, в том числе, на Вибросите CISA RP 200 N.
Далее готовят раствор увлажнителя, состоящего, преимущественно, из поливинилпирролидона. Используют концентрацию его в растворе в интервале 20-45 мас. %.
В том числе, например, в качестве увлажнителя готовят 40 мас. % раствор Повидона.
Далее в смесителе, например, лопастном, с движущимися лопастями или другом, аналогичном, смешивают дифенгидрамина гидрохлорид, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный и кремния диоксид коллоидный при соблюдении следующих условий:
- скорость перемешивания от 10 до 55 об/мин,
- время перемешивания 1-15 минут.
Затем, не останавливая вращения смесителя, вносят раствор увлажнителя, состоящего, преимущественно, из поливинилпирролидона с концентрацией 20-45 мас. %.
При этом:
- увеличивают скорость вращения смесителя до 30-400 об/мин.
- время смешивания/перемешивания составляет от 2 до 8 минут.
После этого снижают скорость смесителя до 10-30 об/мин и добавляют в смеситель магния стеарат для осуществления процесса опудривания смеси.
Продолжают перемешивание еще 2-6 минут.
Процесс получение таблеток мелатонина.
На первом этапе получения таблеток мелатонина в смеситель загружают мелатонин и часть целлюлозы микрокристаллической в соотношении от 1:1 до 1:1,35 и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния при соблюдений, как правило, следующих условий:
- скорость перемешивания от 10 до 55 об/мин
- и время перемешивания 1-15 минут.
Затем добавляют оставшуюся часть целлюлозы микрокристаллической, продолжают перемешивание при тех же условиях еще от 10 до 20 минут.
После этого к получившейся смеси добавляют готовую смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном и проводят перемешивание компонентов до однородного состояния при соблюдении, как правило, следующих условий:
- скорость перемешивания от 10 до 55 об/мин,
- время перемешивания 1-15 минут.
Далее снижают скорость смесителя до 10-30 об/мин и добавляют в смеситель магния стеарат для осуществления процесса опудривания смеси.
Продолжают перемешивание еще 2-6 минут.
Полученную смесь подвергают прессованию на таблеточной прессе с получением таблеток диаметром 3 мм и следующими критериями
- твердость - 40-50-70 Н;
- истираемость - не более 0,5%;
Полученные таблетки покрывают пленочной оболочкой, состоящей из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы моногидрата, полиэтиленгликоля 4000 и титана диоксида.
Нанесение оболочки проводят в устройствах, работающих по принципу псевдоожиженного слоя при температуре нанесения от 27 до 37°С.
Полученный гранулят и микротаблетки подвергают фасовке в твердые желатиновые капсулы.
Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37-20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 1.
Примеры порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37-20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 2.
Состав микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 3.
Примеры микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 4.
Кроме того, технический результат достигается тем, что предложен способ получения лекарственной формы, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, при котором получают порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида, получают микротаблетку мелатонина, компонуют гранулы и таблетки в твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, полученные, в том числе, любым доступным способом вышеописанные гранулы и микротаблетки фасуют, используют для фасовки количественные и качественные критерии состава твердой желатиновой капсулы, содержащей гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20 - 60 мг (4,37 - 20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно данному варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Другой иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20 - 60 мг (4,37 - 20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно другому варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 2.
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5 - 6,0 мг (0,32 - 24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 3.
Еще один иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5 - 6,0 мг (0,32 - 24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно другому из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 4.
Кроме того, предложен способ получения лекарственной формы, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, компонуют гранулы и таблетки в твердую желатиновую капсулу и фасуют, используют для фасовки количественные и качественные критерии состава твердой желатиновой капсулы, при следующем соотношении ингредиентов, мг:
Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37 - 20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 1.
Примеры порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37 - 20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 2.
Состав микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 3.
Примеры микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 4.
Технический результат достигается также тем, что предложена лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую дифенгидрамин или фармацевтическпи приемлемую соль дифенгидрамина (например, гидрохлорид) в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонина в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования выполнена в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамина гидрохлорид, диспергированный в наполнителе, в качестве связующий компонент, дезинтегрант, глидант и лубрикант. Предпочтительно (без ограничения), наполнитель представляет собой лактозы моногидрат. Также предпочтительно (без ограничения), связующий компонент представляет собой поливинилпирролидон, дезинтегрант - крахмал прежелатинизированный, глидант - кремния диоксид коллоидный, а лубрикант - магния стеарат. Специалисту при этом понятно, что в альтернативных вариантах осуществления изобретения могут также использоваться другие наполнители, связующие компоненты, дезинтегранты, глиданты и лубриканты, используемые в данной области техники. Например,в качестве наполнителя могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар) магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, желатин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилопектин, сорбит, маннит, пектин; в качестве связующих веществ могут использоваться вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцелллюлозы (КМЦ), оксиэтил целлюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); полипиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгикат, желатин; в качестве глидантов - крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000; в качестве смазыващего вещества (лубриканта) - стеариновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли: кальция стеарат и магния стеарат.
Также технический результат в настоящем изобретении достигается тем, что предложены таблетки, покрытые оболочкой, содержащие в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, а также компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие, содержащий: поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас. %, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас. %, кремния диоксид в качестве лубриканта - 0,2 мас. % магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас.%:
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что предложена лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую в качестве активных веществ дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонин в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, содержащую смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта- кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта- магния стеарат, и микротаблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие состав которого содержит: поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас. %, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас. %, кремния диоксид - 0,2 мас. %, в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
Примеры состава твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением, содержащих дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг и мелатонин в количестве 3 мг на одну капсулу приведены в Таблице 5.
Таблица 5. Состав твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением, содержащих дифенгидрамина гидрохлорид (25 мг) и мелатонин (3 мг)
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что предложена фармацевтическая композиция и изготовленная на ее основе лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением, содержащая в качестве активных веществ дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонин в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, а также вспомогательные компоненты, включая наполнитель, дезинтегрант, глидант и лубрикант, причем в качестве наполнителя указанная лекарственная форма содержит лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта- кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта- магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие, содержащий: поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас. %, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас. %, кремния диоксид - 0,2 мас. %, в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас.%:
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что предложена лекарственная форма, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую в качестве активных веществ дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонин в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта- кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта- магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие состав которого содержит поливинилацетат 80%, повидон 19%, натрия лаурилсульфат 0,8%, кремния диоксид 0,2%, в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
Примеры состава твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением активных веществ, включая дифенгидрамина гидрохлорид (50 мг) и мелатонин (3 мг), приведены в Таблице 6.
Таблица 6. Состав твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащих дифенгидрамина гидрохлорид (50 мг на одну капсулу) и мелатонин (3 мг на одну капсулу).
Подробный пример осуществления способа получения твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением дифенгидрамина гидрохлорида и мелатонина, который включает:
подготовку сырья, в том числе, просев сырья, при котором
магния стеарат просеивают вручную через сито 0,5 мм, остатки на сите протирают вручную, дифенгидрамина гидрохлорид просеивают через сито 0,25 мм, мелатонин просеивают, в том числе, на вибросите CISA RP 200 N через сито 0,50 мм,
целлюлозу микрокристаллическую 102, лактозы моногидрат 200, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный, Коллидон SR просеивают, в том числе, на вибросите CISA RP200 N через сито 0,5 мм;
взвешивание сырья, при котором каждое наименование сырья взвешивают в отдельные чистые емкости, маркируют и передают на следующие стадии.
приготовление 40 % раствора увлажнителя, при котором в воду очищенную при постоянном перемешивании вносят повидон в полном объеме, причем перемешивание проводят до полного растворения повидона (при визуальном контроле),
приготовление смеси для капсулирования (Дифенгидрамин), включающей:
предварительное перемешивание, при котором в миксер-гранулятор загружают дифенгидрамина гидрохлорид, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, аэросил и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния (контроль визуальный),
влажную грануляцию, при которой в миксер-гранулятор при перемешивании смеси вносят весь раствор увлажнителя, с перемешиванием до получения однородного рассыпчатого гранулята (при визуальном контроле),
сушку гранулята, при котором гранулят сушат в сушильном шкафу (сушилке с псевдоожиженным слоем),
калибровку гранулята, при котором гранулят просеивают,
опудривание, при котором в смеситель загружают полученный гранулят и магния стеарат и проводят перемешивание компонентов до однородного состояния при визуальном контроле,
приготовление смеси для таблетирования на основе Мелатонина, включающей предварительное перемешивание (тритурация), при котором в смеситель загружают Мелатонин, часть Целлюлозы микрокристаллической (в количестве, равном количеству Мелатонина) и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состоянияпри визуальном контроле,
основное перемешивание, при котором в смеситель загружают оставшуюся часть Целлюлозы и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния при визуальном контроле,
загрузку в смеситель Коллидона SR и проводят перемешивание компонентов до однородного состоянияпри визуальном контроле,
опудривание, при котором в смеситель загружают полученную смесь, магния стеарат и проводят перемешивание компонентов до однородного состоянияпри визуальном контроле,
и процесс таблетирования.
В отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры предварительное перемешивание выбирают исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 2 минуты.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии влажного гранулирования выбирают исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 300 об/мин.
Время перемешивания - 2 минуты.
Специалист в данной области может модифицировать вышеуказанные параметры перемешивания в зависимости от объема серии.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры сушки гранулята выбирают, в зависимости от используемого оборудования, исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры сушки:
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения на стадии калибровки гранулята гранулят просеивают на Вибросите CISA RP200 N через сито 0,500 мм (0,710 мм), а остатки протирают через сито 0,500 мм (0,710 мм) вручную.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии опудривания выбирают исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15,0 об/мин.
Время перемешивания - 3 минуты.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии приготовления смеси для таблетирования на основе Мелатонина выбирают исходя из объема лабораторной серии в 15000 таблеток. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 10 минут.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии основного перемешивания выбирают исходя из объема лабораторной серии в 15000 таблеток. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 10 минут.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания после добавления Kollidon SR выбирают исходя из объема лабораторной серии в 15000 таблеток. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 10 минут.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии опудривания выбирают исходя из
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 3 минуты.
Наконец, в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения таблетирование осуществляют на таблеточном прессе FutorqueX-1, а именно, на пресс-инструменте с геометрией 3,00 мм, круглой формы.
На всех вышеуказанных стадиях специалист в данной области может модифицировать вышеуказанные параметры перемешивания, сушки или таблетирования в зависимости от объема серии и от вида используемого оборудования.
После настройки средней массы таблеток проводят настройку таблеточного пресса по остальным показателям:
- твердость - 40-70 Н;
- истираемость - не более 0,5%;
- высота - не более 2,5 мм;
- отклонения от средней массы 20 таблеток - отклонения от средней массы не должны превышать 10,0 %.
После настройки таблеточного пресса проводят процесс таблетирования до полного расходования смесей для таблетирования. В процессе таблетирования не реже одного раза за 10 минут проводят контроль средней массы таблеток, твердости таблеток.
В течение процесса таблетирования таблетки собирают в маркированные емкости. После окончания процесса емкости закрывают. Проводят репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, согласно спецификации.
Далее осуществляют покрытие таблеток-ядер оболочкой, который включает процесс приготовления пленочной суспензии, в процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию. Устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды. Вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем после снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут.
Затем осуществляют нанесение оболочки, с использованием, в том чсле, модульной установки BOSCH "Solidlab1".
Перед осуществлением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера, в том числе, модульной установки BOSCH "Solidlab1".
По достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии. Процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре продукта 35-40°С. В процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки. Процесс нанесения оболочки осуществляют до получения средней массы таблеток 20,80 мг ± 10,0%.
При достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С. После окончания процесса емкости закрывают.
Затем осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, согласно спецификации. Таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях.
Далее осуществляют капсулирование, которое проводят в 2 этапа:
На первом этапе осуществляют фасовку смеси для капсулирования (Дифенгидрамин), которую осуществляют, в том числе, на автоматической капсульной установке BOSCH GKF702.
Далее фасовку таблеток, покрытых пленочной оболочкой осуществляют в твердые желатиновые капсулы № 0, наполненные смесью для капсулирования. (Дифенгидрамин),
В начале процесса проводят настройку капсульной установки BOSCH GKF702 на пустых капсулах. По результатам настройки проверяют правильность работы:
- узла ориентации капсул;
- узла раскрытия капсул;
- узла отбраковки капсул;
- узла закрытия капсул;
- узла выталкивания капсул.
Капсульная установка - установка для капсулирования - BOSCH GKF702 считается настроенной правильно при правильной работе всех узлов, при этом пустые капсулы на выходе:
- должны иметь правильную форму без замятий;
- капсулы должны быть закрыты.
После настройки установки для капсулирования загружают смесь в бункер и осуществляют, в том числе, настройку установки для выпуска капсул средней массой:
- для дозировки 25 мг + 3 мг - общий вес - 266,00 мг
- для дозировки 50 мг + 3 мг - общий вес - 436,00 мг
При получении наполненных капсул требуемой средней массы осуществляют контроль:
- распадаемости капсул со смесью - не более 20 мин;
- отклонения от средней массы на 20 капсулах - ± 10,0 % (для дозировки 25 мг + 3 мг) и ± 7,5 % (для дозировки 50 мг + 3 мг).
После окончания настройки процесса наполнения капсул смесью, проводят фасовку таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в капсулы.
Во время фасовки одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, помещают в капсулу, содержащую смесь с Дифенгидрамином.
После настройки установки для капсулирования, таблетки загружают в бункер и осуществляют настройку установки для капсулирования на выпуск капсул средней массой:
В том числе, для дозировки 25 мг + 3 мг общим весом 286,80 мг или ,в том числе, для дозировки 50 мг + 3 мг общим весом 456,80 мг
При получении наполненных капсул требуемой средней массы осуществляют контроль:
- распадаемости капсул со смесью - не более 20 мин;
- отклонения от средней массы на 20 капсулах - ± 10,0 % (для дозировки 25 мг + 3 мг) и ± 7,5 % (для дозировки 50 мг + 3 мг).
При положительном результате промежуточного контроля проводят процесс капсулирования до полного расходования смеси для капсулирования и таблеток. Не реже одного раза за 10 минут осуществляют контроль:
- средней массы наполненных капсул;
- внешнего вида капсул.
В течение процесса наполненные капсулы собирают в маркированные емкости.
После окончания процесса емкости с капсулами закрывают. Осуществляют репрезентативный отбор наполненных капсул для проведения контроля, согласно спецификации.
При положительном контроле капсулы передаются на стадию упаковки, которая осуществляется следующим образом:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фасуют, например, в блистер ПВХ/Алю на автоматической блистерной установке, в том числе, на DPP260ki-2.
Параметры формования ячеек блистера:
Давление - 6 бар;
Температура формования - 110 - 120°С
Параметры запайки:
Температура запайки - 130 - 140°С;
Давление - 6 бар;
Скорость - 18 циклов/мин;
Температура охлаждающей жидкости - 10°С.
В конце процесса осуществляют контроль герметичности блистеров при помощи, в том числе, тестера Erweka VDT/S. Обязательному контролю герметичности подлежат первые и последние полученные блистеры.
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов, обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Благодаря предлагаемым изобретениям, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- лекарственной формы модифицированного высвобождения, изготовленной на основе фармацевтической композиции,
- эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемой лекарственной формы.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции,
- применение предложенной лекарственной формы,
- применение способа получения предложенной лекарственной формы.
Каждое из предлагаемых изобретений промышленно применимо в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения лекарственной формы обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием предназначенных для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния:
- фармацевтической композиции, которая повышает терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции,
а также технический результат достигнут увеличением ассортиментного перечня фармацевтических композиций, лекарственных форм, предназначенных для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Патент РФ на изобретение № 2485949 "ТАБЛЕТКА МЕЛАТОНИНА И СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ", патообладатель - "Фармасьютикал Продакшнс Инк" (US), опубликован 27.06.2013, МПК: A61K 31/40, A61K 31/70, A61K 47/48, A61K 47/32, A61P 25/20.
2. Патент РФ на изобретение № 2560840 "СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ", патентообладатель - "НЕУРИМ ФАРМАСЬЮТИКАЛС (1991) ЛТД." (IL) опубликован 20.08.2015, МПК: A61K 31/4045, A61K 9/22, A61K 9/52, A61P 25/20.
3. Заявка на изобретение РФ № 2015156033 "ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ, ОДНОГО АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИНГРЕДИЕНТА В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ", заявитель - "МАКНЕЙЛ АБ" (SE), опубликована13.07.2017, МПК: A61K 9/36.
4. Патент РФ № 2620855 "Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений сна", патентообладатель - Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU), опубликован 30.05.2017, МПК: A61K 9/48, A61K 9/20, A61K 9/16, A61K 31/4402, A61K 31/4045, A61P 25/20.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ГАБАПЕНТИН И БЕНФОТИАМИН, ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕЕ ОСНОВЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ УПОМЯНУТОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ | 2022 |
|
RU2814659C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН, А ТАКЖЕ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ УКАЗАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН | 2020 |
|
RU2810575C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2013 |
|
RU2545861C1 |
| Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений сна | 2016 |
|
RU2620855C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ, ПОВЕДЕНЧЕСКИХ, КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ | 2012 |
|
RU2488388C1 |
| ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ТЕТРАМЕТИЛТЕТРААЗОБИЦИКЛООКТАНДИОНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2611194C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ НИЛОТИНИБ ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2007 |
|
RU2469707C2 |
| НОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЛАПАТИНИБА В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2019 |
|
RU2821950C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СОЛИ И ПОЛИМОРФЫ ТРАНСНОРСЕРТРАЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2010 |
|
RU2578956C2 |
| Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения | 2019 |
|
RU2707286C1 |
Заявленная группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает лекарственную форму, предназначенную для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющую собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением в количестве от 20 до 60 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, и микротаблетку с пролонгированным высвобождением, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты (варианты). Также раскрыты способ получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением, предназначенной для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна (варианты), и применение лекарственной формы для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна. Технический результат заключается в повышении терапевтической активности заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов, упрощении схемы воздействия на суточные ритмы сна и бодрствования, а также в облегчении симптомов эпизодической и острой бессонницы и расширении ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна. 10 н.п. ф-лы, 6 табл.
1. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением в количестве от 20 до 60 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, и микротаблетку с пролонгированным высвобождением, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением, и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты.
2. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг с немедленным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая лактозы моногидрат, поливинилпирролидон, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку с пролонгированным высвобождением, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
3. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая лактозы моногидрат, поливинилпирролидон (повидон), крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки, целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном, и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при следующем соотношении ингредиентов, мг:
4. Способ получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением, предназначенной для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие от 20 до 60 мг дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая лактозы моногидрат, поливинилпирролидон, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки - целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном, и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при котором получают порошок и гранулы с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью, получают микротаблетку мелатонина, компонуют порошок с гранулами и таблетки в твердую желатиновую капсулу, причем упомянутая лекарственная форма имеет следующее соотношение ингредиентов, мас. %:
5. Способ получения лекарственной формы, предназначенной для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие от 20 до 60 мг дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки, целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном, и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при котором получают порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида, получают микротаблетку мелатонина, компонуют порошок с гранулами и таблетки в твердую желатиновую капсулу, причем упомянутая лекарственная форма имеет следующее соотношение ингредиентов, мг:
6. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью в количестве 25 мг и мелатонином с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу с модифицированным высвобождением, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта - магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, состав которого содержит поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас. %:
7. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве 25 мг и мелатонина с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, содержащий поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %) и кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
8. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве 50 мг и мелатонина с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, содержащий поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающая такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас. %:
9. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую в качестве активных веществ дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 50 мг и мелатонин с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта - магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, содержащий поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта магния стеарат, пленочную оболочку, включающую такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
10. Применение лекарственной формы по любому из пп. 1-3 и 6-9 для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна.
| JP 2005320254 A, 17.11.2005 | |||
| US 20160166543 A1, 16.06.2016 | |||
| KR 1020070070307 A, 04.07.2007 | |||
| US 20070292498 A1, 20.12.2007 | |||
| ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СНА | 2004 |
|
RU2354374C2 |
