ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СНОТВОРНОЙ, СЕДАТИВНОЙ И ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/5513 A61K9/20 A61P25/20 A61P25/22 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию высокоактивного транквилизатора.

В настоящее время известен очень широкий ряд транквилизаторов, к которым, в частности, относятся производные бензодиазепина. По современным данным, спектр применения бензодиазепинов включает целый ряд состояний - от преклинических до психопатологически завершенных. В число первых входят: соматотрофные расстройства - невротические или конституциональные (неврозы, невропатии и др.); конверсии (разнообразные патологические телесные сенсации); проявления ипохондрической невропатии (фобии и тревожные состояния); психосоматические состояния (психические расстройства, соматовегетативные нарушения); нарушения сна и адаптации (в этих случаях бензодиазепины можно рассматривать как адаптогены). К числу психопатологически завершенных расстройств, при которых применяют бензодиазепины, относят тревожно-фобические расстройства (панические атаки, постравматические стрессы, состояния нарушения сна и др.).

Одним из высокоактивных отечественных транквилизаторов (1,4-бензодиазепинов) является феназепам (Машковский М. Д. , Лекарственные средства, Москва, 2000 г., том 1, стр. 79). По силе транквилизирующего и анксиолитического действия превосходит другие транквилизоторы; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное и снотворное действие; усиливает эффект снотворных и наркотических средств. Назначают при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. По силе седативного и главным образом противотревожного действия феназепам не уступает некоторым нейролептикам. Феназепам применяют также для купирования алкогольной абстиненции.

Феназепам, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

В европейском патенте (ЕР 0139460, 02.05.85, UPJOHN CO, A 61 K 31/55) представлен фармацевтический состав, содержащий (1,4)бензодиазепин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
8-Хлоро-6-фенил-4Н-S-триазоло α(1,4)бензодиазепин - 0,2355
Фосфат кальция - 0,3533
Метилцеллюлоза - 14,1343
Тальк - 35,3356
Крахмал кукурузный - 47,1144
Стеарат кальция - 2,8269
Препарат выполняется в виде твердой лекарственной формы.

Способ его получения заключается в следующем:
8-хлоро-6-фенил-4Н-S-триазоло (4,3-α)(1,4)бензодиазепин смешивают с фосфатом кальция, гранулируют в присутствии 7,5%-ного водного раствора метилцеллюлозы, протирают через сито 8, сушат. Сухие гранулы протирают через сито 12, смешивают с тальком, крахмалом и стеаратом кальция. Прессуют в таблетки. Препарат применяют при лечении шизофрении.

К недостаткам данного состава следует отнести высокое содержание талька - 35, 3356% и крахмала - 47,1144%, что не соответствует требованиям ГФ. Так, чрезмерное увеличение содержания крахмала (выше 5%) вызывает резкое снижение прочности таблеток и главное уменьшение распадаемости. Содержание талька более 3% (в предложенном варианте - 35,3356%) может неблагоприятно сказаться на слизистой оболочке желудка. Не соответствует требованиям ГФ и высокое содержание стеарата кальция - более 1% (2,8269%), что также может вызвать раздражение слизистой оболочки (Муравьев И.А. Технология лекарств. М.: Медицина, 1971, стр. 612; Государственная фармакопея СССР XI, 1998, стр. 154-156).

В патенте США (US 4229447, 21.10.1980, American Home Products Corporation, A 61 K 31/33) предложен фармацевтический состав, содержащий высокоэффективный транквилизатор лоразепам, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Лоразепам - 2,7778
Лактоза - 30
Картофельный крахмал - 8,3333
Стеарат магния - 0,2778
Микрокристаллическая целлюлоза - 58,6111
Препарат выполнен в виде твердой лекарственной формы.

Способ его получения заключается в следующем:
Лоразепам, лактозу, картофельный крахмал, целлюлозу и стеарат магния смешивают, протирают через соответствующее сито, гранулируют. Добавляют стеарат магния, прессуют. Препарат обладает высоким транквилизирующим, седативным и миорелаксантным действием, однако не обладает достаточно высоким снотворным и противосудорожным действием. (А.В.Богатский, Феназепам, 1982, стр. 142-145).

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, обладающей высокой снотворной, седативной и транквилизирующей активностью, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении, а также способа получения такой фармацевтической композиции с оптимальной биодоступностью активного компонента.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента феназепам. Феназепам обладает чрезвычайно высокой снотворной активностью и по этому проявлению действия, так же как и по транквилизирующему эффекту, занимает доминирующее положение среди известных препаратов бензодиазепинового ряда, превосходя лоразепам и нитразепам, а также обладает высокой седативной активностью.

В качестве вспомогательных веществ используют молочный сахар (лактозу), картофельный крахмал, кальция стеарат, желатин пищевой или поливинилпирролидон среднемолекулярный, тальк. Заявленная пропорция ингредиентов является оптимальной и полностью соответствует требованиям ГФ XI. Предложенная композиция включает,мас.%:
Феназепам - 0,4259-1,3753
Молочный сахар - 67,6788-72,9145
Крахмал картофельный - 25,6543-27,7944
Кальция стеарат - 0,8077-0,9503
Желатин пищевой или поливинилпирролидон среднемолекулярный - 1,0801-1,32264
Тальк - 0,8552-1,0452
Использование молочного сахара (лактозы) позволяет увеличить высвобождение активного вещества из лекарственной формы (высвобождается более 80% феназепама за 45 мин), а также улучшает органолиптические свойства композиции.

Введение крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - талька и стеарата кальция до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI (3 и 1% соответственно). Сравнение влияния различных связующих агентов на технологичность процесса гранулирования и сушки, а также на показатели качества лекарственной формы выявило необходимость включения поливинилпирролидона или желатина в состав композиции.

Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает показатель распадаемости (менее 10 мин, по ГФ менее 15 мин), при котором достигается оптимальный профиль высвобождения феназепама.

Полученная фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, желательно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI, стабильна при хранении и имеет срок годности 3 года.

Особенностью способа получения таблетированной формы заявленной композиции является приготовление тритурационной смеси, что обеспечивает равномерное смешение компонентов. Кроме того, было обнаружено, что для наиболее равномерного распределения связующего агента (желатина или ПВП) целесообразно вводить его в форме 5%-ного раствора. Указанные отличия являются преимуществами заявленного способа по сравнению с рассмотренными аналогами и обеспечивают оптимальную биодоступность активного вещества. Более подробно способ получения препарата рассмотрен в примере 2. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пример композиции, обладающей снотворной, седативной и транквилизирующей активностью,мас.%:
Феназепам - 0,6668
Молочный сахар - 69,4392
Крахмал картофельный - 26,7934
Кальция стеарат - 0,9503
Желатин пищевой или поливинилпирролидон среднемолекулярный - 1,2002
Тальк - 0,9501
Пример 2. Способ получения средства, обладающего снотворной, седативной и транквилизирующей активностью
1. Получения сухого гранулята
A) приготовление тритурационной смеси феназепама
С целью обеспечения равномерного смешения небольшого количества феназепама с другими ингредиентами, готовят смесь его с молочным сахаром, затем постепенно прибавляют следующую порцию сахара молочного и тщательно перемешивают.

B) получение влажного гранулята
В смеситель загружают сахар молочный, предварительно приготовленную смесь феназепама и сахара молочного (стадия А), крахмал картофельный в количестве около 95% от его общей массы, смесь перемешивают в течение 10-15 минут и увлажняют 5%-ным раствором желатина (или ПВП) в несколько порций до получения равномерно увлажненной массы, перемешивают еще 10 минут.

Увлажненную массу выгружают из смесителя и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,5 мм и передают на операцию сушки.

C) сушка и сухое гранулирование
Влажный гранудят сушат в сушилке при температуре (55±5)^oC в течение 50-60 мин до остаточной влажности (3,0±0,5)%. Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором в сушилку подогретого до (60±5)^oC воздуха.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,50 мм и собирают в емкостях. Сухой гранулят передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

2. Приготовление таблеточной массы
В котел для получения таблетмассы загружают сухой гранулят, кальция стеарат, тальк, оставшееся количество крахмала и размолотые в грануляторе некондиционные таблетки, все перемешивают в течение 15 мин и выгружают в емкость.

Таблеточную смесь передают на стадию таблетирования.

3. Таблетирование и отбраковка
Таблетирование проводят на ротационном прессе.

Подсыпку смеси по 2 кг производят периодически через каждые 5-8 мин. Во время таблетирования каждые 15-20 мин проверяют среднюю массу таблеток, внешний вид.

Полученные таблетки отсеивают под тягой в вытяжном шкафу через металлическое сито от пыли, отбраковывают некондиционные таблетки, кондиционные таблетки направляют на стадию расфасовки и упаковки. Получают таблетки по 0,0005; 0,001; 0,0025 г.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию высокоактивного транквилизатора. Предложенный состав включает феназепам, молочный сахар, крахмал картофельный, кальция стеарат, желатин или ПВП среднемолекулярный и таль. Предложен способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в том, что готовят тритурационную смесь феназепама с молочным сахаром, к полученной смеси добавляют крахмал картофельный, оставшийся молочный сахар, увлажняют раствором желатина или поливинилпирролидона среднемолекулярного, сушат, повторно пропускают через гранулятор, полученный сухой гранулят смешивают с тальком, стеаратом кальция и крахмалом картофельным, таблетируют. Способ обеспечивает равномерное смешение компонентов и оптимальную биодоступность активного вещества. По сравнению с другими препаратами предложенная фармацевтическая композиция обладает высокой снотворной, а также седативной и транквилизирующей активностью, соответствует требованиям ГФ Х1. 2 с.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая снотворной, седативной и транквилизирующей активностью в форме таблетки, содержащая феназепам и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит молочный сахар, крахмал картофельный, стеарат кальция, желатин или поливинилпирролидон среднемолекулярный, тальк при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Феназепам - 0,4259-1,3753
Молочный сахар - 67,6788-72,9145
Крахмал картофельный - 25,6543-27,7944
Кальция стеарат - 0,8077-0,9503
Желатин пищевой или поливинилпирролидон среднемолекулярный - 1,0801-1,32264
Тальк - 0,8552-1,0452
2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей снотворной, седативной и транквилизирующей активностью, отличающийся тем, что предварительно готовят тритурационную смесь феназепама с частью молочного сахара, к полученной смеси добавляют крахмал в количестве около 95% от его общей массы, оставшийся молочный сахар, увлажняют 5%-ным раствором желатина или поливинилпирролидона среднемолекулярного, гранулируют, сушат, повторно пропускают через гранулятор, полученный сухой гранулят смешивают с тальком, стеаратом кальция, оставшимся количеством картофельного крахмала, таблетируют.