N-ОКСИДЫ ОКТАГИДРО-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА Российский патент 2013 года по МПК C07D487/04 A61K31/501 A61P25/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к N-оксидам октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, к композициям, содержащим такие соединения, к способам получения соединений, солей и полиморфных форм и к способам использования упомянутых соединений в качестве пролекарств для лечения состояний и расстройств, при которых модуляция активности Н3-гистаминового (Н₃) рецептора имеет терапевтический эффект.

Уровень техники

Гистамин представляет собой общеизвестный модулятор нейрональной активности. В литературе сообщалось, по меньшей мере, о четырех типах гистаминовых рецепторов, обычно обозначаемых как рецепторы гистамина-1, рецепторы гистамина-2, рецепторы гистамина-3 и рецепторы гистамина-4. Полагают, что класс гистаминовых рецепторов, известный как Н3-гистаминовые рецепторы (также иногда обозначаемые как Н₃-гистаминовые рецепторы или Н₃-рецепторы), играет роль в нейропередаче в центральной нервной системе.

Н3-Гистаминовый (Н₃) рецептор был впервые фармакологически охарактеризован на гистаминергических нервных окончаниях (Arrang et al., «Auto-inhibition of Brain Histamine Release Mediated by a Novel Class (H₃) of Histamine Receptor», Nature, Vol. 302, pp. 832-837 (1983)). Н3-Гистаминовый рецептор может регулировать высвобождение нейромедиаторов в центральной нервной системе и периферической нервной системе и также в периферических органах, таких как желудочно-кишечный тракт. Было показано, что лиганды Н3-гистаминового рецептора способны модулировать высвобождение гистамина, допамина, серотонина, ацетилхолина и других нейромедиаторов. Существование Н3-гистаминовых рецепторов и их роль в модулировании активности высвобождения нейромедиаторов, установленная на экспериментальных животных моделях заболеваний, указывают на полезность лигандов Н3-гистамина в лечении заболеваний. Это послужило причиной поиска и разработки селективных агонистов и антагонистов Н3-гистаминового рецептора (Leurs et al., Nature Reviews Drug Discovery, Vol.4, pp. 107-120 (2005); Arrang et al. «Highly potent and selective ligands for histamine H₃-receptors», Nature, Vol. 327, pp. 117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. «The History of H₃ Receptor: A Target for New Drugs», Elsevier (1998)).

Активность Н3-гистаминовых рецепторов можно модифицировать или регулировать посредством введения лигандов Н3-гистаминового рецептора. Лиганды могут демонстрировать активность антагониста обратного агониста или частичного агониста. Н3-Гистаминовые рецепторы были связаны с состояниями и расстройствами, имеющими отношение к центральной нервной системе, включая память, познавательную функцию, внимание, и с другими неврологическими процессами, с бодрствованием, ожирением, а также с периферическими и системными видами активности, например, вовлеченными в астму и аллергический ринит. Хотя существуют различные классы соединений, демонстрирующие модулирующую активность в отношении Н3-гистаминового рецептора, было бы полезно обеспечить дополнительные соединения, которые могут быть включены в фармацевтические композиции, полезные для терапевтических способов.

Пролекарства представляют собой подходящие средства для введения терапевтических соединений. Приблизительно 5-7% всех имеющихся на мировом рынке лекарственных средств составляют пролекарства (Stella, Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 14, pp. 277-280 (2004)). Пролекарства отличаются сами по себе одной или более существенными особенностями. Они структурно отличаются от активного конечного соединения и они могут иметь отличающиеся физико-химические свойства. Следовательно, пролекарства могут быть использованы, например, для решения проблем доставки лекарственного средства и, как правило, для преодоления некоторых препятствий к использованию молекулы исходного лекарственного средства, например, они могут помочь избежать механизмов выведения лекарственного средства, пролонгировать и отсрочить абсорбцию лекарственного средства с продлением периода его действия и, как правило, улучшить биологическую доступность и биологическое распределение.

Изобретение относится к N-оксидам октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола в качестве пролекарств лигандов Н3-гистаминового рецептора. По существу, пролекарства изобретения могут быть полезными для лечения расстройств, при которых модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение направлено на N-оксиды октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, представляющие собой соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, или полиморфы, где Z₁ представляет собой N или CH.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению. Такие композиции могут быть введены в соответствии со способом изобретения обычно как часть терапевтической программы для лечения или предупреждения состояний и расстройств, связанных с активностью Н3-гистаминового рецептора.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтическую полезность, включающему введение субъекту, имеющему упомянутое расстройство или восприимчивому к упомянутому расстройству, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Еще одним аспектом изобретения является применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, или его полиморфа в качестве пролекарства соединений формулы (II):

где Z₂ представляет собой N или CH, для лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, при котором модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект, включающее введение субъекту, имеющему упомянутое состояние или расстройство или восприимчивому к упомянутому состоянию или расстройству, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы (I).

Еще один аспект изобретения относится к способу применения соединения формулы (I) для селективного модулирования активности Н3-гистаминового рецептора.

После перорального введения или введения соединений формулы (I) in vivo в организме животных образуются соединения формулы (II). Соединения формулы (II) являются сильнодействующими антагонистами Н3-гистаминового рецептора, которые являются активными и полезными в экспериментальных животных моделях заболевания центральной нервной системы. Способ является полезным для лечения или предупреждения состояний и расстройств, связанных с модуляцией Н3-гистаминового рецептора у млекопитающих. Такие состояния и расстройства включают болезнь Альцгеймера, астму, аллергический ринит, синдром дефицита внимания и гиперактивности, дефициты внимания, биполярное расстройство, когнитивную дисфункцию, когнитивные нарушения при психических расстройствах, нарушения памяти, нарушения обучения, слабоумие, кожную карциному, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессию, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, воспаление, синдром инсулинорезистентности, десинхроноз после трансмеридианного перелета, медуллярный рак щитовидной железы, меланому, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения, метаболический синдром, умеренное когнитивное нарушение, мигрень, нарушение настроения и внимания, укачивание, нарколепсию, патологическую сонливость, нейрогенное воспаление, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, боль, невропатическую боль, невропатию, болезнь Паркинсона, синдром поликистоза яичников, шизофрению, когнитивные расстройства при шизофрении, припадки, септический шок, синдром Х, синдром Туретта, вертиго и нарушения сна. Более конкретно, способ является полезным в лечении или предупреждении состояний и расстройств, имеющих отношение к центральной нервной системе, включая память и познавательную функцию, и другим неврологическим процессам, ожирению, а также периферическим и системным видам активности, например, вовлеченным в астму, аллергический ринит и ожирение. В соответствии с этим соединения и композиции изобретения являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения модулируемого Н3-гистаминовым рецептором заболевания.

Изобретение также относится к конкретным солям и полиморфам некоторых соединений по изобретению, а также к композициям, содержащим их, и к способам получения таких соединений, солей и полиморфов. Изобретение также относится к соединениям, которые представляют собой промежуточные соединения в способах получения соединений, солей и полиморфов, описываемых в этом документе.

В этом документе дополнительно описаны соединения, композиции, содержащие соединения, способы получения соединений, способы лечения или предупреждения состояний и расстройств путем введения соединений, меченных радиоактивным изотопом форм соединений, конкретных солей некоторых соединений, в особенности полиморфов некоторых соединений, и композиций, содержащих такие соли, полиморфы и меченные радиоактивным изотопом формы соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по изобретению

Соединения по изобретению могут иметь формулу (I), которая описана в разделе Сущность изобретения:

где Z₁ представляет собой N или СН.

Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительными соединениями изобретения являются (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Более предпочтительными являются (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Наиболее предпочтительным является (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Названия соединений по изобретению были сформированы с использованием версии 5.01 программного обеспечения ACD/ChemSketch (разработанной компанией Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, Canada) или программного обеспечения CHEMDRAW Ultra 9.0 (CHEMDRAW является зарегистрированным товарным знаком компании CambridgeSoft Corporation of Cambridge, Massachusetts) или им были даны названия в соответствии с номенклатурой ACD (Advanced Chemistry Development). Использование на практике присваиваемых названий химическим соединениям по структурам и присваиваемых химических структур по данным химическим названиям хорошо известно среднему специалисту в данной области.

Соединения по изобретению могут существовать как стереоизомеры, если присутствуют асимметрические или хиральные центры. Такие стереоизомеры представляют собой «R» или «S» изомеры в зависимости от пространственного расположения заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины «R» и «S», используемые в этом документе, означают конфигурации, которые определены в соответствии с рекомендациями IUPAC 1974 (International Union of Pure and Applied Chemistry), Секция Е: Fundamental Stereochemistry (Pure & Appl. Chem., Vol. 45, pp. 11-30, (1976)). Изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси, каждая из этих форм включена в рамки этого изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем приготовления рацемических смесей с последующим использованием способов разделения, хорошо известных средним специалистам в данной области. В качестве примеров этих способов разделения приведены: (1) способ присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу с разделением получающейся в результате смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и с возможным отделением оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, который описан в публикации Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, «Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry», 5^th edition (1989); и Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) способ прямого разделения смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способ фракциональной перекристаллизации.

Соединения по изобретению могут быть в виде цис- или транс-изомеров, где заместители в составе кольца могут быть присоединены таким образом, что они находятся с одной и той же стороны от кольца (цис-) относительно друг друга или с противоположных сторон кольца относительно друг друга (транс-). Например, циклобутаны и циклогексаны могут присутствовать в цис- или транс-конфигурации и могут присутствовать в виде единственного изомера или в виде смеси цис- и транс-изомеров. Индивидуальные цис- или транс-изомеры соединений по изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ с использованием селективных превращений органических веществ или могут быть получены в единственной изомерной форме посредством очистки смесей цис- и транс-изомеров. Такие способы являются хорошо известными для средних специалистов в данной области и могут включать разделение изомеров перекристаллизацией или хроматографией.

Следует понимать, что соединения по изобретению могут обладать таутомерными формами, а также геометрическими изомерами и что они тоже составляют аспект изобретения. Также понятно, что соединения по изобретению могут быть в виде изотопомеров, где атомы могут иметь различные массы, например водород, дейтерий и тритий, или ¹²С, ¹¹С и ¹³С, или ¹⁹F и ¹⁸F.

Способы изобретения

Соединения формулы (I) и композиции изобретения, содержащие соединения формулы (I), превращаются in vivo в соединения формулы (II) и, следовательно, являются полезными в качестве пролекарств соединений формулы (II). Соединения формулы (I) не являются активными антагонистами или обратными агонистами Н3-гистаминового рецептора, тогда как соединения формулы (II) являются сильнодействующими антагонистами и обратными агонистами Н3-гистаминового рецептора. Следовательно, соединения формулы (I) являются полезными для модулирования активности Н3-гистаминовых рецепторов. В особенности, соединения и композиции изобретения могут быть использованы для лечения и предупреждения расстройств, модулируемых посредством Н3-гистаминовых рецепторов. Обычно симптомы таких расстройств могут быть уменьшены посредством Н3-гистаминовых рецепторов у млекопитающего, предпочтительно путем введения соединения или композиции изобретения либо их комбинации с другим активным веществом, например, в качестве части терапевтической программы. Такие состояния или расстройства могут быть выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, астмы, аллергического ринита, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, дефицитов внимания, биполярного расстройства, когнитивной дисфункции, когнитивных нарушений при психических расстройствах, нарушений памяти, нарушений обучения, слабоумия, кожной карциномы, злоупотреблений лекарственными средствами, диабета, диабета типа II, депрессии, эпилепсии, желудочно-кишечного расстройства, воспаления, синдрома инсулинорезистентности, десинхроноза после трансмеридианного перелета, медуллярного рака щитовидной железы, меланомы, болезни Меньера, вестибулярных нарушений, метаболического синдрома, умеренного когнитивного нарушения, мигрени, нарушения настроения и внимания, укачивания, нарколепсии, патологической сонливости, нейрогенного воспаления, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, боли, невропатической боли, невропатии, болезни Паркинсона, синдрома поликистоза яичников, шизофрении, когнитивных расстройств при шизофрении, припадков/судорог, септического шока, синдрома Х, синдрома Туретта, вертиго и нарушений сна.

В особенности, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) может быть полезно млекопитающему, имеющему синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Альцгеймера или слабоумие.

В особенности, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) может быть полезно млекопитающему, имеющему шизофрению или когнитивные расстройства при шизофрении.

Кроме того, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) может быть полезно млекопитающему, имеющему нарколепсию, нарушения сна, аллергический ринит, астму или ожирение.

Важным следствием способности соединений по изобретению превращаться в соединения формулы (II), которые модулируют активность Н3-гистаминовых рецепторов у животных, является то, что соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), являются полезными для лечения и предупреждения заболеваний, состояний и расстройств, модулируемых Н3-гистаминовыми рецепторами. В соответствии с этим соединения или композиции изобретения могут быть введены либо как таковые, либо в комбинации с другим активным веществом как часть терапевтической программы.

Соединения, полезные для способа изобретения, включают соединения, описанные в Примерах, но не ограничиваются этим, и обладают сродством к Н3-гистаминовым рецепторам. Предпочтительные соединения формулы (I), полезные для способов, раскрытых в этом документе, представляют собой (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид. Более предпочтительными являются (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид. Наиболее предпочтительным является (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Такие соединения могут быть полезными в лечении и предупреждении заболеваний, состояний или расстройств, связанных с модуляцией активности гистамина-3. Примерами таких заболеваний, состояний или расстройств являются, например, болезнь Альцгеймера, астма, аллергический ринит, синдром дефицита внимания и гиперактивности, дефициты внимания, биполярное расстройство, когнитивная дисфункция, когнитивные нарушения при психических расстройствах, нарушения памяти, нарушения обучения, слабоумие, кожная карцинома, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессия, эпилепсия, желудочно-кишечные расстройства, воспаление, синдром инсулинорезистентности, десинхроноз после трансмеридианного перелета, медуллярный рак щитовидной железы, меланома, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения, метаболический синдром, умеренное когнитивное нарушение, мигрень, нарушение настроения и внимания, укачивание, нарколепсия, патологическая сонливость, нейрогенное воспаление, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, боль, невропатическая боль, невропатия, болезнь Паркинсона, синдром поликистоза яичников, шизофрения, когнитивные расстройства при шизофрении, припадки, септический шок, синдром Х, синдром Туретта, вертиго и нарушения сна. Способность модуляторов Н3-гистаминовых рецепторов и, следовательно, соединений по изобретению предупреждать или лечить такие заболевания, состояния или расстройства продемонстрирована примерами, которые можно найти в следующих ссылках.

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить синдром дефицита внимания и гиперактивности и дефициты внимания может быть продемонстрирована в публикациях: Cowart et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 38-55 (2005); Fox et al., «Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Fox et al., «Effects of Histamine H3 Receptor Ligands GT-2331 and Ciproxifan in a Repeated Acquisition Avoidance Response in the Spontaneously Hypertensive Rat Pup», Behavioural Brain Research, Vol. 131(1,2), pp. 151-161 (2002); Yates et al., «Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 289, pp. 1151-1159 (1999); Ligneau et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 287, pp. 658-666 (1998); Tozer, Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 10, p. 1045 (2000); Halpern, “GT-2331”, Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs, Vol. 1, pp. 524-527 (1999); Shaywitz et al., Psychopharmacology, Vol. 82, pp. 73-77 (1984); Dumery et al., «Development of Amygdaloid Cholinergic Mediation of Passive Avoidance Learning in the Rat», Exp. Brain Res., Vol. 67, pp. 61-69 (1987); Tedford et al., «Pharmacological Characterization of GT-2016, A Non-Thiourea-Containing Histamine H₃ Receptor Antagonist: In Vitro and In Vivo Studies», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 275, pp. 598-604 (1995); Tedford et al., «Abstracts», Society for Neuroscience, Vol. 22, p. 22 (1996); Glase et al., «Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Pathophysiology and Design of New Treatments», Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 37, pp. 11-20 (2002); Schweitzer et al., «Drugs Under Investigation for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder», Current Opinion in Investigative Drugs, Vol. 3, p. 1207 (2002).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить слабоумие и заболевания с нарушениями памяти и обучения может быть продемонстрирована в публикациях: Fox et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 305(3), pp. 897-908 (2003); Fox; Inflammation Research, Vol. 52 (Suppl. 1), pp. S31-S32 (2003); Bernaerts et al., Behavioural Brain Research, Vol. 154, pp. 211-219 (2004); Onodera et al., Nauyn-Schmiedebergs' Arch. Pharmacol., Vol. 357, pp. 508-513 (1998); Prast et al., Brain Research, Vol. 734, pp. 316-318 (1996); Chen et al., Brain Research, Vol. 839, pp. 186-189 (1999); Passani et al., Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Vol. 24, pp. 107-113 (2000).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить шизофрению, когнитивные расстройства при шизофрении и когнитивные расстройства может быть продемонстрирована в публикациях: Fox et al., «Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Browman et al., «Enhancement of Prepulse Inhibitor of Startle in Mice by the H₃ Receptor Antagonists Thioperamide and Ciproxifan», Behavioural Brain Research, Vol. 153(1), pp. 69-76 (2004); Komater et al., «H₃ Receptor Blockade by Thioperamide Enhances Cognition Without Inducing Locomotor Sensitization», Psychopharmacology (Berlin, Germany), Vol. 167(4), pp. 363-372 (2003); Rodrigues et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 114(8), pp. 1523-1524 (1995); Passani et al., Neuroscience and Biobehavioural Reviews, Vol. 24, pp. 107-113 (2000); Morriset et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 288, pp. 590-596 (1999).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить дисфункцию при психических расстройствах, болезнь Альцгеймера и умеренное когнитивное нарушение может быть продемонстрирована в публикациях: Meguro et al., Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, Vol. 50(3), pp. 321-325 (1995); Esbenshade et al., «Pharmacological and Behavioural Properties of A-349821, a Selective and Potent Human Histamine H₃ Receptor Antagonist», Biochemical Pharmacology, Vol. 68, pp. 933-945 (2004); Huang et al., Behavioural Brain Research, Vol. 151, pp. 287-293 (2004); Mazurkiewicz-Kwilecki et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 67, pp. 75-78 (1989); Panula et al., Neuroscience, Vol. 82, pp. 993-997 (1997); Haas et al., Behavioural Brain Research, Vol. 66, pp. 41-44 (1995); De Almeida et al., Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 283, pp. 193-198 (1986); Kamei et al., Psychopharmacology, Vol. 102, pp. 312-318 (1990); Kamei et al., Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 57, pp. 437-482 (1991); Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.), Raven Press, New York, p. 397 (1995); и Wada et al., Trends in Neurosciences, Vol. 14, p. 415 (1991).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить эпилепсию и припадки может быть продемонстрирована в публикациях: Harada et al., Brain Research Bulletin, Vol. 63, pp. 143-146 (2004); Yokoyama et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 234, pp. 129-133 (1993); Yokoyama et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 260, p. 23 (1994); Yokoyama et al., CNS Drugs, Vol. 5, p. 321 (1996); Vohora, Life Sciences, Vol. 66, pp. 297-301 (2000); Onodera et al., Progress in Neurobiology, Vol. 42, p. 685 (1994); Chen et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 143, pp. 573-580 (2004); Leurs et al., Progress in Drug Research, Vol. 45, pp. 170-165 (1995); Leurs et al., Progress in Drug Research, Vol. 39, p. 127 (1992); Yokoyama et al., CNS Drugs, Vol. 5 (5), pp. 321-330 (1995); Hurukami et al., Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., Vol. 17 (C), pp. 70-73 (1995); и Yawata et al., Molecular Brain Research, Vol. 132, pp. 13-17 (2004).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить аллергический ринит и астму может быть продемонстрирована в публикациях: McLeod et al., American Journal of Rhinology, Vol. 13, pp. 391-399 (1999); McLeod et al., Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.; Hansel et al., «New Drugs for Asthma, Allergy and COPD», Progress in Respiratory Research, Vol. 31, pp. 133-136 (2001); Delaunois et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 277, pp. 243-250 (1995); Dimitriadou et al., Clinical Science, Vol. 87, pp. 151-163 (1994).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить укачивание, головокружение, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения и вертиго может быть продемонстрирована в публикациях: Pan et al., Methods and Findings in Clinical Pharmacology, Vol. 20(9), pp. 771-777 (1998); O'Neill et al., Methods and Findings in Clinical Pharmacology, Vol. 21(4), pp. 285-289 (1999); Chavez et al., Brain Research, Vol. 1064, pp. 1-9 (2005); Leurs et al., Progress in Drug Research, Vol. 45, pp. 170-165 (1995); и Lozada et al., BioMed. Central Neuroscience, Vol. 5, p. 32 (2004).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить ожирение, диабет, диабет типа II, синдром Х, синдром инсулинорезистентности и метаболический синдром может быть продемонстрирована в публикациях: Hancock et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 487, pp. 183-197 (2004); Hancock et al., Inflamm. Res., Vol. 53, Supplement 1, S47-S48 (2004); Itoh et al., Biological Psychiatry, Vol. 45(4), pp. 475-481 (1999); Yates et al., Abstracts, Society for Neuroscience, 102. 10:219 (November, 2000); Malmlof et al., International Journal of Obesity, Vol. 29, pp. 1402-1412 (2005); и Bjenning et al., Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, №P39 (November, 2000); Sakata et al., Brain Research, Vol. 537(1-2), pp. 303-306 (1990).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить боль, включая невропатическую боль и невропатию, может быть продемонстрирована в публикациях: Malmberg-Aiello et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 111(4), pp. 1269-1279 (1994); Hriscu, Farmacia, Vol. 49(2), pp. 23-30 (2001).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить нарушения сна, включая нарколепсию и патологическую сонливость, и десинхроноз после трансмеридианного перелета может быть продемонстрирована в публикациях: Barbier et al., British Journal of Pharmacology, pp. 1-13 (2004); Monti et al., Neuropsychopharmacology, Vol. 15, pp. 31-35 (1996); Lin et al., Brain Research, Vol. 523, pp. 325-330 (1990); Monti et al., Neuropsychopharmacology, Vol. 15, pp.31-35 (1996); Ligneau et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 287, pp. 658-666 (1998); Sakai et al., Life Sciences, Vol. 48, pp. 2397-2404 (1991); Mazurkiewicz-Kwilecki et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 67, pp. 75-78 (1989); Panula et al., Neuroscience, Vol. 44, pp. 465-481 (1998); Wada et al., Trends in Neuroscience, Vol. 14, p. 415 (1991); Monti et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 205, p. 283 (1991); Dvorak et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 2229-2238 (2005).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить злоупотребление лекарственными средствами может быть продемонстрирована в публикации: Clapham et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 259 (2), pp. 107-114 (1994). Амфетамин представляет собой стимулятор, которым люди часто злоупотребляют. Он и подобные наркотики стимулируют локомоторную активность у животных, и было обнаружено, что антагонист гистамина-3 тиоперамид подавляет локомоторную стимуляцию, вызванную амфетамином. Таким образом, антагонисты гистамина-3, вероятно, являются полезными в лечении злоупотребления лекарственными средствами, что может быть продемонстрировано в публикации Clapham et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 259 (2), pp. 107-114 (1994).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить нарушение настроения, биполярное расстройство, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Туретта может быть продемонстрирована в публикациях: Lamberti et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 123, pp. 1331-1336 (1998); Perez-Garcia et al., Psychopharmacology, (Berlin) Vol. 142(2), pp. 215-220 (1999).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить болезнь Паркинсона (заболевание, при котором у пациентов нарушена способность начинать движение и в мозгу пациентов наблюдается низкий уровень допамина) может быть продемонстрирована в публикациях: Sanchez-Lemus et al., Neuroscience Letters, Vol. 364, pp.179-184 (2004); Sakai et al., Life Sciences, Vol. 48, pp. 2397-2404 (1991); Fox et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Chen et al., British Journal of Pharmacology, Vol.143, pp. 573-580 (2004).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить медуллярный рак щитовидной железы, меланому, синдром поликистоза яичников может быть продемонстрирована в публикациях: Polish Med. Sci. Mon., Vol. 4(5), p. 747 (1998); Szelag, Medical Science Monitor, Vol. 4(5), pp. 747-755 (1998); и Fitzsimons et al., Inflammation Res., Vol. 47 (Suppl. 1), pp. S50-S51 (1998).

Соединения изобретения являются особенно полезными для лечения и предупреждения состояния или расстройства, имеющего отношение к синдрому дефицита внимания и гиперактивности, к болезни Альцгеймера или к слабоумию. Соединения по изобретению являются особенно полезными для лечения и предупреждения состояния или расстройства, имеющего отношение к шизофрении или к когнитивным расстройствам при шизофрении. Соединения по изобретению являются в особенности полезными для лечения и предупреждения состояния или расстройства, имеющего отношение к нарколепсии, к нарушениям сна, к аллергическому риниту, к астме или к ожирению.

Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях этого изобретения могут варьироваться с тем, чтобы получить количество активного(ых) ингредиента(ов), которое является эффективным в достижении желаемой ответной реакции на лечение для конкретного пациента, в случае конкретных композиций и конкретного способа введения. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, подлежащего лечению, и от состояния и предварительного анамнеза заболевания пациента, подлежащего лечению. Однако в рамках компетентности в данной области техники принято начинать с доз соединения на уровнях, более низких, чем требуются для достижения желаемого эффекта лечения, постепенно увеличивая дозировку до достижения желаемого эффекта.

При использовании вышеупомянутого или других вариантов лечения терапевтически эффективное количество одного из соединений по изобретению может быть применено в чистом виде или, где такие формы существуют, то в форме фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сложного эфира, фармацевтически приемлемого амида или фармацевтически приемлемого пролекарства. Альтернативно, соединение может быть введено в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение, представляющее интерес, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза «терапевтически эффективное количество» соединения по изобретению означает количество соединения, достаточное для излечения расстройств, при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому консервативному лечению. Будет, однако, понятно, что общее ежедневное употребление соединений и композиций изобретения будет определять лечащий врач в рамках тщательного медицинского обследования. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть расстройства; активность применяемого конкретного соединения; применяемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; продолжительность введения, путь введения и скорость выделения применяемого конкретного соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с применяемым конкретным соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, в рамках компетентности в данной области техники хорошо начинать с дозировок соединения на уровнях, более низких, чем требуются для достижения желаемого эффекта лечения, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.

Для лечения или предупреждения заболевания общая суточная доза соединений этого изобретения, вводимая человеку или низшему животному, может колебаться в диапазоне от приблизительно 0,0003 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг массы тела. Для целей перорального введения более предпочтительные дозы могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг массы тела. Если желательно, то эффективная суточная доза может быть поделена на дозы для целей многократного введения. Таким образом, композиции, содержащие разовую дозу (вводимую за один прием), могут содержать такие количества или количества, поделенные на целое число раз, которые составляют суточную дозу.

Способы получения соединений по изобретению

Соединения по изобретению могут быть лучше поняты с использованием следующих схем и способов синтеза, которые иллюстрируют средства, с помощью которых могут быть получены соединения.

Сокращения, которые были использованы в описаниях схем и Примеров, изложенных ниже, представляют собой следующее: Xantphos для 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, [161265-03-8]; BINAP для 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила; Boc для бутилоксикарбонила; EtOAc для этилацетата; ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии; IPA для изопропилового спирта; Me для метила; MeOH для метанола; Ms для метансульфонила; Pd для палладия; tBu для трет-бутила; TEA для триэтиламина; TFA для трифторуксусной кислоты; THF для тетрагидрофурана и Ts для пара-толуолсульфонила; dba для дибензилидинацетона; DCM для дихлорметана; NH₄OH для насыщенных водных растворов гидроксида аммония; rt для комнатной температуры или для температуры окружающей среды, подходящим образом находящейся в диапазоне от 17-30°С. Йодид меди представляет собой CuI; ацетат палладия представляет собой Pd(OAc)₂. Сосуд Emrys для проведения процесса представляет собой сосуд для проведения процесса под действием микроволнового излучения (стеклянный сосуд объемом на 10 мл или на 30 мл с запаянной/герметизированной крышкой) от компании PersonalChemistry AB (Uppsala). Все эксперименты с использованием микроволнового излучения проводят с использованием синтезатора Emrys от компании PersonalChemistry AB (Uppsala). Все эксперименты проводят в герметизированных/запаянных сосудах для микроволновых процессов с использованием стандартного уровня поглощения (максимальная мощность 300 Вт). Если не установлено иное, длительности реакций в условиях микроволнового излучения отражают общие длительности излучения, подсчитываемые от начала облучения. Для идентификации соединений, доступных в описаниях, приведенных в литературе, или доступных коммерчески, могут быть использованы CAS-номера (номер химического вещества по Chemical Abstracts System). CAS-номера представляют собой идентификационные номера, присвоенные соединениям Chemical Abstracts Service of the American Chemical Society, и они хорошо известны средним специалистам в данной области.

Соединения этого изобретения могут быть приготовлены с помощью ряда методик синтеза. Приведены конкретные методики для приготовления соединений формулы (I).

Справочный пример А

Следующие Справочные примеры описывают синтез соединений, использованных для приготовления соединений, которые описаны в Примерах. Такие способы предназначены только для обеспечения примеров того, как такие соединения могут быть получены, и не предназначены для обеспечения исчерпывающего перечня того, как обеспечить желаемое соединение.

Справочный пример А

Этил (3aR,6aR)-гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоксилат дибензоил-D-тартрат (соль винной кислоты)

Пример А1

Метиловый сложный эфир ((R)-1-фенилэтиламино)уксусной кислоты

В реактор загружают 10 г R-метилбензиламина, 100 мл EtOAc, и 9,19 г Et₃N, добавляют метилбромацетат (15,15 г) и смесь нагревают до 50-60°С в течение 10 часов при перемешивании. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем промывают 50 мл воды, затем 50 мл 15% раствора NaCl с обеспечением 100 г раствора в EtOAc, который содержит 15 г метилового эфира (1-фенилэтиламино)уксусной кислоты (96% выход).

Пример А2

(1-(R)-фенилэтиламино)уксусная кислота

Раствор метилового сложного эфира (1-(R)-фенилэтиламино)уксусной кислоты (21,7 г раствора в этилацетате) концентрируют и остаток переносят в 24 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 13 часов. По завершении смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют 30 мл изопропанола. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают 10 мл изопропанола, затем сушат при пониженном давлении с получением 2,4 г соединения, указанного в заглавии.

Пример А3

Этил 1-((R)-1-фенилэтил)гексагидропирроло[2,3-c]пиррол-5(1Н)-карбоксилат

Раствор 1-(R)-фенилэтиламино)уксусной кислоты (25,6 г) в 384 мл толуола нагревают до 90°С. К этому в течение 20 минут добавляют 170 г (1,1 эквивалента) 15,84% по массе раствора этилового эфира аллил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (Патент США № 5071999) в толуоле и смесь перемешивают при 90°С в течение 14 часов, затем при 95°С в течение 12 часов. После охлаждения продукт экстрагируют дважды 115 г 20% раствора лимонной кислоты. Раствор лимонной кислоты разбавляют посредством 205 мл изопропилацетата и смесь нейтрализуют раствором, содержащим 51,2 г К₂СО₃ в 120 г воды, и как следует встряхивают. Слои разделяют и водный слой экстрагируют вновь 102 мл изопропилацетата. Органические экстракты объединяют и перегоняют при пониженном давлении с образованием масла, которое затем разбавляют 125 мл MeOH c получением 140 г (100% выход) соединения, указанного в заглавии, в виде 30% раствора по массе в МеОН.

Пример А4

Этилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат

5% Гидроксидпалладия на активированном угле (13,9 г, 50% раствор (масса/масса) в воде) добавляют в реактор, работающий под давлением. Добавляют продукт Примера А3 (506,8 г в виде 25,9% по массе раствора этил 1-((R)-1-фенилэтил)гексагидропирроло[2,3-c]пиррол-5(1Н)-карбоксилата (131,3 г) в МеОН с последующим промыванием метиловым спиртом (37 г). Смесь нагревают до 50°С в атмосфере водорода (40 фунтов на квадратный дюйм (psi)) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через вспомогательное фильтрующее вещество HYFLO Filter Aid (HYFLO является зарегистрированным товарным знаком компании Celite Products Company of Los Angeles, California) и промывают 200 мл метилового спирта с получением раствора, содержащего 78,9 г соединения, указанного в заглавии.

Пример А5

Соль дибензоил-D-тартрата этил (3aR,6aR)-гексагидропирроло[2,3-c]пиррол-5(1Н)-карбоксилата

Раствор 150 г этил-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилата (~11,2% по массе в MeOH) нагревают до 60°С. К этому добавляют раствор моногидрата D-дибензоилвинной кислоты (231,5 г), растворенного в метиловом спирте (591 мл + 95 мл спирта для промывки), и смесь перемешивают при 60±5°С в течение 2 часов, на протяжении которых происходит кристаллизация. Суспензию охлаждают до 18°С в течение 6 часов, и продукт собирают фильтрацией и промывают метиловым спиртом (2×330 мл). Продукт сушат при 40-45°С с получением 198 г соединения, указанного в заглавии. Анализ методом ВЭЖХ на хиральных колонках Cbz-производного ((3aR,6aR)-1-бензил 5-этил гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1,5-дикарбоксилата. Cbz-группа представляет собой сокращение для защитной карбобензилоксигруппы продукта и указывает на то, что продукт получают с 99% энантиомерным избытком.

Пример А6

Трет-бутиловый сложный эфир (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты (18,31 г, 0,86 моль) в метиловом спирте (450 мл) добавляют параформальдегид (52 г, 1,72 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют цианоборгидрид натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов, разбавляют 1N раствором NaOH (450 мл), экстрагируют дихлорметаном (5×200 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,18 (м, 1Н), 3,47-3,59 (м, 1Н), 3,34-3,46 (м, 2Н), 2,75-2,90 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,44-2,60 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,89-2,06 (м, 1Н), 1,65-1,81 (м, 1Н), 1,42-1,49 (м, 9Н). Масс-спектрометрия (MS): (М+Н)⁺=226.

Трет-бутиловый эфир (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбоновой кислоты (CAS-номер 370880-09-4) может быть получен так, как описано у Schenke et al., «Preparation of 2,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes», Патент США Номер 5071999 (1991), который обеспечивает рацемат, который может быть разделен хроматографическими методами на хиральной колонке или фракциональной кристаллизацией диастереомерных солей, или так, как описано у Basha et al., «Substituted Diazabicycloalkane Derivatives», публикация Патента США Номер 2005/0101602 (2005).

Пример А7

(3aR,6aR)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол

К раствору продукта Примера А6 (20,8 г, 0,86 моль) в метиловом спирте (450 мл) добавляют водный 3N раствор HCl (300 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют досуха при 30°С под вакуумом. Остаток обрабатывают водным 1N раствором NaOH с получением раствора с рН 9-10. Смесь концентрируют досуха. Сырое вещество очищают хроматографией (элюирование смесью 10% раствора MeOH и 1% раствора NH₄OH в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,12-4,17 (м, 1Н), 3,31-3,43 (м, 1Н), 3,19-3,30 (м, 1Н), 3,12 (д, J=11,53 Гц, 1Н), 2,88-3,01 (м, 1Н), 2,69 (дд, J=9,49, 2,37 Гц, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,12-2,28 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 1Н). Масс-спектрометрия (MS): (М+Н)⁺=127.

Пример А8

(3aR,6aR)-1-(4-бромфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол

Продукт Примера А7 (2,30 г, 18,2 ммоль), 1,4-дибромбензол (5,16 г, 20,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (340 мг, 0,36 ммоль), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (460 мг, 0,73 ммоль) и трет-бутоксид натрия (2,63 г, 27,3 ммоль) растворяют в 20 мл толуола и нагревают до 70°С в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (5х). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют и очищают хроматографией (элюирование смесью: 5% раствором MeOH в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,25-7,30 (м, 2Н), 6,41-6,46 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,47 (ддд, J=9,1, 7,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,19 (дт, J=8,9, 7,3 Гц, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,68 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,55-2,60 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,13-2,22 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 1Н). Масс-спектрометрия (MS): (М+Н)⁺=281/283.

Синтез соединений по изобретению

Примеры

Соединения и способы изобретения будут лучше поняты при обращении к следующим Примерам, которые предназначены для иллюстрации изобретения, а не для ограничения объема изобретения.

Если не описано иначе, то реакции проводят в условиях окружающей среды (при температуре, находящейся в диапазоне от 17-27°С) в атмосфере азота. Если не описано иначе, «колоночная хроматография» означает флэш-хроматографию, которую проводят с использованием силикагеля, метод, хорошо известный средним специалистам в области органического синтеза.

Пример 1

(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид

и

(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид

Пример 1А

(3aR,6aR)-1-(4'-бромбифенил-4-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол

Соединение, указанное в заглавии, получают в соответствии с методикой, описанной в Примере А8, с заменой 1,4-дибромбензола на 4,4'-дибромбифенил. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,39-7,53 (м, 6Н), 6,60-6,66 (м, 2Н), 4,17-4,23 (м, 1Н), 3,52-3,61 (м, 1Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 2,98-3,05 (м, 1Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 2,58-2,64 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,15-2,26 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н). Масс-спектроскопия (MS): (М+Н)⁺=357/359.

Пример 1B

2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он

Продукт Примера 1А (4,54 г, 12,6 ммоль), 3(2Н)-пиридазинон (2,41 г, 25,2 ммоль), медный порошок (1,60 г, 25,2 ммоль) и карбонат калия (5,21 г, 37,7 ммоль) растворяют в 63 мл хинолина и нагревают при 150°С в атмосфере N₂ в течение 48 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют гексаном (15 мл) и фильтруют через фильтр CELITE (CELITE является зарегистрированным товарным знаком компании Johns-Manville Corporation of Denver, Colorado). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией (элюирование сначала диэтиловым эфиром, после этого дихлорметаном, затем элюирование смесью: 5% раствором MeOH в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заглавии, 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,91 (дд, J=3,73, 1,70 Гц, 1Н), 7,61-7,65 (м, 4Н), 7,51 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,25 (дд, дд, J=9,40, 4,07 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=9,49, 1,70 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 4,19-4,27 (м, 1Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,28-3,38 (м, 1Н), 3,00-3,11 (м, 1Н), 2,56-2,85 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,10-2,29 (м, 1Н), 1,89-2,05 (м, J=6,78 Гц, 1Н); Масс-спектроскопия (MS): (М+Н)⁺=373. Полученный твердый (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-он проявляет диапазон плавления 204-207°С (с разложением).

Альтернативно, (3aR,6aR)-2-[4'-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бифенил-4-ил]-2Н-пиридазин-3-он, продукт из Примера 1В, может быть получен в соответствии со следующей методикой:

Пример 1С

Этил (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат

Продукт Примера А5 (205 г) и CH₂Cl₂ (1 л) объединяют и охлаждают до 0°С. 1,54 л 20% раствора КОН охлаждают до 0°С, затем медленно добавляют к суспензии соли, и двухфазную реакционную смесь энергично перемешивают при 0°С. По истечении 2,75 часов слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (1 л). Органические слои объединяют и концентрируют при пониженном давлении, затем высаживают толуолом (1,6 л) с получением 386 г 19% по массе раствора продукта (100%).

Пример 1D

Этил (3aR,6aR)-1-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат

В сосуд, содержащий 4,4'-дибромбифенил (12,48 г, 2,0 экв.) и карбонат цезия (13,04 г, 2,0 экв.), добавляют продукт Примера 1С (17,9 масс.%, 20,6 г, 1,0 экв.), после чего сосуд вакуумируют и продувают. Раствор катализатора получают в отдельном сосуде путем смешения Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (0,77 г, 0,067 экв.) и ацетата палладия (II) (0,22 г, 0,049 экв.) и дегазируют, после чего добавляют при перемешивании 17,3 г толуола.

Раствор катализатора добавляют в сосуд, содержащий 4,4'-дибромбифенил, карбонат цезия и продукт Примера 1С, и смесь нагревают до 98°С в течение 12 часов. Смесь охлаждают до 20°С и добавляют 80 г дихлорметана. Получающуюся в результате смесь перемешивают и затем фильтруют для удаления катализатора. Получающийся в результате раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией, что дает 5,65 г соединения, указанного в заглавии.

Пример 1Е

Этил (3aR,6aR)-1-[4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат

Смесь 1,98 г йодида меди (I) (10,4 ммоль, 0,10 экв.), 1,66 г 8-гидроксихинолина (11,44 ммоль, 0,11 экв.), 4,0 г карбоната калия (28,94 ммоль, 0,29 экв.) в 18,8 г диметилформамида (DMF) смешивают при температуре окружающей среды. Смесь добавляют в другую колбу, содержащую 41,6 г продукта Примера 1D (100,16 ммоль, 1,00 экв.), 23,6 г карбоната калия (170,75 ммоль, 1,70 экв.), и 14,4 г 3(2Н)-пиридазинона (149,86 ммоль, 1,50 экв.). Для переноса суспензии катализатора используют дополнительный DMF (226 г). Получающуюся в результате смесь деоксигенируют, затем нагревают до 140°С в течение приблизительно 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют посредством 567 г тетрагидрофурана (THF) и 384 г 10% раствора NaCl. Смесь фильтруют для удаления избыточных солей, и водную фазу отделяют и повторно экстрагируют дополнительными 177 г THF. Объединенные органические фазы затем промывают посредством 10% раствора NaCl (3×384 г). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и добавляют метиловый спирт (253 г), содержимое концентрируют при пониженном давлении. После добавления дополнительного метилового спирта (158 г) содержимое охлаждают до 0°С, фильтруют и промывают холодным метиловым спиртом. Получающееся в результате твердое вещество переносят в вакуумный сушильный шкаф с получением 35,31 г (81,9% выход). Масс-спектроскопия: 431,5 (Молекулярная Масса 430,5). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,15 (с, 3Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 2,10 (ддд, J=12,49, 6,17, 6,04 Гц, 1Н), 3,03 (с, 1Н), 3,24-3,35 (м, 5Н), 3,53 (ддд, J=9,23, 6,86, 6,69 Гц, 2Н), 3,67 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 6,63 (J=8,51 Гц, 2Н), 7,07 (дд, J=9,47, 1,51 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=9,47, 3,84 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (м, 4Н), 7,68 (д, J=8,64 Гц, 2Н), 8,06 (дд, J=3,84, 1,51 Гц, 1Н). ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 14,79 (СН₃), 28,89 (СН₂), 47,71 (СН₂), 60,24 (СН₂), 112,34 (СН), 124,87 (СН), 125,27 (СН), 126,02 (С), 126,89 (СН), 130,05 (СН), 131,69 (СН), 136,87 (СН), 138,78 (С), 139,31 (С), 145,61 (С), 153,53 (С), 158,64 (С).

Пример 1F

2-{4'-[(3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-он

Смесь продукта Примера 1Е (7,50 г, 17,42 ммоль) в 33% растворе HBr в уксусной кислоте (37 мл, 205,57 ммоль, 11,8 эквивалентов) нагревают до 65-70°С в течение, по меньшей мере, 6 часов при контролировании завершения посредством анализа методом ВЭЖХ. Когда реакция является завершенной, смесь охлаждают не более, чем до 45°С и разбавляют метиловым спиртом (111 мл). Смесь охлаждают до 20-25°С, продукт собирают фильтрацией и промывают свежим метиловым спиртом (50 мл). Влажный отфильтрованный осадок сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре не выше чем 55°С с получением соединения, указанного в заглавии (7,25 г, 94,8%).

Пример 1G

2-[4'-(3aR,6aR)-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]пиридазин-3(2Н)-он

К перемешанному раствору продукта Примера 1F (13,80 г, 31,41 ммоль) в диметилацетамиде (500 мл) добавляют раствор 37% водного раствора формальдегида (7,2 мл, 94,23 ммоль, 3,0 эквивалентов), после этого триацетоксиборгидрид натрия (20,0 г, 94,23 ммоль, 3,0 эквивалента). Смесь перемешивают при 25±5°С в течение 30 минут, во время которых расходуется исходное вещество, давая прозрачный раствор. Смесь разбавляют 1N раствором HCl (94 мл, 94 ммоль, 3 эквивалента) и перемешивают в течение одного часа. рН смеси корректируют с доведением до 9,0±0,5 посредством 1N раствора NaOH (335 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют. Влажный отфильтрованный осадок промывают водой и сушат в вакуумном сушильном шкафу при приблизительно 50°С с получением соединения, указанного в заглавии, 2-[4'-(3aR,6aR)-(5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]пиридазин-3(2Н)-она (10,40 г, 88,9%).

Пример 1Н

(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид

Раствор продукта из Примера 1G (5 г, 13,44 ммоль) в DCM (80 мл) и MeOH (40 мл) обрабатывают перекисью водорода (5,2 мл, 30% в Н₂О, 53,8 ммоль). Смесь нагревают до 50°С в течение 48 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении до меньшего объема, пока смесь все еще находится в растворе. Раствор наносят на силикагелевую колонку ANALOGIX SuperFlash (ANALOGIX является зарегистрированным товарным знаком компании Analogix Inc. of Burlington, Wisconsin) и элюируют смесью NH₄OH/MeOH/DCM (1/10/90) c получением быстрее движущегося компонента (по сравнению с Примером 1I) в качестве продукта, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ м.д. 8,06 (м, 1Н), 7,69 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=9 Гц, 4Н), 7,50 (д, J=6 Гц, 1Н), 7,08 (дд, дд, J=9, 4,0 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=9 Гц, 2Н), 4,72 (д, J=6 Гц, 1Н), 3,75-3,82 (м, 1Н), 3,52-3,59 (м, 2Н), 3,36-3,45 (м, 3Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 2,05-2,12 (м, 1Н), 1,80-1,86 (м, 1Н); Масс-спектрометрия (десорбционная химическая ионизация = DCI), М⁺=388.

Пример 1I

(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид

Раствор продукта из Примера 1G (5 г, 13,44 ммоль) в DCM (80 мл) и MeOH (40 мл) обрабатывают перекисью водорода (5,2 мл, 30% в Н₂О, 53,8 ммоль). Смесь нагревают до 50°С в течение 48 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении до меньшего объема, пока смесь все еще находится в растворе. Раствор наносят на силикагелевую колонку ANALOGIX SuperFlash (ANALOGIX является зарегистрированным товарным знаком компании Analogix Inc. of Burlington, Wisconsin) и элюируют смесью NH₄OH/MeOH/DCM (1/10/90) c получением медленнее движущегося компонента (по сравнению с Примером 1Н) в качестве продукта, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ м.д. 8,07 (м, 1Н), 7,70 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=9 Гц, 4Н), 7,50 (д, J=6 Гц, 1Н), 7,08 (дд, дд, J=9, 4,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=9 Гц, 2Н), 4,48-4,54 (м, 1Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,36-3,42 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,11-2,17 (м, 1Н); Масс-спектрометрия (десорбционная химическая ионизация = DCI), М⁺=388.

Пример 2

2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]фенил}пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Пример 2А

Трет-бутил (3aR,6aR)-1-(4-бромфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат

Смесь трет-бутил (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилата (1, 1,5 г, 7,0 ммоль), 1,4-дибромбензола (2,8 г, 20,4 ммоль), Pd₂(dba)₃ (275 мг, 0,3 ммоль), BINAP (375 мг, 0,6 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1,93 г, 20,0 ммоль) помещают в стеклянные трубки, предназначенные для проведения реакций под действием микроволнового излучения, и затем продувают три раза азотом с последующим добавлением толуола (45 мл). Смесь нагревают до 140°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и сырую смесь очищают посредством хроматографии (SiO₂, EtOAc:гексан 0-25%) с получением соединения, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,30 м.д. (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,57 (м, 3Н), 3,31 (м, 3Н), 2,99 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением = ESI, М+1): 310,9.

Трет-бутил (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат (CAS-номер 370882-39-6) может быть получен способом, описанным у Schrimpf et al., «Diazabicyclic Central Nervous System Active Agents», WO 2001/081347(A2) (2001).

Пример 2В

(3aR,6aR)-1-(4-бромфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол

К раствору (3aR,6aR)-трет-бутил 1-(4-бромфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилата (1,86 г, 5,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) при 23°С добавляют TFA (8 мл), и смесь оставляют перемешиваться в течение 2 часов. Растворители удаляют под вакуумом, и остаток переносят в MeOH (50 мл) с последующим добавлением формальдегида (37%, 3 мл, 40 ммоль) и NaBH₃CN (950 мг, 15,1 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 10 часов, концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в CH₂Cl₂ (100 мл), промывают последовательно водой (2×50 мл), соляным раствором (1×30 мл) и сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь, содержащую продукт, очищают хроматографией (SiO₂, MeOH в CH₂Cl₂ 0-10%) с получением соединения, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,28 м.д. (м, 2Н), 6,44 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,52 (м, 3Н), 2,30 (c, 3 H), 2,16 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением = ESI, М+1): 280,8.

Пример 2С

(3aR, 6aR)-5-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборолан-2-ил)фенил)окта-гидропирроло[3,4-b]пиррол

(3aR,6aR)-1-(4-Бромфенил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол (1,0 г, 3,6 ммоль), бис(пинаколато)диборон (4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)) (1,0 г, 3,9 ммоль), Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂ (100 мг, 0,12 ммоль) и KOAc (1150 мг, 11,7 ммоль) помещают в герметизированную/запаянную трубку для проведения реакции под действием микроволнового излучения и продувают три раза азотом. Добавляют диоксан (20 мл) и смесь нагревают при 150°С в течение 15 минут. После охлаждения до 23°С смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем смесь очищают хроматографией (SiO₂, 10-60% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заглавии. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,67 м.д. (м, 2Н), 6,54 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,34 (шир. 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,32 (с, 12Н). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением = ESI, М+1): 329,1.

Пример 2D

2-(5-бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он и 2-(6-бромпиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он

3-Пиридазинон (300 мг, 3,1 ммоль), 2,5-дибромпиридин (1,0 г, 4,2 ммоль), медный порошок (200 мг, 3,1 ммоль) и К₂СО₃ (1,29 г, 9,3 ммоль) помещают в герметизированную/запаянную трубку для проведения реакции под действием микроволнового излучения и продувают три раза азотом с последующим добавлением пиридина (15 мл). Смесь нагревают до 120°С в микроволновом реакторе в течение 40 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, после чего остаток переносят в CH₂Cl₂/MeOH, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают хроматографией (SiO₂, 10-80% EtOAc в гексане) с получением соединений, указанных в заглавии.

2-(5-Бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=8,72 м.д. (c(шир.), 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,68 (д(шир.), J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд(шир.), J=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=9,5, 1,7 Гц, 1Н). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением = ESI, M +1): 253,8.

2-(6-Бромпиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=8,76 м.д. (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=2,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением = ESI, M+1): 253,8.

Пример 2Е

2-(5-(4-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)фенил)пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

(3aR,6aR)-5-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборолан-2-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол (50 мг, 0,15 ммоль), 2-(5-бромпиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он (42 мг, 0,17 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 мг, 0,01 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (5,6 мг, 0,016 ммоль) и Na₂CO₃ (1 M, 225 мкл) помещают в трубку для проведения реакции под действием микроволнового излучения, продувают азотом и добавляют смесь растворителей (EtOH:диоксан = 1:1, 1 мл). Смесь нагревают до 140°С в микроволновом реакторе в течение 15 минут, охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (SiO₂, 0-10% MeOH в CH₂Cl₂) с получением соединения, указанного в заглавии, 2-(5-(4-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)фенил)пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=8,82 м.д. (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,28 (дд, J=10,1, 3,7 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=10,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,67 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,30 (м, 3Н), 2,87 (м, 2Н), 2,59 (с(шир.), 3Н), 2,23 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением = ESI, M+1): 374,2.

Пример 2F

(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид

Раствор продукта из Примера 2Е (23 мг, 0,062 ммоль) в DCM (0,5 мл) и МеОН (1 мл) обрабатывают перекисью водорода (0,04 мл, 30% в Н₂О, 0,24 ммоль). Смесь закрывают в сосуде объемом 4 мл посредством завинчивающейся крышки и нагревают до 50°С в течение 24 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении до меньшего объема, пока смесь все еще находится в растворе. Раствор наносят на силикагелевую колонку ANALOGIX SuperFlash (ANALOGIX является зарегистрированным товарным знаком компании Analogix Inc. of Burlington, Wisconsin) и элюируют смесью NH₄OH/MeOH/DCM (1/10/90) c получением быстрее движущегося компонента (по сравнению с Примером 2G) в качестве продукта, указанного в заглавии, (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,25-1,31 (м, 1Н), 1,94-2,00 (м, J=19,22 Гц, 1Н), 2,21-2,29 (м, J=37,84 Гц, 1Н), 3,26-3,28 (м, 3Н), 3,47 (д, J=27,77 Гц, 1Н), 3,55 (д, J=25,33 Гц, 1Н), 3,66 (нет расщепления, 1Н), 4,03 (дд, J=11,44, 8,09 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,54 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=9,76, 1,53 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=9,61, 3,81 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,85 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=8,54 Гц, 1Н), 8,19 (дд, J=8,24, 2,44 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,14 Гц, 1Н). Масс-спектрометрия (десорбционная химическая ионизация = DCI), М⁺=389.

Пример 2G

(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид

Раствор продукта из Примера 2Е (23 мг, 0,062 ммоль) в DCM (0,5 мл) и МеОН (1 мл) обрабатывают перекисью водорода (0,04 мл, 30% в Н₂О, 0,24 ммоль). Смесь закрывают в сосуде объемом 4 мл посредством завинчивающейся крышки и нагревают до 50°С в течение 24 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении до меньшего объема, пока смесь все еще находится в растворе. Раствор наносят на силикагелевую колонку ANALOGIX SuperFlash (ANALOGIX является зарегистрированным товарным знаком компании Analogix Inc. of Burlington, Wisconsin) и элюируют смесью NH₄OH/MeOH/DCM (1/10/90) c получением медленнее движущегося компонента (по сравнению с Примером 2F) в качестве продукта, указанного в заглавии, (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида. (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид. ¹Н ЯМР (501 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,27-1,30 (м, 1Н), 2,25-2,30 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,35-3,48 (м, 3Н), 3,52-3,57 (м, J=21,09 Гц, 1Н), 3,71 (кв., 1Н), 3,82 (дд, J=11,41, 8,34 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=12,08, 6,52 Гц, 1Н), 4,62-4,67 (м, J=19,36 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=9,39, 1,53 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=9,39, 3,83 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,43 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=3,83, 1,53 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=8,24, 2,49 Гц, 1Н), 8,72 (д, J=2,11 Гц, 1Н). Масс-спектрометрия (десорбционная химическая ионизация = DCI), М⁺=389.

Фармацевтические композиции по изобретению

Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его подходящих солей и полиморфов в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции содержат соединения по изобретению, составленные вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть составлены для перорального введения в твердой или жидкой форме для парентерального введения путем инъекции или для ректального введения.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», так как используется в этом документе, означает нетоксичный(ое), инертный(ое) твердый(ое), полутвердый(ое) или жидкий(ое) наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное для составления смеси вещество любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; мальт; желатин; тальк; масло какао и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферирующие вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие вещества, разделительные средства, покровные средства, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты, которые также могут присутствовать в композиции, в соответствии с решением специалиста в области составления композиций.

Фармацевтические композиции этого изобретения могут быть введены людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (например, с использованием порошков, мазей или капель), буккально или в виде спреев для перорального или назального введения. Термин «парентерально», так как используется в этом документе, относится к способам введения, которые включают внутривенное, внутримышечное, интраперитонеальное, надчревное, подкожное, внутрисуставное введение путем инъекции и введение путем вливания.

Фармацевтические композиции для парентерального введения путем инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для перерастворения с получением стерильных растворов или дисперсий, которые могут быть введены путем инъекции. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или основ/сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное и их подходящие смеси), растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, или их подходящие смеси. Подходящая текучесть композиции может быть поддержана, например, посредством использования оболочки, такой как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ.

Такие композиции также могут содержать адъюванты (вспомогательные средства при приготовлении лекарственной формы), такие как консерванты, увлажняющие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов может быть гарантированно обеспечено посредством различных антибактериальных и противогрибковых веществ, например парабенов (эфиров пара-оксибензойной кислоты), хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть осуществлена путем использования веществ, отсрочивающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

В некоторых случаях, для того чтобы пролонгировать действие лекарственного средства, часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть выполнено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и от формы кристаллов. Альтернативно, отсроченную абсорбцию парентерально введенной лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде.

Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие вещества, например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси. Если желательно и для более эффективного распределения соединения по изобретению могут быть включены в системы с медленным высвобождением или с направленной доставкой лекарств, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форму стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или в некоторой другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

Инъецируемые депоформы изготавливают путем получения микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скорость высвобождения лекарственного средства может быть отрегулирована в зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и от природы применяемого конкретного полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депосоставы также приготавливают путем захватывания лекарственного средства липосомами или микроэмульсиями, которые совместимы с тканями тела.

Инъецируемые составы могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форму стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или в другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

Препараты для введения путем инъекции, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для введения путем инъекции также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых основ и растворителей, которые могут быть применены, находятся вода, раствор Рингера, (фармакопея США) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено любое смягчающее нелетучее масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах одно или более соединений по изобретению смешивают с, по меньшей мере, одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция (гидроортофосфат кальция), и/или а) наполнителями или наполнителями-разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь (гуммиарабик); с) увлажнителями, такими как глицерин; d) распадающимися веществами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) добавками, замедляющими процесс растворения, такими как парафин; f) ускорителями впитывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) увлажняющими веществами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) поглотителями, такими как каолиновая и бентонитовая глина; и i) скользящими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферирующие вещества.

Твердые композиции сходного типа также могут быть применены в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким и твердым наполнителем с использованием лактозы или молочного сахара, а также полиэтиленгликолей высокой молекулярной массы.

Твердые лекарственные формы, выполненные в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые оболочки и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать опалесцирующие добавки и также могут представлять собой композицию, где они высвобождают активный(ые) ингредиент(ы) только, или преимущественно, в некоторой части желудочного тракта отсроченным образом. Примеры материалов, которые могут быть полезными для отсроченного высвобождения активного вещества, могут включать полимерные вещества и воски.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешения соединений этого изобретения с подходящими не вызывающими раздражение носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды и жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие добавки и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в особенности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и их смеси.

Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты (вспомогательные вещества), такие как увлажняющие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие вещества.

Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения этого изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные средства или пластыри. Желательное соединение по изобретению смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными растворами, которые могут быть необходимы. Офтальмологический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как находящиеся в рамках объема этого изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению этого изобретения, животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, и их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединениям этого изобретения, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды. Соединения по изобретению также могут быть введены в форме липосом. Как известно в данной области, липосомы, как правило, получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образованы посредством моно- или мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, в дополнение к соединениям изобретения, стабилизаторы, консерванты и тому подобное. Предпочтительные липиды представляют собой природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые отдельно или вместе.

Способы получения липосом известны в данной области. См., например, публикацию: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p. 33, и последующие.

Лекарственные формы для местного введения соединения этого изобретения включают порошки, спреи, мази и ингаляционные средства. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами, буферными растворами или газами-вытеснителями, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы рассматриваются как попадающие в рамки объема притязаний этого изобретения. Также предусматриваются водные жидкие композиции, содержащие соединения по изобретению.

Соединения по изобретению могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, получаемых из неорганических или органических кислот. Фраза «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды», которая используется в этом документе, относится к карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, к цвиттер-ионам, сложным эфирам и амидам соединений формулы (I), которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без неспецифических токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют соразмерному соотношению польза/риск и являются эффективными для их предполагаемого использования.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без неспецифических токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют соразмерному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению или могут быть получены отдельно путем проведения реакции между функциональной группой свободного основания и подходящей органической кислотой или неорганической кислотой.

Характерные соли присоединения кислоты включают соли присоединения аскорбиновой кислоты, (D)-винной кислоты, (L)-винной кислоты, фосфорной кислоты, салициловой кислоты, серной кислоты, трифторуксусной кислоты и хлористоводородной кислоты, но не ограничиваются этим.

Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы посредством таких агентов, как низшие алкилгалогениды, например метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и прочие. Посредством этого получают водо- или маслорастворимые продукты или водо- или маслодиспергируемые продукты.

Соли присоединения оснований могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений этого изобретения путем проведения реакции между содержащим карбоновую кислоту фрагментом и подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают соли катионов на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, и тому подобное, и соли нетоксичных четвертичных катионов аммиака и аминов, включающих аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и тому подобное, но не ограничиваются этим. Другие характерные органические амины, полезные для получения солей присоединения основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Для определения эффективности типичных соединений этого изобретения в качестве лигандов Н3-гистаминового рецептора проводили следующие испытания в соответствии с описанными ранее способами (см. публикации: Arrang et al., «Histamine H₃ Receptor Binding Sites in Rat Brain Membranes: Modulations by Guanine Nucleotides and Divalent Cations», European Journal of Pharmacology, Vol. 188, pp. 219-227 (1990); Tedford et al., «Pharmacological Characterization of GT-2016, A Non-Thiourea-Containing Histamine H₃ Receptor Antagonist: In Vitro and In Vivo Studies», The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 275, pp. 598-604 (1995); Leurs et al., «Histamine Homologues Discriminating Between Two Functional H₃-Receptor Assays. Evidence for H₃ Receptor», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 276, No. 3, pp. 1009-1015 (1996); и Cheng et al., «Relationship Between the Inhibition Constant (K1) and the Concentration of Inhibitor which Causes 50% Inhibition (I50) of an Enzymatic Reaction», Biochemical Pharmacology, Vol. 22, pp. 3099-3108 (1973)).

Реакции связывания in vitro

H3-Гистаминовый рецептор крыс клонировали и экспрессировали в клетках, и реакции конкурентного связывания проводили, в соответствии с ранее описанными способами (см. публикации: Esbenshade et al., «Pharmacological Properties of ABT-239 [4-(2-{2-[(2R)-2-Methylpyrrolidinyl]ethyl}-benzofuran-5-yl)benzonitrile]: I. Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist with Drug-Like Properties», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 165-175 (2005); Esbenshade et al., «Pharmacological and Behavioral Properties of A-349821, a Selective and Potent Human Histamine H₃ Receptor Antagonist», Biochemical Pharmacology, Vol. 68, pp. 933-945 (2004); Krueger et al., «G Protein-Dependent Pharmacology of Histamine H₃ Receptor Ligands: Evidence for Heterogeneous Active State Receptor Conformations», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 314, pp. 271-281 (2005)). Мембраны приготавливали из клеток С6 или HEK293, экспрессирующих Н3-гистаминовый рецептор крыс, путем гомогенизирования на льду в буферном растворе TE (50 мМ Tris-HCl-буферный раствор, рН 7,4, содержащий 5 мМ EDTA), 1 мМ бензамидина, 2 мкг/мл апротинина, 1 мкг/мл леупептина и 1 мкг/мл пепстатина. Гомогенат центрифугировали при 40000 g в течение 20 минут при 4°С. Эту стадию проводили повторно, и получающийся в результате осадок в пробирке после центрифугирования повторно суспендировали в буферном растворе TE. Аликвотные пробы замораживали при -70°С до момента необходимости использования. В день проведения анализа мембраны размораживали и разбавляли буферным раствором ТЕ.

Мембранные препараты инкубировали с [H₃]-N-α-метилгистамином (0,5-1,0 нМ) при наличии или в отсутствие увеличивающихся концентраций лигандов формулы (I) и формулы (II) для конкурентного связывания с Н3-гистаминовым рецептором. Инкубирование при связывании проводили в конечном объеме 0,5 мл буферного раствора ТЕ при 25°С и прерывали через 30 минут. Для определения неспецифического связывания использовали тиоперамид (30 мкМ). Все реакции связывания прерывали путем фильтрации под вакуумом на предварительно пропитанные полиэтиленимином (0,3%) планшеты UniFilter PERKINELMER (PERKINELMER является зарегистрированным торговым знаком компании PerkinElmer, Inc. of Wellesley, Massachusetts) или на фильтры GF/B WHATMAN (WHATMAN является зарегистрированным торговым знаком компании Whatman Paper Limited Company of the United Kingdom) с последующими тремя непродолжительными промываниями посредством 2 мл ледяного буферного раствора ТЕ. Связанную радиоактивную метку определяли посредством жидкостно-сцинтилляционного измерения активности. Для всех реакций радиолигандного конкурентного связывания значения IC₅₀ и кривые (slopes) Хилла определяли посредством преобразования данных по Хиллу, и значения pK_i определяли по уравнению Cheng-Prusoff.

Как показано в Таблице 1, высокие значения K_i, полученные для соединений формулы (I), указывают на то, что эти соединения не связываются сильно с Н3-гистаминовыми рецепторами.

Таблица 1 Z₁ Название соединения K_i
(нM)* CH (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид >5000 CH (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид 2240 *Значения представляют собой среднее 4 отдельных определений

Соединения формулы (I) превращаются после перорального введения или введения in vivo в соединения формулы (II). Соединения формулы (II) испытывали так, как указано выше, на конкурентное связывание с Н3-гистаминовыми рецепторами. Как показано в Таблице 2, соединения формулы (II) имеют низкие значения K_i. Это указывает на то, что соединения формулы (II) являются чрезвычайно сильнодействующими в отношении Н3-гистаминовых рецепторов.

Таблица 2 Z₂ Название соединения K_i
(нM) CH 2-(4'-((3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)бифенил-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он 8,2 N 2-(5-(4-((3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)фенил)пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он 3,5

Методы анализа in vivo на экспериментальной животной модели

В дополнение к полезности способов in vitro для охарактеризования сродства соединений к связыванию гистамина-3 существуют достижимые экспериментальные животные модели заболевания человека, которые демонстрируют полезность соединений по изобретению в лечении заболеваний, состояний или расстройств человека. Одна экспериментальная животная модель заболевания человека: синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и родственных форм нарушений внимания у человека представляет собой тест на тормозное избегание у детенышей крыс c SHR (спонтанно гипертензивный стресс у детенышей крысы). Эту модель также альтернативно назвали как модель PAR (реакция пассивного избегания). Методология и полезность этого теста была описана в литературе, например в публикациях: Komater et al., Psychopharmacology (Berlin, Germany), Vol. 167(4), pp. 363-372 (2003); Fox et al., «Two Novel and Selective Nonimidazole H3 Receptor Antagonists A-304121 and A-317920: IL In vivo Behavioral and Neurophysiologies Characterization», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 305(3), pp. 897-908 (2003); Cowart et al., J. Med. Chem., Vol.48, pp. 38-55 (2005); Fox et al., «Pharmacological Properties of ABT-239: IL Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Fox et al., «Effects of Hisyamine H3 Receptor Ligands GT-2331 and Ciproxifan in a Repeated Acquisition Avoidance Response in the Spontaneously Hypertensive Rat Pup», Behavioural Brain Research, Vol. 131(1,2), pp. 151-161 (2002). В этой модели оба соединения формулы (II) были активными и показывали статистически эначимые благоприятные эффекты после введения дозами 0,01-0,03 мг/кг массы тела при введении доз соединений как таковых посредством интраперитонеальной инъекции, где эффективность воздействия на поведение достигалась в диапазоне концентраций в плазме. Как пролекарства соединения формулы (I), при введении in vivo дозами 1 мг/кг давали постоянные (продолжительное время сохраняющиеся) концентрации в плазме соединений формулы (II), сильно превышающие уровни, необходимые для достижения эффективности воздействия, и следовательно, предпочтительные дозы для соединений формулы (II) находятся в диапазоне от 0,003-0,1 мг/кг.

Превращение соединений формулы (I) в соединения формулы (II) in vivo

Соединения формулы (I) превращаются in vivo в соединения формулы (II), следовательно, соединения формулы (I) можно рассматривать как пролекарства соединений формулы (II). Это продемонстрировано посредством следующих экспериментов. Фармакокинетическое поведение пролекарства оценивали на мышах CD-1, на крысах Sprague-Dawley, обезьянах Cynomolgus и собаках породы Beagle.

Пролекарство приготавливали в виде раствора в основе (среде для пролекарства), включающей 20% EtOH: 30% пропиленгликоля в D5W (5% декстрозы в воде) с концентрациями, колеблющимися в диапазоне от 0,1-2 мг/мл. Группы из трех крыс, собак или обезьян получали 1 мг/кг (0,5-1 мл/кг) внутривенной или пероральной дозы образца пролекарства; дополнительные группы из 30 мышей получали 1 мг/кг (10 мл/кг) внутривенной или пероральной дозы пролекарства. Внутривенную дозу вводили в яремную вену (крыса), головную/подкожную латеральную вену ноги (собака) или в скрытую/подкожную вену ноги (обезьяна); пероральную дозу вводили через желудочный зонд. Серийные пробы крови получали от каждого животного через 0,1 (IV = внутривенно только), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9, 12, 15 (только у собак) и 24 часа после введения дозы. Плазму отделяли центрифугированием и хранили замороженной до проведения анализа.

Концентрации введенного пролекарства и соответствующего лиганда Н3-гистаминового рецептора в плазме определяли посредством методов ВЭЖХ в сочетании с методами тандемной масс-спектрометрии (МС/МС). Соединения, представляющие интерес, выделяли из плазмы с использованием осаждения белка ацетонитрилом. После центрифугирования надосадочную жидкость (супернатант) перемещали в чистый контейнер и испаряли досуха посредством азота. Пролекарство и целевое соединение отделяли от совместно экстрагированной посторонней примеси с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой при детектировании и количественном определении методом тандемной масс-спектрометрии. Стандартные образцы с добавлением известного количества определяемого вещества анализировали одновременно с пробами. Концентрацию в плазме лекарственного средства в каждой пробе вычисляли посредством линейно-регрессионного анализа в сочетании с методом наименьших квадратов (невзвешенный) соотношения площадей пиков (пролекарство или целевое соединение/внутренний стандарт) стандартных образцов плазмы с добавлением известного количества определяемого вещества в зависимости от концентрации.

Пиковые концентрации в плазме (C_max) и время достижения пиковой концентрации в плазме (T_max) как для введенного пролекарства, так и для введенного целевого лекарственного средства считывали непосредственно с данных по концентрациям в плазме для каждой крысы. Данные по концентрациям в плазме подвергали обработке с подбором кривой многоэкспоненциального характера с использованием программного обеспечения WINNONLIN Professional, Версия 4.0 (WINNONLIN является зарегистрированным торговым знаком компании Pharsight Corporationn of Palo Alto, California). Охарактеризованное пролекарство превращалось в лиганд Н3-гистаминового рецептора во всех исследованиях. Превращение из пролекарства оценивали: полное превращение пролекарства наблюдали у обезьяны (пролекарство не было обнаружено); приблизительно 50% превращение отмечали у крысы (соотношение пролекарство:целевое соединение ~2:1); превращение наблюдали у собаки (соотношение пролекарство:целевое соединение ~10:1), но меньшее, чем у обезьяны, крысы и мыши.

Ясно, что вышеизложенное подробное описание и сопроводительные примеры являются лишь иллюстративными, и их не следует воспринимать как ограничения объема изобретения, которое является определенным единственно прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления изобретения будут очевидны и понятны для специалистов в данной области. Такие изменения и модификации, включая без ограничения изменения и модификации, касающиеся химических структур, заместителей, производных, промежуточных соединений, синтезов, составов или способов или любой комбинации таких изменений и модификаций использования изобретения, могут быть сделаны без выхода за пределы его сущности и объема.

Изобретение относится к N-оксидам октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы (I), где Z₁ представляет собой N или СН. N-оксиды октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола формулы (I) являются пролекарствами антагонистов гистамина-3 и являются полезными в лечении состояний или расстройств, которые можно предотвратить или облегчить с помощью лигандов Н3-гистаминовых рецепторов. В этом документе раскрыты N-оксидные производные октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, применение таких соединений, композиции на их основе и способы лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, при котором модуляция Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр.

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Z₁ представляет собой N или СН.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида;
(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида;
(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида; и
(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида.

3. Фармацевтическая композиция для применения в лечении млекопитающего путем селективного моделирования активности Н3-гистаминового рецептора, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, при котором модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект, где упомянутый способ включает введение субъекту, имеющему упомянутое состояние или расстройство или восприимчивому к упомянутому состоянию или расстройству, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1.

5. Способ по п.4, где состояние или расстройство выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, астмы, аллергического ринита, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, дефицитов внимания, биполярного расстройства, когнитивной дисфункции, когнитивных нарушений при психических расстройствах, нарушений памяти, нарушений обучения, слабоумия, кожной карциномы, злоупотребления лекарственными средствами, диабета, диабета типа II, депрессии, эпилепсии, желудочно-кишечных расстройств, воспаления, синдрома инсулинорезистентности, десинхроноза после трансмеридианного перелета, медуллярного рака щитовидной железы, меланомы, болезни Меньера, вестибулярных нарушений, метаболического синдрома, умеренного когнитивного нарушения, мигрени, нарушения настроения и внимания, укачивания, нарколепсии, патологической сонливости, нейрогенного воспаления, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, боли, невропатической боли, невропатии, болезни Паркинсона, синдрома поликистоза яичников, шизофрении, когнитивных расстройств при шизофрении, припадков, септического шока, Синдрома X, синдрома Туретта, вертиго и нарушений сна.

6. Способ по п.5, где состояние или расстройство представляет собой синдром нарушения внимания с гиперактивностью, болезнь Альцгеймера или слабоумие.

7. Способ по п.5, где состояние или расстройство представляет собой шизофрению или когнитивные расстройства при шизофрении.

8. Способ по п.5, где состояние или расстройство представляет собой нарколепсию, нарушения сна, аллергический ринит, астму или ожирение.

9. Применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где Z₁ представляет собой N или СН, в качестве пролекарства соединений формулы (II)
,
где Z₂ представляет собой N или СН,
для лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, при котором модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект, включающее введение субъекту, имеющему упомянутое состояние или расстройство или восприимчивому к упомянутому состоянию или расстройству, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

10. Применение по п.9, где соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из:
(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида;
(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида;
(3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида; и
(3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксида.

11. Применение по п.9, где состояние или расстройство выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, астмы, аллергического ринита, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, дефицитов внимания, биполярного расстройства, когнитивной дисфункции, когнитивных нарушений при психических расстройствах, нарушений памяти, нарушений обучения, слабоумия, кожной карциномы, злоупотребления лекарственными средствами, диабета, диабета типа II, депрессии, эпилепсии, желудочно-кишечных расстройств, воспаления, синдрома инсулинорезистентности, десинхроноза после трансмеридианного перелета, медуллярного рака щитовидной железы, меланомы, болезни Меньера, вестибулярных нарушений, метаболического синдрома, умеренного когнитивного нарушения, мигрени, нарушения настроения и внимания, укачивания, нарколепсии, патологической сонливости, нейрогенного воспаления, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, боли, невропатической боли, невропатии, болезни Паркинсона, синдрома поликистоза яичников, шизофрении, когнитивных расстройств при шизофрении, припадков, септического шока, Синдрома X, синдрома Туретта, вертиго и нарушений сна.