СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, особенно при лечении больных с распространенными, остропрогрессирующими формами туберкулеза легких, больных с тотальной и множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и больных с тяжелой сопутствующей патологией, затрудняющей лечение туберкулеза.

Современные особенности эпидемического процесса привели к изменению течения туберкулеза с резким ростом до 35% числа больных тяжелыми, деструктивными, распространенными и остропрогрессирующими формами туберкулеза. Остро стоит проблема высокой смертности в течение первых недель после выявления туберкулеза при распространенном необратимом поражении легких, которое сопровождается развитием полиорганной недостаточности. Существующие режимы лечения неэффективны у данных больных в связи с нарушением биодоступности препаратов, вводимых обычными способами, множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, наблюдаемой у 80% больных при остропрогрессирующих формах заболевания, а также в связи с порочными кругами острого прогрессирования, включая эндотоксикоз, иммунодефицит и нарушения микроциркуляции.

Известен способ лечения с использованием экстракорпоральной обработки клеточной массы антибиотиками после центрифугирования венозной крови у больных с тяжелой хирургической инфекцией (Лохвицкий С.В., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е., Пьянов С.Г., Губенко Л.В., Зубцов В.Н. Способ лечения хирургической инфекции. Патент РФ №1805390). По данному способу экстракорпоральной обработке антибиотиками в разовой дозе подвергались клетки крови больного, выделенные после центрифугирования 500-1500 мл крови, с удалением плазмы и последующим возвращением больному клеток крови обработанных антибиотиком. Процедуру повторяли 3 раза с интервалом 2 суток. Других способов введения антибиотиков не использовали. Способ имеет значение для снижения осложнений и летальных исходов у больных с тяжелой хирургической инфекцией, но в данном виде его невозможно использовать, так как больные туберкулезом требуют более длительного лечения (6-12 месяцев) и забор относительно большого указанного объема крови не возможен у крайне тяжелых больных туберкулезом.

Известен способ лечения острых неспецифических воспалительных заболеваний легких и плевры с использованием направленного транспорта антибиотиков (Швецов Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний легких и плевры. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. - Караганда. 1996). Клиническая эффективность данного способа была достигнута при обработке клеточной массы, полученной после осаждения в присутствии полиглюкина форменных элементов, содержащихся в малых объемах - всего 20 мл крови. При тяжелых формах острых пневмоний, абсцессов легких и эмпием плевры, сопровождающихся эндотоксикозом, авторы вводят антибиотик с клетками крови при дискретном плазмаферезе, то есть используют большие объемы крови для повышения эффективности способа. Повышение связывания антибиотиков форменными элементами крови достигали добавлением малых доз АТФ.

К недостаткам способа относится использование малых объемов крови, что не позволяет одновременно достигать эффекта детоксикации за счет удаления плазмы, а также невозможность его проведения с использованием больших объемов забора крови у крайне тяжелых больных туберкулезом, у которых противопоказан забор требуемых объемов крови.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких с использованием экстракорпоральной фармакотерапии с иммунопрепаратами и антиагрегантами на фоне интенсивной противотуберкулезной терапии (Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Остропрогрессирующие деструктивные формы туберкулеза легких. - Ярославль. 2005. С.137). Способ заключается в дробном заборе венозной крови у больного в объеме 600-800 мл с выделением методом центрифугирования эритроцитарной и лейкотромбомассы (клеточной взвеси). В последующем производят инкубацию клеточной взвеси с иммунопрепаратами или антиагрегантами при температуре 37°C в течение 60-90 мин. Выделенную плазму удаляют. После инкубации производят реинфузию активированных клеток в виде клеточной взвеси с препаратом больному. Процедуру экстракорпоральной фармакотерапии повторяют 2-3 раза с интервалом в 3-7 дней в течение 2-3 недель. Способ проводят на фоне интенсивного противотуберкулезного лечения с последующим продолжением антибактериальной терапии до излечения больного.

Недостатком данного способа является патогенетическая направленность воздействия на течение заболевания, а не этиотропная, что ограничивает применение способа у значительного числа больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью к 4-6 и более противотуберкулезным препаратам. Кроме того, использование экстракорпоральной фармакотерапии с иммуностимуляторами у больных туберкулезом противопоказано при сопутствующих заболеваниях аутоиммунного характера и онкологических заболеваниях. Недостатком способа также является его невозможность использования у наиболее тяжелых больных в связи с развитием полиорганной недостаточности, артериальной гипотонией и тяжелой гипохромной анемией интоксикационного генеза, так как требуется забор 600-800 мл крови, что противопоказано в данных ситуациях.

В настоящее время в литературе отсутствуют данные об использовании противотуберкулезных препаратов для экстракорпоральной обработки клеток крови с целью лечения туберкулеза. Отсутствуют данные о длительном, более 7-10 раз, проведении экстракорпоральной обработки клеток. Отсутствуют данные об использовании для экстракорпоральной обработки клеток донорской крови.

Задачей изобретения является разработка способа лечения туберкулеза, направленного на снижение смертности и повышение эффективности лечения больных туберкулезом, особенно больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза, с лекарственной устойчивостью и тяжелой сопутствующей патологией.

Задача в изобретении решается тем, что при лечении туберкулеза, включающем использование экстракорпоральной обработки клеток крови лекарственными препаратами и последующую инфузию данной клеточной взвеси больному на фоне противотуберкулезной терапии, новым является использование противотуберкулезных препаратов для экстракорпоральной обработки. А также, при крайне тяжелых состояниях больных, когда противопоказан забор крови по соматическому состоянию больного, вначале экстракорпоральной обработке подвергают клетки крови доноров. При улучшении состояния больного переходят на экстракорпоральную обработку его аутологичных клеток крови. Данную фармакотерапию проводят многократно. Возможно сочетание использования обычных способов введения данного препарата в другие дни между его экстракорпоральным применением.

К техническому результату от использования предлагаемого способа лечения туберкулеза относится повышение эффективности лечения и снижение смертности у больных тяжелыми, распространенными, остропрогрессирующими формами туберкулеза, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и тяжелой сопутствующей патологией, затрудняющей лечение.

Предлагаемый способ лечения заключается в следующем. На фоне комплексной противотуберкулезной терапии при определении лекарственной переносимости или по известной лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) выбирают противотуберкулезный препарат для экстракорпоральной обработки клеток. При отсутствии сведений об устойчивости МБТ и удовлетворительной переносимости отдают предпочтение препаратам из группы фторхинолонов. Схема проведения экстракорпоральной фармакотерапии с противотуберкулезными препаратами у больных остропрогрессирующими формами туберкулеза включает следующие этапы. Производят дробный забор крови в объеме 200-500 мл в стерильные контейнеры для крови типа «Гемакон» или другие. Кровь центрифугируют в режиме 1500-2000 об/мин 20 минут. Далее плазму удаляют, а в клеточную взвесь добавляют противотуберкулезный препарат в суточной дозе. Возможно добавление в клеточную взвесь 0,5 мл АТФ. Производят инкубацию клеточной взвеси с противотуберкулезным препаратом при температуре 37°-37,5°C не менее 20 минут. Затем производят инфузию клеток больному с медленной скоростью. Возможно добавление в клеточную массу 50-100 мл физиологического раствора NaCl 0.9%. При крайне тяжелом состоянии больного туберкулезом: гипохромная анемия, выраженная кахексия, артериальная гипотония, полиорганная недостаточность, вначале проводят экстракорпоральную обработку клеток донорской крови одним из противотуберкулезных препаратов по указанной схеме ежедневно или через день до улучшения состояния больного и продолжают экстракорпоральную фармакотерапию с обработкой противотуберкулезным препаратом аутологичных клеток больного.

Процедуру экстракорпоральной фармакотерапии проводят с интервалом от 1 до 3 дней в начале использования способа в течение одной-трех недель. После улучшения состояния больных возможно увеличение интервала между процедурами до 7 дней. Общее число процедур может составлять от 3 до 15. В интервалах между процедурами и далее больной может получать данный препарат одним из общепринятых способов.

Способ был использован в лечении 17 больных остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и распространенным характером поражения легочной ткани. Лекарственная устойчивость МБТ к 5-6 противотуберкулезным препаратам была выявлена у 11 из 17 больных. Двусторонние казеозно-деструктивные изменения определялись у 15 из 17 больных. Состояние больных расценивалось как тяжелое у 11 и у 6 больных крайне тяжелое с признаками полиорганной недостаточности. Все больные имели 2-3 значимых сопутствующих заболевания, затрудняющих лечение (хроническая бронхолегочная патология, декомпенсированный сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани с использованием глюкокортикостероидов в лечении и другие).

Примерами могут служить следующие наблюдения.

1. Больной К., 48 лет поступил в 5 отделение ЯОКТБ 09.07.2009 в крайне тяжелом состоянии. У больного был диагностирован диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада, МБТ+, дыхательная недостаточность 3 степени, грануломатозный васкулит, рентгенологическая картина тотальной двусторонней крупноочаговой диссеминации со склонностью к слиянию и множественные острые полости распада до 5 см в диаметре, а также клинические проявления тяжелой интоксикации, тяжелый бронхолегочный синдром, кахексия. Начата противотуберкулезная терапия 3 препаратами с учетом переносимости и сопутствующей патологии (изониазид, пиразинамид, таваник) и терапия преднизолоном по схеме лечения системного васкулита. Состояние больного ухудшалось. Через неделю от начала лечения использован способ экстракорпоральной фармакотерапии с ципрофлоксацином. Проведено 3 процедуры через 3 дня, далее раз в неделю 5 раз. В интервалах между процедурами больной продолжал получать указанную противотуберкулезную терапию с заменой таваника на ципрофлоксацин внутрь и гормональную терапию по схеме. Состояние больного значительно улучшилось после второй процедуры. Уменьшились клинические проявления интоксикации и бронхолегочный синдром. При первом рентгенологическом контроле получено значительное рассасывание инфильтративных изменений в легких. Бактериовыделение прекращено через 2 месяца. Получены сведения о лекарственной устойчивости к 5 противотуберкулезным препаратам (изониазид, стрептомицин, канамицин, рифампицин, капреомицин). Схема лечения продолжена до 3 месяцев с последующей заменой ципрофлоксацина на этамбутол. Полости распада закрылись через 6 месяцев лечения. Больной продолжает лечение.

Пример демонстрирует успешное применение способа экстракорпоральной фармакотерапии с противотуберкулезным препаратом в лечении больного остропрогрессирующим туберкулезом с тяжелой сопутствующей патологией, ограничивающей использование иммунотерапии и всего арсенала противотуберкулезных средств, а также успешное лечение лекарственно устойчивого туберкулеза.

2. Больная А., 31 год с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом верхней доли левого легкого в фазе распада и диссеминации, МВТ+. Получала лечение в стационаре ЯОКТБ с 12.04.2009. В начале лечения наблюдались клинические проявления умеренно выраженного интоксикационного и бронхолегочного синдромов. До получения результатов устойчивости МВТ использована стандартная схема лечения (изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид). При первом рентгенологическом контроле получена резкая отрицательная динамика в виде увеличения зоны инфильтрации, нарастания количества очагов в обоих легких, увеличение полости распада, появление новых полостей. Получены данные об устойчивости МВТ к основным и резервным противотуберкулезным препаратам, в том числе фторхинолонам. Чувствительность МБТ сохранена лишь к ПАСК и циклосерину. Проведена коррекция лечения (схема: ПАСК, циклосерин, пиразинамид, авелокс) и начат курс экстракорпоральной фармакотерапии с авелоксом. Всего проведено 15 процедур, из них 3 через день, затем 2 раза в неделю. В интервалах между процедурами больная получала указанную схему лечения, включая приемы авелокса обычным способом. При рентгенологическом контроле через месяц получена стабилизация процесса. Бактериовыделение прекращено через 4 месяца. Далее в течение 8 месяцев наблюдалась замедленная положительная рентгенологическая динамика с уменьшением инфильтрации и уплотнения и частичного рассасывания очагов. Полости распада сохранялись. Выполнено оперативное лечение в условиях стабилизации процесса. Осложнений не наблюдалось. Продолжает лечение амбулаторно. Обострений не выявлено.

Пример демонстрирует положительный эффект метода в условиях лечения тотально лекарственного устойчивого туберкулеза, в том числе как способа подготовки больных к последующему оперативному лечению в наиболее благоприятных условиях отграничения процесса и стабильного состояния больных.

3. Больная С.56 лет. Находилась на лечении в хирургическом отделении ЯОКТБ с 25.08.2008 с двусторонней казеозной пневмонией, МБТ+, ДН 3 степени, кахексия 2 степени. Состояние больной при выявлении крайне тяжелое с выраженными явлениями интоксикации и бронхолегочного синдрома, наблюдалась гипохромная анемия (гемоглобин 80 г/л). Получала лечение с использованием 5 противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, ксенаквин, амикацин, пиразинамид), проводилась инфузионная терапия. Состояние больной оставалось крайне тяжелым. В течение месяца прогрессирование процесса с нарастанием изменений в левом легком. Проведено 12 процедур экстракорпоральной фармакотерапии, из них первые 3 процедуры проведены с обработкой клеток одногрупной донорской крови - эритроцитарной массы амикацином в суточной дозе 0,75 г. Повышение гемоглобина до 117 г/л, улучшение общего состояния больной позволило провести следующие 9 процедур с обработкой аутологичных клеток амикацином в прежней дозе. Экстракорпоральная фармакотерапия с амикацином проводилась на фоне продолжения комплексного лечения с использованием прежней схемы противотуберкулезных препаратов, включая использование амикацина обычным способом в другие дни между экстракорпоральной терапией. В течение месяца лечения с использованием экстракорпоральной фармакотерапии наблюдалось уменьшение клинических проявлений интоксикации и бронхолегочного синдрома. Получена положительная рентгенологическая динамика. Продолжение лечения в течение 6 месяцев позволило прекратить бактериовыделение, закрыть полости распада в левом легком. Правое легкое было разрушено с формированием отграниченных каверн. Больная была эффективно подготовлена к оперативному лечению, выполнена пульмонэктомия. Больная успешно завершает курс лечения.

Пример демонстрирует возможность эффективного лечения с использованием экстракорпоральной фармакотерапии наиболее тяжелой категории больных во фтизиатрии - больных казеозной пневмонией, смертность при обычных методах лечения превышает 70%. Применение способа экстракорпоральной фармакотерапии с обработкой клеток донорской крови противотуберкулезными препаратами позволяет снизить смертность и эффективно лечить ранее некурабельных больных.

Во всех представленных случаях использования предлагаемого способа проводилось многократное применение экстракорпоральной фармакотерапии, что положительно сказалось на результатах лечения наиболее тяжелой категории больных туберкулезом.

Общепринятые способы лечения у наиболее тяжелой категории больных туберкулезом приводят к положительному эффекту в виде прекращения бактериовыделения всего у 30% больных с высоким риском летального исхода. Использование способа экстракорпоральной фармакотерапии с противотуберкулезными препаратами согласно предлагаемому способу способствовало ускоренному купированию клинических проявлений заболевания в течение месяца у 17 больных. Бактериовыделение было прекращено у 14 больных в течение 2 месяцев, у 3 больных в течение 4 месяцев. Успешно завершили основной курс лечения 9 больных, из них 4 пациентов были успешно подготовлены и оперированы по поводу формирования стабильных деструктивных изменений. Продолжают лечение 8 больных, с положительной клинико-рентгенологической динамикой 9 больных. Смертность в группе с использованием экстракорпоральной фармакотерапии с противотуберкулезными препаратами отсутствовала.

Таким образом, использование предлагаемого способа лечения туберкулеза в клинической практике показало, что его применение позволяет повысить эффективность лечения и снизить смертность у больных тяжелыми, распространенными, остропрогрессирующими формами туберкулеза, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и тяжелой сопутствующей патологией, затрудняющей лечение, что выражалось в положительной клинико-рентгенологической динамике, прекращении бактериовыделения и достижении клинического излечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом легких. Для этого используют экстракорпоральную обработку клеток крови одним из противотуберкулезных препаратов с последующей инфузией клеточной взвеси с препаратом больному. При крайне тяжелом состоянии больного данной обработке подвергают клетки крови донора с последующим введением клеток крови больного при улучшении его состояния. Экстракорпоральную фармакотерапию проводят многократно с сочетанием обычных способов введения препарата в другие дни между его инфузией с клеточной взвесью на фоне противотуберкулезной терапии. Способ позволяет повысить эффективность лечения и снизить смертность у больных тяжелыми, распространенными, остропрогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий и тяжелой сопутствующей патологией. 3 пр.

Способ лечения туберкулеза, включающий использование экстракорпоральной обработки клеток крови лекарственными препаратами с последующей инфузией клеточной взвеси с препаратом больному на фоне противотуберкулезной терапии, отличающийся тем, что экстракорпоральную обработку клеток крови больного осуществляют одним из противотуберкулезных препаратов, причем при крайне тяжелом состоянии больного данной обработке подвергают клетки крови донора с последующим введением клеток крови больного при улучшении его состояния, при этом экстракорпоральную фармакотерапию проводят многократно с возможным сочетанием использования обычных способов введения данного препарата в другие дни между его экстракорпоральным применением.