ФЕРМЕНТНЫЙ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/06 A61K38/43 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, косметологии и ветеринарии для применения в областях гнойной хирургии при острых гнойных заболеваниях мягких тканей (панариции, абсцессы, флегмоны, парапроктиты, пролежни и т.п.), диабетической, атеросклеротической гангрене, дерматологии, для лечения ожогов I-IV степени до 30% поверхности тела. Ферментный ранозаживляющий препарат предназначен для лечения гнойных ран различного происхождения на всех фазах раневого процесса, в том числе ран при термических поражениях мягких тканей, а также различных дерматологических заболеваний.

Известен лекарственный препарат "Ируксол" в мягкой форме выпуска (Германия, фирма Кнолл АГ Д-67008 Людвигскафен) [1], который содержит коллагеназу в смеси с протеазами, выделенными из бактериальной культуры Clostridium histolyticum [2]. В 1 г мази «Ируксол» содержится клостридиопептидазы А 0,6 ЕД, хлорамфеникола 10 мг, сопутствующие энзимы в липофильной безводной мазевой основе.

Мазь "Ируксол" является комбинированным препаратом с протеолитическим и противомикробным действием для наружного применения. Протеолитический фермент, выделенный из Clostridium histolyticum, вызывает лизис некротических тканей, тем самым способствуя энзиматическому, безболезненному очищению раны. Кроме того, фермент стимулирует процесс грануляции и не угнетает эпителизацию. Коллагеназа не оказывает действия на неповрежденный эпителий, грануляционную, жировую и мышечные ткани. Хлорамфеникол является антибиотиком широкого спектра действия, активен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. "Ируксол" применяется для энзиматического очищения ран, в том числе при варикозных язвах, пролежнях, при гангрене конечностей, в особенности у больных сахарным диабетом, а также при отморожениях, при длительно незаживающих послеоперационных ранах, после лучевой терапии, при подготовке трансплантации кожи.

Недостатком аналога «Ируксола» является содержание в его составе антибиотика левомицетина, который может вызывать аллергическую реакцию и в настоящее время слабо действует на адаптировавшуюся к нему патогенную микрофлору. Кроме того, основой «Ируксола» является высушивающий ткани вазелин. Содержащийся в «Ируксоле» фермент получен из патогенного анаэробного штамма бактерии, а выделение его осуществляется с помощью дорогостоящей технологии. При этом для культивирования бактерии "Cl.histolyticum" необходимы сложные меры предосторожности, так как эта бактерия является анаэробным патогеном, вызывающим газовую гангрену и продуцирующим токсины [3].

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение ранозаживляющей активности препарата в сочетании с расширением функционального применения, в том числе способности удалять некротические ткани, гной и экссудат из ран, осуществлять быстрое их заживление, включая раны, возникшие после ожогов, не пересушивать ткани, активно удалять струны, улучшать качественный состав рубцовой ткани, оптимизировать процессы репарации, подавлять патогенную микрофлору, не вызывать аллергических реакций, и тем самым создавать возможность использования одного препарата для многовекторного воздействия на раневой процесс на разных стадиях его течения и обеспечивать сокращение сроков заживления ран.

Технический результат достигается за счет того, что в состав препарата входят фермент ультрализин в виде жидкой субстанции, антисептик миристамед и вспомогательные вещества эмуксол-268 и полиэтиленгликоль при следующем соотношении компонентов:

- фермент ультрализин - 4-15 мл; - антисептик миристамед - 0,1-0,7 г; - эмуксол 268 - 20,0-30,0 г; - полиэтиленгликоль - остальное до 100 г.

Ферментный препарат ультрализин, содержащий жидкую субстанцию для дерматологических лекарственных средств на основе коллагеназы микробного происхождения «Ультрализин» (патент РФ №2340371 МПК А61Р 17/00, 2007 г.), которая представляет собой ультрафильтрат, выделенный из культуральной жидкости штамма "Streptomyces lavendlae BKPM S-910" с коллагенолитической активностью 200-2500 КЕА/мл и протеолитической активностью 120-200 ПЕ/мл. Антисептик миристамед представляет собой белый порошок без запаха, легко растворим в воде, спирте, хлороформе. Миристамед содержит не менее 99% и не более 101% C₂₆H₄₇CIN₂O в пересчете на безводное вещество. Вспомогательное вещество эмуксол 268 (блоксополимер окиси этилена и окиси пропилена-268) представляет собой воскообразную или чешуйчатую субстанцию от белого до кремового цвета. Допускается сероватый оттенок. Этот препарат легко растворим в бензоле с образованием опалесцирующих вязких растворов, легко растворим в воде и 95% спирте с образованием вязких растворов, практически нерастворим в гептане. Полиэтиленгликоль, в частности в экспериментальных работах использовались Макрогол-400 и Макрогол-200, которые представляют собой вязкую жидкость, обладающие высокой растворяющей способностью по отношению к веществам как гидрофильного, так и гидрофобного характера, что позволяет использовать их в качестве эффективной основы при создании лекарственных средств в виде мазей, пен и эмульсий. Применение полиэтиленгликоля Макрогол-200 не ухудшает показатели препарата, так же как при применении Макрогол-400 наблюдалась полная эпитализация ожоговых ран I-II степени на 8 сутки.

Для получения заявленного препарата все компоненты, кроме ферментной субстанции, нагревают до температуры 80-100°С при медленном перемешивании раствора, затем охлаждают его до температуры 38-42°С, доливают ферментный препарат, перемешивают, расфасовывают в тару медицинского назначения и хранят при температуре не выше +10°С.

Эффективность предлагаемого препарата достигается за счет того, что в нем использован ультрализин с более высокой концентрацией и, соответственно, с более высокой КЕА, подобранная композиция сопутствующих компонентов позволяет расширить функциональные свойства препарата по сравнению с известным лекарственным средством «Стрепталовен». Как показало апробирование клинической эффективности заявленной мази в медицинских учреждениях г.Москвы, заживление ожоговых ран I и II степени происходит в среднем на восьмые сутки против девяти суток при применении препарата «Стрепталовен», при этом эффективность заявленного препарата составила 97%, а у «Стрепталовена» - 90%. (см. «Военно-медицинский журнал» ССХХХ, сентябрь 2009 г.).

Изобретение поясняется следующими примерами, в которых составляющие компоненты использовались в различных концентрациях.

Действие ферментного ранозаживляющего препарата «Лавендула» изучали по общепринятой методике на животных, содержащихся в виварии.

Пример 1

Собака. Гнойные раны, вызванные покусами. Применение мази «Лавендула» способствовало подсушиванию струпов. Плотно фиксированный влажный некроз в области ран размягчался и легко удалялся с раневой поверхности. Высокая осмотическая активность ферментного препарата обеспечивала хороший отток раневого отделяемого в повязку. Достигнута элиминация грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов без применения системной антимикробной терапии. Полное излечивание и репарация поврежденных тканей наблюдалась на седьмые сутки. Побочных эффектов и аллергических реакций не наблюдалось.

Пример 2

Собака. Абсцесс гнойный.

Применение мази «Лавендула» привело к полному исцелению на седьмые сутки при полной репарации поврежденных тканей. Побочных эффектов и аллергических реакций не наблюдалось.

Пример 3

Собака. Ожог III Б степени на 10 см поверхности тела. При применении мази «Лавендула» отмечено хорошее некролитическое и антимикробное действие препарата. В процессе использования препарата отмечен выраженный гиперосмотический эффект. Отмечено полное исцеление на восьмые сутки.

Пример 4

Кошка. Ожог III-IV степени на 15 см поверхности тела. Через семь суток при ежедневных перевязках с мазью «Лавендула» течение раневого процесса выходило на финишную прямую, к фазе мелкозернистой грануляционной ткани.

Во время применения мази были получены следующие результаты:

- Очищение раны от некрозов, без применения нежелательной во всех случаях некрэктомии;

- Уничтожение патогенной мирофлоры;

- Формирование грануляционной ткани;

- Закрытие раневого процесса.

Побочного действия и аллергических реакций не наблюдалось.

Пример 5

Кошка. Инфекционный дерматит в стадии обострения от недели до месяца. Препарат «Лавендула» применялся два раза в день в сочетании с местной антисептической обработкой. Полное излечение достигнуто за 10 дней. Побочного действия не наблюдалось.

Таким образом, новый ферментный препарат «Лавендула» показал свою эффективность и безопасность при лечении животных с гнойными ранами (покусы, абсцессы), ожогами III Б-IV степени до 15% поверхности тела, инфекционным дерматитом.

Клинические испытания ферментного препарата "Лаведула" проводились:

А. НИИ скорой помощи им.Склифосовского Комитета здравоохранения г.Москвы.

Исследование выполнялось по программе, утвержденной Фармакологическим комитетом МЗ РФ в отделении острых термических поражений института в 2 этапа - в 2000 и 2003 годах.

В 2000 году исследование проводилось в рамках 1 фазы клинических испытаний. Группа больных - 20 человек, из них - 14 больных с ожогами до 10% площади тела, 6 - с ожогами от 12 до 18% площади. Глубокие ожоги отмечались у 9 больных и не превышали 6% площади тела. Мазь применялась с момента поступления в отделение (через 1-3 часа после термической травмы). Перевязки осуществлялись через 2-3 дня, а при наличии обильного отделяемого - ежедневно. Обычно на рану накладывались марлевые салфетки, пропитанные мазью, с последующей фиксацией трубчатым бинтом. Расход препарата на одну перевязку составлял от 70 до 300 г в зависимости от площади ожога.

Перевязки хорошо переносились больными, не вызывали побочных реакций или осложнений со стороны течения раневого процесса. У 4 больных с ожогами отмечалось легкое чувство жжения в ране после перевязки, которое проходило самостоятельно через 10-15 минут без каких-либо действий со стороны персонала.

У 16 из 20 больных во время смены повязок постоянно констатировались либо отсутствие либо наличие скудного отделяемого, что свидетельствовало о достаточно сильном антибактериальном действии препарата и хорошей сорбционной активности. У всех больных отсутствовали такие воспалительные осложнения, как лимфангит и лимфаденит, что также свидетельствовали о выраженном эффекте мази.

При ожогах I-II степени, как правило, было достаточно дважды наложить повязку с мазью, чтобы добиться полной эпителизации ран в сроки от 7 до 10 суток (в среднем - на 8 сутки). Впоследствии стало возможным у больных с ожогами II степени не менять первично наложенную повязку, а снимать ее на 7-9 сутки после травмы, при заэпителизировавшемся ожоге.

При ожогах IIIa степени очищение ран от нежизнеспособных тканей происходило в сроки от 12 до 14 суток, эпителизация - в сроки от 18 до 20 суток, что сопровождалось сокращением сроков стационарного лечения больных на 3-5 дней по сравнению с обычно используемыми схемами ведения больных.

При наличии ожогов IIIб - IV степени применение мази способствовало подсушиванию струпов, предупреждало нагноение и перифокальное воспаление. Готовность раневого ложа к восприятию кожного аутотрансплантанта возникала в среднем на 2 суток раньше, чем при лечении другими средствами (операция обычно проводилась на 20 сутки). Приживление аутотрансплантов во всех случаях было хорошим.

В 2003 году клинические испытания проводились в рамках 2 фазы клинических испытаний. Группа больных - 30 человек с ожогами II-IV степеней на площади от 3 до 25% поверхности тела. Возраст от 16 до 82 лет. Клиническая эффективность применения мази - 97%.

Таким образом препарат «Лавендула» обладает антимикробным и некролитическим действием, не вызывает токсических, аллергических и других побочных явлений.

Б. Институте хирургии им.Вишневского РАМН, отделение ран и раневой инфекции.

2000 год - 1 фаза клинических испытаний. Комплексное лечение гнойно-некротических ран мягких тканей различной локализации и генеза, трофических язв, пролежней в сравнении с препаратом «Ируксол».

Группа больных - 20 человек с гнойно-некротическими ранами мягких тканей различной локализации и генеза (10), трофическими язвами (9), пролежнями (1).

Перевязки проводились ежедневно до полного купирования гнойно-воспалительного процесса. Длительность лечения во всех случаях не превышала 10 дней. Максимальный расход мази на 1 перевязку составлял 100 г, в 2 случаях при раневой поверхности 900 и 1200 см² он увеличивался до 150-200 г.

Клиническая эффективность: 90%. Бактериологическая эффективность: элиминация возбудителя из раны или резкое снижение количества микробов в 1 г ткани раны - 80%.

Переносимость - хорошая. В 3 случаях после перевязки отмечались кратковременные болевые ощущения в области раны. Повторное применение мази не сопровождалось такими реакциями.

При исследовании осмотической активности мази установлено, что она почти в 8 раз превосходит при применении 10% раствора хлорида натрия, и в 16 раз - мазь «Ируксол». Причем эта активность имеет поступательный вид вплоть до конца суток непрерывного исследования.

2003 год - 2 фаза клинических испытаний, отделение гнойной хирургии. Количество больных - 30 человек, из них 15 - гнойно-некротические процессы на поверхности обширных ран мягких тканей, 10 - с длительно незаживающими трофическими венозными язвами, 3 - с пролежнями, 2 - с синдромом "диабетическая стопа". Клиническая эффективность - 96,6%, бактериологический эффект - 90%.

Проведенные клинические испытания при лечении больных с гнойно-некротическими ранами различного происхождения и локализации, пролежнями, трофическими язвами, синдромом «диабетическая стопа» показали, что мазь «Лавендула» обладает выраженной некролитической активностью, подавляет в ране патогенные микроорганизмы, уменьшает бактериальную обсемененность ран, ускоряет процесс очищения ран от от девитализированных тканей, ускоряет созревание грануляционной ткани и активизация обменных процессов проходит более интенсивно в сравнении с мазью «Ируксол».

Пример 1. Больной Н., 63 года, страдает сахарным диабетом II типа 15 лет, получает инсулинотерапию.

Трофические язвы обеих стоп образовались на фоне трещин, омозолелостей. Лечится в амбулаторном режиме в течении восьми месяцев (с сентября 2010 г.).

В настоящее время status localis: на левой стопе по подошвенной поверхности дефект кожи 6×4×2 см с краевым гиперкератозом. Дном язвы является грануляционная ткань. Между грануляциями и краем кожи «карманы» с гнилостным отделяемым.

На правой стопе по подошвенной поверхности дефект кожи 6×4×3,5 см с краевым гиперкератозом. Дном язвы является пяточная кость. Выражен некротический фасцеит, отделяемое из язвы серозно-гнойное с гнилостным запахом.

DS: Сахарный диабет II типа, средней степени тяжести, стадия субкомпенсации. Синдром диабетической стопы справа и слева, нейропатическая форма III-IV степени. Трофические язвы пяточных областей обеих стоп.

Ранее местное лечение включало : офлокаин, трипсин, химотрипсин, банеоцин, аргосульфан, эплан, эбермин, левомеколь, сок коланхоэ, коллагенсодержащие платины с метураколом.

На Фиг.1 представлены язвы левой (а) и правой (б) стоп по состоянию на 10.06.2011., а также язвы левой (в) и правой (г) стоп по состоянию на 16.06.2011.

В динамике после применения мази «Лавендула» на левой стопе глубина «кармана» уменьшилась. Возникла островная и краевая эпитализация. Отделяемое из язвы скудно серозное.

На правой стопе язва очистилась, наблюдаются активные грануляции. Дном язвы является грануляционная ткань. Края язвы со слабой краевой эпитализацией. Отделяемое скудно серозное.

Параллельно проводилось следующее лечение: Л-флокс 400 мг 2 р в сутки (7 дней), берлитион ораль 300 мг 2 р в сутки, агапурин 100 мг 3 р в сутки, кардиомагнил 75 мг 1 р в сутки.

Пример 2. Больной Д., 19 лет, получил производственную травму - левая кисть была придавлена тяжелым механизмом длительное время. В течение двух недель лечился стационарно в ЦРБ и только после развития гангрены он был направлен в отделение гнойной хирургии. При первом осмотре были выставлены показания к ампутации на уроне средней трети пястных костей.

На Фиг.2 изображена травмированная левая кисть при поступлении на лечение (а, б). На Фиг.3 изображена травмированная левая кисть после начала лечения (а, б, в, г). На Фиг.4 изображена травмированная гранулирующая рана на второй неделе лечения (а), 3 сутки после аутодермопластики: (б) - данные по 95% приживлению лоскутов и пациент перед выпиской на амбулаторное долечивание (в).

В заключение некоторые моменты данного исследования. Прекрасный опыт применения мази «Лавендула» позволяет сделать объективные выводы.

Во всех случаях при добавлении к стандартной терапии ежедневных перевязок с мазью «Лаведула» течение раневого процесса ускорялось и выходило на финишную прямую к фазе мелкозернистой грануляционной ткани. Во время применения мази были получены следующие результаты:

1. Очищение раны от некрозов без применения нежелательной во всех приведенных случаях острой некрэктомии.

2. Уничтожение патогенных микроорганизмов.

3. Формирование грануляционной ткани.

4. Закрытие раневого дефекта.

Все пациенты были доведены до стадии пластического закрытия ран. Это было совершено методом свободной аутодермопластики электродерматомом, кроме одного случая полной эпителизации ран, где операция не понадобилась. Нежелательных лекарственных реакций не было отмечено ни в одном случае. Средний срок терапии составил 12 дней, что является невероятной цифрой для подобных пациентов. Рекомендуемая масса мази «Лавендула» на одного пациента - 250 г. применялась на двух пациентах, чем достигнут существенный экономический эффект.

Применение ферментного препарата «Лаведула» в области косметологии.

Применялся в отделении аллергии и иммунологии кожи ГНЦ РФ Института иммунологии.

Отмечен положительный эффект действия ферментного препарата «Лавендула» у 5 больных с рецидивирующим фурункулезом, имевших давность заболевания до 3 лет, у больных атопическим дерматитом, осложненным микробной инфекцией в стадии обострения в течении недели до 2 месяцев и у пациента с угревой болезнью продолжительностью 7 лет. Препарат применялся у всех пациентов 2 раза в день в сочетании с системной антибактериальной терапией. Длительность курса составляла от 5 до 14 дней по показаниям.

Ежедневное применение препарата позволило достичь быстрого удаления некротических тканей кожи лица, значительно ускорило процесс заживления и позволило сократить сроки лечения, а также показало превосходный косметический эффект.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1988 г.

2. Справочник "Sigma", 2000, с.274.

3. Susagawara R., Harper E. Publication and characterization of three forms of collagenase from Clostridium histolyticum // Biochemistry. 1984. V.23. P.5175-5182.

4. Патент РФ №2340371, A61P 17/00, опубл. 2007.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к ферментному ранозаживляющему препарату. Ферментный ранозаживляющий препарат, содержащий фермент ультрализин в виде жидкой субстанции, антисептик миристамед и вспомогательные вещества эмуксол-268 и полиэтиленгликоль, взятые при определенном соотношении. Вышеописанный препарат обладает повышенной ранозаживляющей активностью. 4 ил., 7 пр.

Ферментный ранозаживляющий препарат, содержащий фермент ультрализин в виде жидкой субстанции, антисептик миристамед и вспомогательные вещества - эмуксол-268 и полиэтиленгликоль при следующем соотношении компонентов:
фермент ультрализин 4-15 мл антисептик миристамед 0,1-0,7 г эмуксол-268 20,0-30,0 г полиэтленгликоль остальное до 100 г