ТАБЛЕТКА МЕЛАТОНИНА И СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/40 A61K31/70 A61K47/48 A61K47/32 A61P25/20 

Предшествующий уровень техники

Такие гормоны, как индольный гормон мелатонин, широко распространены как в растительных, так и в животных источниках. Мелатонин может быть обнаружен в человеческом молоке, бананах, свекле, огурцах и помидорах. Химически мелатонин представляет собой N-ацетил-5-метокситриптамин, производное серотонина, который, в свою очередь, имеет происхождение от триптофана. Мелатонин является распространенным природным нейромедиатор-подобным соединением, образуемым главным образом эпифизом и вовлеченным во многие аспекты биологической и физиологической регуляции функций организма.

См. общее обсуждение, например, в Malhotra, S., et al., Medscape General Medicine 2004; 6 (2), 46; и www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-melatonin.html.

Хорошо установлена роль эндогенного мелатонина в расстройствах циркадианного ритма и расстройствах сна. В некоторых исследованиях было показано, что мелатонин может также быть эффективным при раке молочной железы, кистозно-фиброзных мастопатиях и раке ободочной кишки. Было показано, что мелатонин модифицирует иммунитет, стрессовый ответ и определенные аспекты процесса старения; в некоторых исследованиях были продемонстрированы улучшения расстройств сна и «вечернего обострения» у пациентов с болезнью Альцгеймера. Антиоксидантная роль мелатонина может потенциально быть использована при состояниях, в которых окислительный стресс вовлечен в патофизиологические процессы. Множественность действий и разнообразие биологических эффектов мелатонина наводят на мысль о возможности ряда клинических применений и применений для улучшения здоровья, особенно принимая во внимание, что по мере старения происходит неуклонное снижение образования этого ключевого гормона. Действительно, у человека в возрасте от 80 до 90 лет образуемое количество совсем незначительно.

Посредством высвобождения мелатонина эпифиз поддерживает управление природными ритмами функционирования организма посредством внутренних часов. Это явное влияние мелатонина на установку часов привело к предположению о том, что он является веществом-«хронобиотиком», изменяющим и, возможно, нормализующим биологические ритмы и адаптирующим временной паттерн других критических процессов и биомолекул (гормонов, нейромедиаторов и тому подобных), которые, в свою очередь, оказывают множество периферических воздействий. Снотворные эффекты мелатонина имеют преимущества перед обычными снотворными средствами, поскольку мелатонин сам по себе не является снотворным лекарственным средством. Мелатонин лишь вызывает естественное состояние сонливости и не имеет нежелательных побочных эффектов обычных снотворных средств и рецептурных снотворных.

Ранее мелатонин использовали в фармацевтической области, и он был изготовлен для перорального введения (см., например, WO 1995/003043). Эти препараты включают мелатонин, изготовленный с циклодекстрином (WO 1999/047175) и в виде микроэмульсии (патент США №5362745). Тем не менее, как для большинства пероральных препаратов, до достижения концентрацией мелатонина в плазме крови своего пика может проходить более 30 минут. Goldberg, MJ, Bergstrom, RFR, Smith, BP, Simcox, EA, Thomasson, HR, Shipley, LA: Sleep Research 1997: 26:101. Отчасти это может быть обусловлено необходимостью всасывания в желудочно-кишечном тракте перед тем, как мелатонин станет доступным в кровотоке. Кроме того, биодоступность мелатонина при пероральном введении недостаточна и непредсказуема. Было показано, что абсолютная биодоступность мелатонина при пероральном введении составляет приблизительно 15% и пиковые концентрации в плазме могут отличаться более чем в 20 раз. DeMuro RL, Nafziger AN, Blask DE, Menhinick AM, Bertino JS: Journal of Clinical Pharmacology 2000: 40; 781; Di WL, Kadva A, Johnston A, Silman R: New England Journal of Medcine 1997: 336; vol.14, 1028. Таким образом, пероральное введение мелатонина в доступных в настоящее время препаратах не обеспечивает быстрого начала действия, и его недостаточное и непредсказуемое всасывание в желудочно-кишечном тракте делает пероральный путь введения неподходящим.

Несколько растворимых таблеток и пленок для сублингвального, трансбуккального, перорального введения, содержащих мелатонин, также имеются в продаже. Например, композиции для введения через слизистые оболочки описаны в WO 1996/030013 и патенте США №5688520. Тем не менее, эти композиции содержат мелатонин в нерастворенном или твердом состоянии. Для того чтобы произошло всасывание любого лекарственного средства в кровоток, оно должно быть растворено, то есть быть в растворе. Ввиду недостаточной растворимости мелатонина в воде большая часть дозы из доступного в настоящее время препарата поступает внутрь не будучи растворенной в слюне, что приводит к недостаточному и непредсказуемому всасыванию в желудочно-кишечном тракте. Соответственно, ожидают, что гормональные лекарственные средства, такие как мелатонин, имеющие растворимость в воде от низкой до недостаточной, будут плохо подходить для трансбуккального или сублингвального введения.

Были рассмотрены другие пути введения мелатонина, включая назальные и пероральные спреи. Патент США №6007834. Тем не менее, спреи являются менее желательными ввиду присущих им проблем с соблюдением режима лечения, таких как неправильное обращение с устройством, проглатывание дозы до растворения лекарственного средства, и ограничений по применению, когда у пациента присутствует заложенность пазух или насморк. Это вновь приводит к непредсказуемой и недостаточной биодоступности мелатонина. Таким образом, спреи не являются оптимальным способом введения для обычного введения мелатонина.

Таким образом, в медицинских и фармацевтических областях существует потребность в обеспечении пероральной лекарственной формы, предпочтительно для сублингвального или трансбуккального введения, где рассматриваемая лекарственная форма может обеспечить быструю и согласованную доставку гормона, имеющего низкую или недостаточную растворимость в воде, такого как мелатонин. Этой потребности удовлетворяет рассматриваемая композиция, а также способ ее изготовления и введения. Рассматриваемая композиция мелатонина может преимущественно быть полезна для введения лекарственного средства пациенту за значительно меньшее время и с более согласованной и более высокой биодоступностью, чем у доступных ранее лекарственных форм. Таким образом, в соответствии данным изобретением предложена уникальная композиция, система доставки и способ введения мелатонина и других гормонов, имеющих растворимость в воде от низкой до недостаточной.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для сублингвального или трансбуккального введения гормона, например мелатонина, имеющего растворимость в воде или других водных растворах от сравнительно низкой до недостаточной. Композиция содержит гормон совместно с неактивным носителем, где гормон предпочтительно абсорбирован или адсорбирован на носителе и, таким образом, имеет форму твердой лекарственной формы, такой как таблетка. Носитель, используемый в рассматриваемой композиции, предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, представленный в форме шарика, гранулы, частицы или тому подобного. Единственным образом, композиция по данному изобретению содержит фармацевтически приемлемый растворитель, в котором растворен гормон и в котором он сохраняет солюбилизированное состояние в конечной твердой лекарственной форме.

Для целей данного изобретения под термином «мелатонин» понимают определенный гормон, имеющий растворимость в воде от низкой до недостаточной. Предпочтительно в качестве активного ингредиента в композициях по изобретению используют мелатонин. Также понятно, что применение термина мелатонин относится к другим гормональным активным ингредиентам, имеющим растворимость в воде от низкой до недостаточной, таким как эстрогены, прогестерон, тестостерон и дигидротестостерон. Соответственно, воплощения данного изобретения включают композиции, в которых эстроген, прогестерон, тестостерон или дигидротестостерон либо их комбинации использованы вместо мелатонина или совместно с ним. Также будет понятно, что эти гормоны могут быть в форме их соответствующего производного. Таким образом, ссылка на мелатонин, эстрогены, прогестерон, тестостерон и дигидротестостерон включает любую их соль, пролекарство, метаболит, изомер или производное, имеющие растворимость в воде или водных растворах от низкой до незначительной.

В соответствии с определенными воплощениями настоящего изобретения композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, глины, талька, крахмала, прежелатинизированного крахмала, карбоната кальция, силиката кальция, гидрофосфата кальция, карбоната магния и их смесей. Эти носители хорошо известны в фармацевтической области как подходящие для образования частиц, таких как шарики, пеллеты и гранулы, с применением обычных способов изготовления. Для целей данного изобретения термин «частица» включает и обозначает «носитель», «шарик», «пеллету», «гранулу» или любую другую частицеподобную форму, и его используют взаимозаменяемо с «носителем», «шариком», «пеллетой», «гранулой» или любой другой частицеподобной формой, как хорошо известно и принято в фармацевтической области. В предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый носитель представляет собой диоксид кремния, также называемый коллоидным диоксидом кремния. В определенных предпочтительных воплощениях носитель имеет размер частиц от приблизительно 3 мкм до приблизительно 30 мкм.

В определенных воплощениях фармацевтически приемлемый растворитель, используемый для растворения мелатонина и образования раствора, содержащего мелатонин, для ассоциации мелатонина с частицей-носителем, выбран из полиэтиленгликоля, этанола, этилацетата, изопропилового спирта, триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, замещенных полиэтиленгликолей, пропиленгликоля, бисаболола, глицерина, минерального масла, олеиновой кислоты, олеилового спирта, этилолеата, эфиров жирных кислот, сквалана, животных масел, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, гликофурола, терпенов, эфирных масел, спиртов, воды, полиолов, кремнийорганических жидкостей и/или глицеридов и их смесей.

Предпочтительный фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой полиэтиленгликоль и смесь полиэтиленгликоля и олеиновой кислоты. Понятно, что раствор может быть образован из водного или неводного растворителя или их смеси и может быть образован из летучего или нелетучего растворителя или их смеси, при условии что мелатонин или другой гормон, имеющий растворимость в воде от низкой до недостаточной, находится в растворе, когда он покрывает носитель либо адсорбирован или абсорбирован на носителе. В воплощении с использованием летучего растворителя такой летучий растворитель предпочтительно удаляют, например, сушкой после покрытия, адсорбции или абсорбции.

Концентрация активного ингредиента, такого как мелатонин, в растворителе предпочтительно составляет от приблизительно 5% до приблизительно 30% и более предпочтительно от 10% до 20%. Предпочтительное массовое отношение носитель: раствор составляет от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:4 и более предпочтительно от 1:1 до 1:2. В определенных воплощениях фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 3 мг мелатонина на стандартную дозу и более предпочтительно от 0,5 до 2 мг.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может дополнительно содержать разбавитель, разрыхлитель, смазывающее вещество или другой эксципиент, как будет ясно в фармацевтической области, для изготовления желаемой конечной лекарственной формы. Например, для изготовления твердой лекарственной формы, такой как прессованная таблетка, эксципиенты, известные в области таблетирования, могут быть использованы таким образом, который соответствует таким известным методикам и способам таблетирования с образованием прессованной лекарственной формы, такой как прессованная таблетка.

Предпочтительно фармацевтическая композиция по данному изобретению представлена в виде стандартной лекарственной формы и более предпочтительно в виде твердой лекарственной формы, такой как прессованная таблетка для трансбуккального или сублингвального введения. Наиболее предпочтительное воплощение данного изобретения включает таблетку, обеспечивающую быстрое введение активного фармацевтического ингредиента (API) при сублингвальном или трансбуккальном введении композиции.

Композиция по данному изобретению преимущественно обеспечивает активный ингредиент, например гормон, такой как мелатонин, имеющий растворимость в водных растворителях от относительно низкой до недостаточной, в растворенной форме. Будучи в растворенной форме мелатонин может быть абсорбирован непосредственно в кровоток через слизистую оболочку полости рта без необходимости растворения водной средой, представленной слюной, в полости рта или в желудочно-кишечном тракте. Дополнительное преимущество системы доставки лекарственного средства по данному изобретению включает усиленное всасывание активного ингредиента, представленного в композиции, слизистой оболочкой полости рта, поскольку меньшее количество лекарственного средства поступает внутрь в виде нерастворенного лекарственного средства, высвобожденного из лекарственной формы. Соответственно данная система доставки лекарственного средства обеспечивает быстрое начало действия лекарственного средства с более высокой и более постоянной биодоступностью.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, как описано выше, включающий растворение гормона, имеющего растворимость в воде от низкой до недостаточной, такого как мелатонин, в фармацевтически приемлемом неводном растворителе с образованием раствора лекарственного средства, смешивание раствора с частицами фармацевтически приемлемого носителя, чтобы сделать возможным образование покрытия, абсорбцию или адсорбцию на частицы, и затем, если желательно, смешивание адсорбированных или абсорбированных частиц с другими ингредиентами, например фармацевтически приемлемыми эксципиентами, с образованием конечной композиции. В определенных воплощениях раствор смешивают с частицами для получения сыпучего порошка, который может быть изготовлен или прессован с образованием твердой лекарственной формы или который можно объединять с другими или дополнительными прессуемыми веществами для облегчения прессования композиции в твердую стандартную лекарственную форму. Способ может дополнительно включать стадию прессования композиции с образованием таблеток.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложен способ обеспечения пациента терапией мелатонином, включающий стадии изготовления композиции по данному изобретению, введения композиции сублингвальным или трансбуккальным способом введения пациенту, нуждающемуся в лечении мелатонином.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1 показан сравнительный трансбуккальный поток с использованием 1 мг таблетки мелатонина, изготовленной в соответствии с Примером 2 настоящего изобретения, относительно имеющейся в продаже таблетки мелатонина для сублингвального введения.

На Фиг.2 представлена блок-схема, на которой показаны стадии, включающие изготовление таблетки для сублингвального введения, содержащей дозу 1 мг мелатонина.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для сублингвального или трансбуккального введения гормона, имеющего растворимость в воде от низкой до недостаточной, такого как мелатонин. Для целей данного изобретения описание относится к мелатонину как к активному фармацевтическому ингредиенту (API) или лекарственному средству, но специалистам в данной области техники будет ясно, что он включает другие гормоны, имеющие растворимость в водной среде или водных биологических жидкостях, таких как слюна или жидкости желудочно-кишечного тракта, от низкой до недостаточной. Изобретение также относится к способу изготовления лекарственной формы для сублингвального или трансбуккального введения и применения данного препарата для сублингвальной или трансбуккальной доставки мелатонина и лечения пациентов, нуждающихся в терапии мелатонином.

Данное изобретение относится к новой системе доставки лекарственного средства, такого как мелатонин, обеспечивающей уникальный механизм улучшения доставки лекарственного средства. Эта уникальная система разработана для доставки мелатонина через буккальную или сублингвальную слизистую оболочку и непосредственно в большой круг кровообращения. Она отличается от любых продаваемых в настоящее время продуктов для сублингвального или трансбуккального введения, содержащих гормон, такой как мелатонин, поскольку эти продаваемые продукты изготавливают в твердой форме, такой как эмульсия или твердая дисперсия, таким образом, что большая часть мелатонина не растворяется полностью в ограниченной буккальной или сублингвальной области доставки. Эти продаваемые продукты распадаются в полости рта или их разжевывают для высвобождения мелатонина из лекарственной формы, что приводит к поступлению нерастворенного мелатонина внутрь и его всасыванию в желудочно-кишечном тракте, приводя посредством этого к недостаточной и непредсказуемой биодоступности высвобождаемого лекарственного средства.

Мелатонин недостаточно растворим в воде или других водных биологических жидкостях и при доставке в нерастворенном состоянии, как в доступных в настоящее время продуктах, содержащих мелатонин, лекарственное средство остается нерастворенным в слюне и, следовательно, должно поступать внутрь для всасывания в любом существенном количестве. Таким образом, для этих продуктов начало действия, всасывание и пресистемный метаболизм не отличаются от приема внутрь таблетки или капсулы для перорального введения с немедленным высвобождением, содержащей нерастворенный мелатонин. Полагают, такие таблетки обеспечивают немедленное высвобождение лишь благодаря быстрому распаду лекарственной формы. Эти доступные таблетки высвобождают мелатонин в нерастворенном состоянии, и всасывание лекарственного средства ограничено тем, насколько быстро лекарственное средство растворяется в ограниченной области доставки.

В отличие от других таблеток для сублингвальгного введения и перорально распадающихся таблеток, где для всасывания мелатонин должен в первую очередь быть растворен в слюне, согласно данному изобретению преимущественно предложено активное лекарственное средство, например гормон, такой как мелатонин, имеющий растворимость в воде или водных растворах от низкой до недостаточной, уже в растворе, как представлено в конечной лекарственной форме. В данном изобретении гормон, такой как мелатонин, не представлен в виде эмульсии или твердой дисперсии, а полностью растворен и присутствует в растворе. Таким образом, данное изобретение улучшает сублингвальную/трансбуккальную доставку мелатонина, поскольку отсутствует необходимость растворения мелатонина в слюне перед всасыванием. Кроме того, при изготовлении в виде небольшой быстро распадающейся таблетки область всасывания расположена вокруг распадающейся таблетки. Солюбилизированное состояние лекарственного средства и его сосредоточение в ограниченной области доставки сохраняет лекарственное средство в растворе, и, таким образом, обеспечивает высокую термодинамическую активность, усиливающую всасывание через слизистую оболочку. Быстрое начало действия мелатонина из системы доставки по данному изобретению может обеспечивать быстрое всасывание лекарственного средства, приводящее к тому, что фармакокинетика лекарственного средства в плазме в большей степени схожа с внутривенной инъекцией без недостатков, связанных с введением через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), например недостаточного всасывания, непредсказуемого всасывания, пресистемного метаболизма, эффекта пищи и пищевых добавок на биодоступность при пероральном введении.

Лекарственная форма для сублингвального/трансбуккального введения, например таблетка, по данному изобретению может улучшать доставку лекарственного средства с недостаточной растворимостью в воде, такого как мелатонин, при сублингвальном или трансбуккальном введении путем предоставления лекарственного средства в растворе или в растворенном состоянии в твердой лекарственной форме, разработанной для местной доставки и всасывания лекарственного средства.

Сублингвальные таблетки мелатонина, включенные в данное изобретение, предпочтительно имеют общую массу таблетки от 50 до 150 мг в зависимости от дозы. In vitro исследование растворения лекарственного средства из композиций с быстрым высвобождением по существу занимает не более 15 минут, и таблетка распадается под языком обычно в течение нескольких минут, предпочтительно менее 5 минут, более предпочтительно от одной до трех минут и наиболее предпочтительно от 30 секунд до приблизительно двух минут. Таким образом, сонливость появляется через приблизительно 5-25 минут и предпочтительно в пределах приблизительно 15 минут после приема этой таблетки для сублингвального введения, обеспечивая быстрое повышение уровней мелатонина в плазме и достижение терапевтических уровней или максимальной концентрации от этой лекарственной формы в пределах этих периодов времени.

Таблетка может альтернативно быть изготовлена для более медленного высвобождения лекарственного средства, как, например, добавлением покрытия для медленного высвобождения, включением порообразующих веществ в покрытие или ядро, включением матричной композиции или тому подобного, как принято в данной области техники, для имитации медленной инфузии с использованием способов изготовления композиций с регулируемым высвобождением. Таким образом, поскольку скорость растворения лекарственного средства не является стадией, ограничивающей скорость доставки лекарственного средства пациенту, доставку и всасывание лекарственного средства у пациента можно предсказуемым образом регулировать, манипулируя распадом лекарственной формы.

Предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены для обеспечения однократной дозы активного ингредиента, например мелатонина, от 0,01 мг до 3 мг, предпочтительно от 0,2 до 2,0 мг. При использовании в таких низких дозах композиции по изобретению могут преимущественно обеспечить постоянную и достаточно высокую пиковую концентрацию мелатонина в плазме крови (C_max) вскоре после введения для эффективности в лечении заболевания человека, в частности бессонницы, или в обеспечении сонливости или сна у людей. Таким образом, настоящее изобретение делает возможным достижение согласованно эффективных концентраций мелатонина в плазме крови даже при использовании меньших доз мелатонина, чем дозы, вводимые в виде доступных в настоящее время продуктов.

В одном воплощении изобретения мелатонин растворен в полиэтиленгликоле (ПЭГ), например ПЭГ 400, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 600, или других подходящих растворителях, включающих марки ПЭГ с другими молекулярными массами, этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, замещенные полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, бисаболол, глицерин, минеральное масло, этилолеат, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, эфиры жирных кислот, сквалан, животные масла, растительные масла, гидрогенизированные растительные масла, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпены, эфирные масла, спирты, полиолы, кремнийорганические жидкости и/или глицериды и комбинации таких растворителей.

Для превращения жидкого раствора мелатонина в сыпучий порошок, подходящий для использования в таблетировании прямым прессованием, необходимо использование носителя-адсорбента/абсорбента, такого как диоксид кремния (ZEOPHARM 5170, AEROPERL 300, SYLOID 244FP, SYLOID 63FP, SYLOID 72FP, SIPERNAT 160PQ, SIPERNAT 50, SIPERNAT 50S, SIPERNAT 500LS, SIPERNAT 2200, SIDENT 8, SIDENT 9, SIDENT 10, SIDENT 22S). В определенных воплощениях носитель по изобретению может также представлять собой микрокристаллические целлюлозы, целлюлозный порошок, силикатированные микрокристаллические целлюлозы (PROSOLV 50, PROSOLV 90HD), диоксиды кремния, глины, тальки, крахмалы, прежелатинизированные крахмалы, карбонаты кальция, силикаты кальция, циклодекстрины, гидрофосфаты кальция и карбонаты магния или их комбинации.

Для изготовления быстро распадающейся прямо прессуемой таблетки для сублингвального введения могут быть использованы другие эксципиенты. Например, разбавитель может представлять собой растворимый в воде эксципиент для таблетирования прямым прессованием маннит. Другие растворимые в воде эксципиенты по изобретению представляют собой одно или более из следующего: сахаров, полиолов, сахаридов, полисахаридов, декстрана, декстринов, декстрозы, фруктозы (ADVANTOSE FS 95), лактита (FINLAC DC), лактозы, эритрита, мальтозы, мальтита, мальтодекстринов, полидекстроз, трегалозы, маннита (PEARLITOL 300 DC, PEARLITOL 400 DC, PEARLITOL 500 DC, MANNOGEM 2080, MANNOGEM EZ, PARTEK M200, PARTEK М300), полиэтиленгликолей, изомальтов, сорбита, сахарозы и ксилита (XYLITOL 200, XYLITOL 300). Также может быть включен разрыхлитель для обеспечения быстрого распада таблетки после введения. Типичный разрыхлитель представляет собой крахмалгликолят натрия. Типичное смазывающее вещество для таблетки представляет собой стеарилфумарат натрия.

В одном воплощении в композицию по изобретению могут быть включены другие эксципиенты, выбранные для улучшения технологических характеристик, формы, функции или эстетической привлекательности композиции. В таком воплощении другой эксципиент по изобретению представляет собой буферный агент (такой как фосфатный, карбонатный, тартратный, боратный, цитратный, ацетатный и малеатный буферы), краситель, корригент, растворитель и сорастворитель, покрывающий агент, связывающее вещество, разбавитель, носитель, разрыхлитель, скользящее вещество, смазывающее вещество, замутнитель, увлажнитель, гранулирующий агент, гелеобразующий агент, полирующий агент, суспендирующий агент, подсластитель, антиадгезивное вещество, консервант, эмульгатор, антиоксидант, измельчающий агент, пластификатор, поверхностно-активное вещество, агент для создания определенной тоничности, агент, способствующий регулированию вязкости, кишечнорастворимый агент и покрытие, агент и покрытие для регулируемого высвобождения, воск, смачивающий агент, загуститель, основу для суппозиториев, агент, придающий жесткость, стабилизирующий агент, солюбилизирующий агент, комплексообразующий агент, биоадгезивное вещество, мазевую основу, масляный наполнитель, пленкообразующий агент, эфирное масло, смягчающее вещество, усилитель растворения, диспергирующий агент и/или криопротектор или их комбинации.

Пример 1

В одном воплощении согласно изобретению предложена 1 мг таблетка мелатонина для сублингвального/трансбуккального введения, имеющая общую массу таблетки приблизительно 100 мг, содержащая лекарственное средство, носитель-абсорбент/адсорбент в виде частиц, такой как диоксид кремния, разбавитель, такой как маннит, разрыхлитель, такой как крахмалгликолят натрия, и смазывающее вещество, такое как стеарилфумарат натрия, для облегчения таблетирования. В таком воплощении мелатонин растворяют в ПЭГ 400. Из раствора мелатонина в ПЭГ 400 затем изготавливают сыпучий порошок, подходящий для использования в таблетировании прямым прессованием. Типичный состав в соответствии с описанной композицией по данному воплощению представлен в Таблице I ниже.

ТАБЛИЦА I. Состав 1 мг таблетки мелатонина для сублингвального/трансбуккального введения ИНГРЕДИЕНТ КОЛИЧЕСТВО (мг/таблетка) Мелатонин 1,00 Полиэтиленгликоль 400 7,00 Диоксид кремния 4,50 Маннит 84,00 Крахмалгликолят натрия 3,00 Стеарилфумарат натрия 0,50 Общая масса таблетки 100,00

Пример 2

В одном воплощении согласно изобретению предложена 1 мг таблетка мелатонина для сублингвального/трансбуккального введения, имеющая общую массу таблетки приблизительно 68 мг. В этом втором типичном воплощении мелатонин растворяют в смеси растворителей, ПЭГ 400 и олеиновой кислоты. Для превращения раствора мелатонина в ПЭГ 400/олеиновой кислоте в сыпучий порошок, подходящий для использования в таблетировании прямым прессованием, носитель-адсорбент/абсорбент в виде частиц, такой как диоксид кремния, может быть использован, как описано выше в Примере 1. Разбавитель для таблеток, такой как маннит, может быть использован для изготовления таблетки, изготавливаемой прямым прессованием. Крахмалгликолят натрия использовали в качестве разрыхлителя и стеарилфумарат натрия использовали в качестве смазывающего вещества.

Типичная композиция, изготовленная для данного воплощения по данному изобретению, представлена в Таблице II ниже.

ТАБЛИЦА II. Состав 1 мг таблетки мелатонина для сублингвального/трансбуккального введения ИНГРЕДИЕНТ КОЛИЧЕСТВО (мг/таблетка) Мелатонин 1,00 Полиэтиленгликоль 400 5,00 Олеиновая кислота 1,30 Диоксид кремния 5,00 Маннит 52,30 Крахмалгликолят натрия 2,04 Стеарилфумарат натрия 1,36 Общая масса таблетки 68,00

Пример 3

Проводили исследование трансбуккального чрескожного переноса in vitro по сравнению проникновения мелатонина через культуру тканей щеки из двух 1 мг таблеток мелатонина для сублингвального введения, имеющих состав согласно Примеру 2, против имеющейся в продаже таблетки для сублингвального введения, не содержащей растворенный мелатонин в конечной лекарственной форме. Как показано на Фиг.1, количество мелатонина, проникшего в ткань из таблетки рассматриваемого состава через 30 минут, более чем в 3 раза превышало соответствующее количество мелатонина из имеющейся в продаже 1 мг таблетки мелатонина для сублингвального введения GNC, как измерено в виде процента концентрации метки (% LC). Это показывает улучшенную скорость проникновения через ткань щеки по изобретению по сравнению с имеющейся в настоящее время в продаже таблеткой мелатонина для сублингвального введения, что указывает на более быстрое начало действия и большую биодоступность in vivo таблеток по изобретению. Таким образом, можно сделать вывод, что сонливость будет наступать значительно быстрее при использовании композиции по данному изобретению, такой как композиция, представленная в Примере 2.

Пример 4

В способе изготовления таблетки согласно воплощению данного изобретения для сублингвального/трансбуккального введения может быть использован любой подходящий способ, известный в данной области, включая, без ограничения, добавление сольвата мелатонина к предварительно изготовленным таблеткам, холодное прессование с инертными наполнителями и связывающими агентами, смесями для прямого прессования таблеток, прямыми порошковыми смесями, влажное или сухое гранулирование, формование, лиофилизацию, микрокапсулирование, лиофильную сушку, распылительное застывание, распылительную сушку, совместное плавление, сферонизацию, измельчение с образованием порошка, изготовление пастилок, наслоение порошка, брикетирование, инкапсуляцию. Типичный способ изготовления таблетки, изготавливаемой прямым прессованием, с составом, приведенным в Примере 1, поэтапно описан ниже и схематично изображен на Фиг.2.

Воплощение 1

СТАДИЯ 1. Смешайте мелатонин и ПЭГ 400 друг с другом с образованием раствора.

СТАДИЯ 2. Перемешайте раствор мелатонина в ПЭГ 400 со стадии 1 с диоксидом кремния до гомогенности с образованием смеси с диоксидом кремния в качестве носителя.

СТАДИЯ 3. Добавьте смесь с диоксидом кремния в качестве носителя со стадии 2 к манниту и крахмалгликоляту натрия и перемешайте до гомогенности с образованием другой смеси.

СТАДИЯ 4. Добавьте стеарилфумарат натрия к другой смеси со стадии 3 и перемешайте до полного смазывания с образованием смеси со смазывающим веществом.

СТАДИЯ 5. Прессование смеси со смазывающим веществом со стадии 4 в 100 мг таблетки с использованием оборудования диаметром 1/4 дюйма (6,35 мм).

Способ упаковки. Таблетки для сублингвального/трансбуккального введения могут быть упакованы таким образом, чтобы способствовать поддержанию стабильности. Способы упаковки и упаковочные материалы могут включать, без ограничения, блистерную упаковку в ламинатах фольга/фольга, фольга/акрилонитрил, фольга/полихлортрифторэтилен для упаковки в блистеры или стеклянные и пластиковые флаконы.

Способ применения. В одном воплощении ясно, что быстрое начало действия композиции в виде таблетки мелатонина для трансбуккального/сублингвального введения с постоянной биодоступностью по изобретению полезно в лечении нарушений циркадианного ритма и расстройств сна. В некоторых исследованиях было показано, что мелатонин может также быть эффективным при раке молочной железы, кистозно-фиброзных мастопатиях и раке ободочной кишки. Было показано, что мелатонин модифицирует иммунитет, стрессовый ответ и определенные аспекты процесса старения; в некоторых исследованиях были продемонстрированы улучшения расстройств сна и «вечернего обострения» у пациентов с болезнью Альцгеймера. Антиоксидантная роль мелатонина может потенциально быть применима при состояниях, в которых окислительный стресс вовлечен в патофизиологические процессы. Поскольку образование эндогенного мелатонина уменьшается с возрастом, показано применение мелатонина в качестве гормонозаместительной терапии или пищевой добавки. Соответственно, данное изобретение полезно для всех вышеупомянутых терапий. Типичная схема лечения начинается с того, что следует поместить таблетку мелатонина для сублингвального введения под язык и не смещать ее до растворения, обычно в пределах 5 минут. При необходимости, это может быть дополнено дополнительными таблетками. Диапазон доз для этого воплощения может варьировать от 0,01 до 3,0 мг в зависимости от терапевтической необходимости.

Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные воплощения и методики. Тем не менее, следует понимать, что многие изменения и модификации могут быть сделаны в пределах сущности и объема изобретения.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для сублингвального или трансбуккального введения активных ингредиентов с растворимостью в воде от низкой до недостаточной. В качестве активного компонента композиция содержит раствор гормона, выбранного из группы, состоящей из мелатонина, эстрогенов, прогестерона, тестостерона и дигидротестостерона в фармацевтически приемлемом растворителе, адсорбированного или абсорбированного на частицы фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение также касается способов изготовления и применения данной фармацевтической композиции. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 табл., 2 ил.

1. Твердая лекарственная форма для сублингвального или трансбуккального введения гормона, имеющего растворимость в воде от низкой до недостаточной, содержащая гормон, выбранный из группы, состоящей из мелатонина, эстрогенов, прогестерона, тестостерона и дигидрокситестостерона, в растворенном состоянии, причем указанный растворенный гормон ассоциирован с фармацевтически приемлемым носителем, где указанный гормон представлен в растворенном состоянии в конечной лекарственной форме.

2. Лекарственная форма по п.1, где растворенный гормон покрывает указанный носитель, абсорбирован или адсорбирован на нем.

3. Лекарственная форма по п.1, где гормон растворен в фармацевтически приемлемом растворителе, выбранном из полиэтиленгликоля, этанола, этилацетата, изопропилового спирта, триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, замещенных полиэтиленгликолей, пропиленгликоля, бисаболола, глицерина, минерального масла, этилолеата, олеиновой кислоты, эфиров жирных кислот и олеилового спирта, сквалана, животных масел, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, гликофурола, терпенов, эфирных масел, спиртов, воды, полиолов, кремнийорганических жидкостей, глицеридов или их смеси.

4. Лекарственная форма по п.3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой полиэтиленгликоль.

5. Лекарственная форма по п.3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь полиэтиленгликоля и олеиновой кислоты.

6. Лекарственная форма по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, глины, талька, крахмала, прежелатинизированного крахмала, карбоната кальция, силиката кальция, гидрофосфата кальция, карбоната магния и их смесей.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой диоксид кремния.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где носитель, представляющий собой диоксид кремния, представляет собой частицы, размер которых составляет от приблизительно 3 до приблизительно 30 мкм.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация гормона в растворителе составляет от приблизительно 5% до приблизительно 30% мас./мас.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, где массовое отношение носитель: раствор составляет от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:4.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая разбавитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая разрыхлитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая смазывающее вещество.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 0,01 до приблизительно 3 мг гормона на стандартную дозу.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, представленная в форме таблетки.

16. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии растворения указанного гормона в фармацевтически приемлемом растворителе с образованием раствора лекарственного средства, смешивания раствора лекарственного средства с частицами фармацевтически приемлемого носителя с образованием покрытия из указанного раствора на частицах носителя, адсорбцией или абсорбцией указанного раствора на частицах носителя.

17. Способ по п.16, где композиция находится в форме сыпучего порошка.

18. Способ по п.16, дополнительно включающий прессование композиции с образованием таблетки.

19. Способ обеспечения пациента гормональной терапией, включающий изготовление лекарственной формы по п.1 и введение указанной лекарственной формы сублингвальным или трансбуккальным способом пациенту, нуждающемуся в указанной терапии.