ТЕТРАГИДРОФУРО(3,2-b)ПИРРОЛ-3-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА К Российский патент 2012 года по МПК C07D491/48 A61K31/407 A61P19/08 A61P19/10 A61P35/04 

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами цистеинпротеиназ, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их применению в терапии. Более конкретно, но не исключительно, изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами катепсина К и родственных цистеинпротеиназ клана СА. Такие соединения являются особенно применимыми для терапевтических лечений in vivo заболеваний, в которых принимает участие цистеинпротеиназа.

Уровень техники

Протеиназы образуют значительную группу биологических молекул, которые к настоящему времени составляют приблизительно 2% всех генных продуктов, идентифицированных после анализа нескольких завершенных программ секвенирования геномов. Протеиназы развивались для участия в огромном диапазоне биологических процессов, опосредуя их действие расщеплением амидных связей пептидов в многочисленных белках, найденных в природе. Это гидролитическое действие проводится сначала распознаванием, затем связыванием с конкретными трехмерными электронными поверхностями, обнаруживаемыми белком, который выравнивает связь для расщепления точно в каталитическом центре протеиназы. Каталитический гидролиз затем начинается посредством нуклеофильной атаки амидной связи, которую нужно расщепить либо путем аминокислотной боковой цепи самой протеиназы, либо посредством действия молекулы воды, которая связывается с протеиназой или активируется протеиназой. Протеиназы, в которых атакующим нуклеофилом является тиольная боковая цепь остатка Cys, известны как цистеинпротеиназы. Общая классификация «цистеинпротеиназы» содержит много членов, найденных в широком диапазоне организмов от вирусов, бактерий, простейших, растений и грибов до млекопитающих.

Катепсин К и в действительности многие другие крестовидные протеиназы принадлежат к семейству подобных папаину CAC1. Цистеинпротеиназы классифицируют на «кланы» на основе сходства в трехмерной структуре или консервативного расположения каталитических остатков в основной последовательности протеиназы. Кроме того, «клан» можно дополнительно классифицировать на «семейства», в которых каждая протеиназа имеет статистически значимое родство с другими членами при сравнении частей аминокислотной последовательности, которые составляют части, ответственные за активность протеиназы (см. Barrett, A.J et al., in “Handbook of Proteolytic Enzymes”, Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., and Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998, for a thorough discussion).

На сегодняшний день цистеинпротеиназы классифицировали на пять кланов, СА, СВ, СС, CD и СЕ (Barrett, A. J. et al., 1998). Протеиназа из тропического фрукта папайи «папаин» образует основу клана СА, который в настоящее время содержит свыше 80 определенных и полных вводов данных в различные базы данных последовательностей со многими более ожидаемыми вводами данных из современных попыток секвенирования генома. Протеиназы клана СА/семейство С1 предположительно участвуют во многих функциях housekeeping (неспецифические физиологические клеточные функции) и процессах заболеваний, например, протеиназы человека, такие как катепсин К (остеопороз, остеоартрит), катепсин S (рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутоиммунные нарушения), катепсин L (метастазы), катепсин В (метастазы, артрит), катепсин F (процессирование антигена), катепсин V (отбор Т-клеток), дипептидилпептидаза I (активация гранулоцитной сериновой протеазы) или паразитарные протеиназы, такие как фальсипаин (паразит малярии (Plasmodium falciparum) и круципаин (инфекция Trypanosoma cruzi). Недавно бактериальную протеиназу, стафилопаин (инфекция S. aureus), также ориентировочно отнесли к клану СА.

Рентгеновские кристаллографические структуры являются пригодными для ряда указанных выше протеиназ в комплексе с рядом ингибиторов, например, папаина (вводы PDB, 1pad, 1pe6, 1pip, 1pop, 4pad, 5pad, 6pad, 1ppp, 1the, 1csb, 1hus), катепсина К (1au0, 1au2, 1au3, 1au4, 1atk, 1mem, 1bgo, 1ayw, 1ayu, 1n16, ln1j, 1q6k, 1snk, 1tu6), катепсина L (1cs8, 1mhw), катепсина S (1glo, 1ms6, 1npz), катепсина V (1fh0), дипептидилпептидазы I (1jgp, 1k3b), катепсина В (1gmy, 1csb), катепсина F (1m6d), крузаина (рекомбинантная форма крузипаина, см. Eakin, A. E. et al., 268(9), 6115-6118, 1993) (1ewp, 1aim, 2aim, 1F29, 1F2A, 1F2B, 1F2C), стафилопаина (1cv8). Каждая из структур проявляет сходную общую топологию активного центра, как можно было ожидать согласно их классификации «клана» и «семейства», и такое структурное сходство служит примером одного аспекта затруднений, связанных с открытием селективного ингибитора катепсина К, подходящего для применения при лечении людей. Однако тонкие различия в терминах глубины и перепутанной формы бороздки активного центра каждой протеиназы САС1 являются очевидными и их можно использовать для разработки селективного ингибитора. Кроме того, многие из современных комплексов ингибиторов (на основе субстрата) протеиназ семейства САС1 обнаруживают ряд консервативных водородных связей между ингибитором и каркасом протеиназы, которые значительно способствуют активности ингибитора. В первую очередь, бидентатная водородная связь наблюдается между Gly66(С=О) протеиназы/N-H ингибитора и Gly66(NH) протеиназы/(C=O) ингибитора, где (С=О) и (NH) ингибитора являются частями аминокислотного остатка NHCHRCO, который является составной частью элемента связывания субсайта S2 в ингибиторе (см. Berger, A. and Schecter, I. Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970 для описания номенклатуры центра связывания протеиназы). Часто наблюдают дополнительную водородную связь между основной цепью (С=О) аспарагина или аспарагиновой кислоты протеиназы (158-163, номер остатков изменяется в зависимости от протеиназы) и (N-H) ингибитора, где (N-H) ингибитора является частью элемента связывания субсайта S1 в ингибиторе. Так, мотив X-NHCHRCO-NH-Y широко наблюдают среди ингибиторов (на основе субстратов) известного уровня протеиназ САС1.

Считается, что катепсин К является важным в заболеваниях, включающих избыточную потерю массы кости и хряща. Кость состоит из белкового матрикса, включающего кристаллы гидроксиапатита. Около 90% структурного белка матрикса является коллагеном типа I, причем остальная часть включает различные неколлагеновые белки, такие как остеокальцин, протеогликаны, остеоронтин, остеонектин, тромбоспондин, фибронектин и костный сиалопротеин.

Скелетная кость не является статической структурой, но непрерывно подвергается циклу резорбции и восполнения кости. Резорбция кости выполняется остеокластами, которые являются многоядерными клетками гемопоэтической линии. Остеокласты прилипают к поверхности кости и образуют плотно герметизирующую зону. Мембрана на апикальной поверхности остеокластов складывается так, чтобы создать закрытый внеклеточный компартмент между остеокластом и костной поверхностью, которая подкисляется протонными насосами в остеокластной мембране. Протеолитические ферменты секретируются в компартмент из остеокласта. Высокая кислотность в компартменте вызывает растворение гидроксиапатита у поверхности кости, и протеолитические ферменты разлагают белковый матрикс, вызывая образование полости резорбции. После резорбции кости остеобласты продуцируют новый белковый матрикс, который затем минерализуется.

При патологических состояниях, таких как остеопороз и болезнь Педжета, цикл резорбции и восполнения кости нарушается, приводя к результирующему разрежению кости с каждым циклом. Это приводит к ослаблению кости и, следовательно, к повышенному риску перелома кости.

Катепсин К экспрессируется при высоком уровне в остеокластах и поэтому считается важным фактором для резорбции костей. Поэтому селективное ингибирование катепсина К, по-видимому, является эффективным при лечении заболеваний, включающих избыточное разрежение костей. Они включают остеопороз, заболевания десен, такие как гингивит и периодонтит, болезнь Педжета, гиперкальциемию злокачественного образования и метаболическое костное заболевание.

Помимо остеокластов высокие уровни катепсина К обнаружены также в хондрокластах синовиальной оболочки остеоартритных пациентов. Поэтому, по-видимому, ингибиторы катепсина К будут иметь применение при лечении заболеваний, включающих разрушение матрикса или хряща, в частности остеоартрита и ревматоидного артрита.

Повышенные уровни катепсина К обнаруживают также в метастатических опухолевых клетках, что позволяет предположить, что ингибиторы катепсина К могут быть также применимыми для лечения некоторых опухолевых заболеваний.

В известном уровне техники разработка ингибиторов цистеинпротеиназы для применения при лечения людей недавно стала областью интенсивной активности (см., например, Deaton, D. N. and Kumar, S., Prog. Med. Chem. 42, 245-375, 2004; Bromme, D. and Kaleta, J., Curr. Pharm. Des., 8, 1639-1658, 2002; Kim, W. and Kang, K., Expert Opin. Ther. Patents, 12(3), 419-432, 2002; Leung-Toung, R. et al. Curr. Med. Chem., 9, 979-1002, 2002; Lecaille, F. et al., Chem. Rev., 102, 4459-4488, 2002; Hernandez, A. A. and Roush, W. R., Curr. Opin. Chem. Biol., 6, 459-465, 2002). Что касается членов семейства САС1, особый акцент был сделан на разработку ингибиторов катепсинов человека, особенно катепсина К (остеопороз), катепсина S (аутоиммунные заболевания), катепсина L (метастазы), катепсина В (метастазы, артрит), катепсина F (процессирование антигена), катепсина V (отбор Т-клеток) и дипептидилпептидазы I (активация гранулоцитной сериновой протеиназы) посредством применения пептидных и пептидомиметических нитрилов (см., например, WO-A-03041649, WO-A-03037892, WO-A-03029200, WO-A-02051983, WO-A-02020485, US-A-20020086996, WO-A-01096285, WO-A-0109910, WO-A-0051998, WO-A-0119816, WO-A-9924460, WO-A-0049008, WO-A-0048992, WO-A-0049007, WO-A-0130772, WO-A-0055125, WO-A-0055126, WO-A-0119808, WO-A-0149288, WO-A-0147886), линейных и циклических пептидных и пептидомиметических кетонов (см. например, Veber, D. F. and Thompson, S. K., Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 3(4), 362-369, 2000, WO-A-02092563, WO-A-02017924, WO-A-01095911, WO-A-0170232, WO-A-0178734, WO-A-0009653, WO-A-0069855, WO-A-0029408, WO-A-0134153 до WO-A-0134160, WO-A-0029408, WO-A-9964399, WO-A-9805336, WO-A-9850533), кетогетероциклов (см., например, WO-A-02080920, WO-A-03042197, WO-A- WO-A-03024924, WO-A-0055144, WO-A-0055124), монобактамов (см., например, WO-A-0059881, WO-A-9948911, WO-A-0109169), α-кетоамидов (см., например, WO-A-03013518), цианоамидов (WO-A-01077073, WO-A-01068645), дигидропиримидинов (см., например, WO-A-02032879) и цианоаминопиримидинов (см., например, WO-A-03020278, WO-A-03020721).

В известном уровне техники описаны сильнодействующие in vitro ингибиторы, но также подчеркивались большие трудности в разработке терапевтических ингибиторов для людей. Например, в WO-A-9850533 и WO-A-0029408 описаны соединения, которые можно называть циклическими кетонами (например, 1'a-f) и которые являются ингибиторами цистеинпротеиназ, с особым упоминанием в отношении протеиназ семейства папаина, и в качестве наиболее предпочтительного варианта осуществления, катепсина К. В WO-A-9850533 описаны соединения, затем подробно описанные в литературе как сильнодействующие ингибиторы катепсина К с хорошей пероральной биологической доступностью (Witherington, J., “Tetrahydrofurans as Selective Cathepsin K Inhibitors”, RSC meeting, Burlington House, London, 1999). Описано, что соединения WO-A-9850533 связываются с катепсином К через образование обратимой ковалентной связи между тетрагидрофуранкарбонилом и каталитическим остатком цистеина активного центра (Witherington, J., 1999). Кроме того, такие же циклические кетоновые соединения описаны в WO-A-9953039 как часть обширного описания ингибиторов цистеинпротеиназ, связанных с паразитарными болезнями, с особым указанием на лечение малярии ингибированием фальципаина.

Циклические ингибиторы катепсина К известного уровня техники

Первые циклические ингибиторы GSK были основаны на сильнодействующих, селективных и обратимых 3-амидотетрагидрофуран-4-онах [1'a], 3-амидопирролидин-4-онах [1'b], 4-амидотетрагидрофуран-3-онах [1'c], 4-амидопиперидин-3-онах [1'd] и 4-амидоазепан-3-онах [1'e, 1'f] (показаны выше) [см. (а) публикацию Marquis, R. W. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 725 и цитированные в ней ссылки; (b) публикацию Marquis, R. W. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1380 и цитированные в ней ссылки; (c) Yamashita, D. S. et al., J. Med. Chem. 2006, 49(5), 1597-1612].

Последующие исследования показали, что циклические кетоны [1'], в частности аналоги с пятичленным кольцом [1'a] и [1'b], испытывали конфигурационную нестабильность вследствие легкой эпимеризации в центре, находящемся в α-положении к кетону [Marquis, R. W. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1380; Fenwick, A. E. et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 199; WO 00/69855]. Это препятствовало преклинической оптимизации ингибиторов формул [1'a-d] и привело к разработке конфигурационно более стабильного ряда азепанона [1'e], обеспечивающего создание клинического кандидата в ингибиторы катепсина К ралакатиба [1'f]. Однако литературные данные явно указывают, что азепаноны все же склонны к эпимеризации, и описано, что релакатиб [1'f'] действительно существует в виде термодинамической смеси 9:1 4-S- и 4-R-изомеров [Yamashita, D. S. et al., J. Med. Chem., 2006, 49(5), 1597-1612]. В качестве альтернативы подхода с расширением кольца, алкилирование α-атома углерода устраняет способность циклических кетонов [1'] подвергаться α-енолизации и поэтому приводит к конфигурационной стабильности. Однако исследования показали, что α-метилирование в системе 3-амидопирролидин-4-она [1'b] приводит к существенной потере в активности против катепсина К от K_i,app ≈ 0,18 до 50 нМ.

Считается, что циклические кетоновые соединения WO-A-0069855 являются улучшенными относительно соединений WO-A-9850533 вследствие присутствия β-заместителя на системе циклического кетона, который обеспечивает повышенную хиральную стабильность α-атома углерода системы циклического кетона. Однако соединения WO-A-0069855 и фактически соединения WO-A-9850533 показывают необходимость присутствия потенциального связывающего водород мотива X-NHCHRCO-NH-Y, который широко наблюдается среди ингибиторов на основе субстрата известного уровня техники протеиназ САС1.

В более недавних исследованиях были изучены 5,5-бициклические системы в качестве ингибиторов протеиназ САС1, например, бициклические кетоны, N-(3-оксогексагидроциклопента[b]фуран-3а-ил)ациламиды [2'], [(a) Quibell, M.; Ramjee, M. K., WO 02/57246; (b) Watts, J. et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2903-2925], структуры на основе тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она [3'] [(a) Quibell, M. WO02/57270; (b) Quibell, M. et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5689-5710], структуры на основе цис-6-оксогексагидро-2-окса-l,4-диазапенталена и цис-6-оксогексагидропирроло[3,2-c]пиразола [4'] [Wang, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1327-1331], и структуры на основе цис-гексагидропирроло[3,2-b]пиррол-3-она [5'] [a) Quibell, M. WO04/07501; (b) Quibell, M. et al., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 609-625].

5,5-бициклические ингибиторы цистеинилпротеиназ САС1

Исследования показали, что вышеуказанные 5,5-бициклические системы проявляют перспективную активность в качестве ингибиторов ряда терапевтически привлекательных мишеней-цистеинилпротеиназ САС1 млекопитающих и паразитов. Кроме того, соединения 5,5-бициклического ряда являются хирально стабильными благодаря заметному энергетическому предпочтению для цис-конденсированной, а не транс-конденсированной геометрии. Такая хиральная стабильность обеспечивает основной успех по сравнению с моноциклическими системами, которые часто проявляют ограниченный потенциал для преклинической разработки вследствие хиральной нестабильности.

В заявках РСТ WO-A-02057270 и WO-A-04007501 описаны бициклические соединения, в которых хиральность α-аминокетона стабилизирована (для обзора энергетических расчетов в конденсированных циклических системах см. (a) Toromanoff, E. Tetrahedron Report No 96, 36, 2809-2931, 1980; (b) Eliel, E. L. et al. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley: New York, 1-1267, 1994). Эти соединения не содержат мотив X-NHCHRCO-NH-Y и все же такие соединения являются очень сильнодействующими ингибиторами для всего широкого ряда цистеинпротеиназ САС1. В частности, некоторые из соединений являются сильнодействующими и селективными ингибиторами ряда протеиназ САС1 млекопитающих и паразитов.

Совсем недавно Quibell, M. et al. (Bioorg. Med. Chem. 12, 5689-5710, 2004) описали два сильнодействующих и селективных ингибитора катепсина К, имеющих ядро тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она вместе с данными активности in vitro и селективности in vitro. Были описаны дополнительные кинетические параметры, такие как скорости ассоциации (kon) и диссоциации (koff) фермента, а также основные физиохимические параметры, такие как стабильность в плазме и микросомах, измерения Сасо-2-проницаемости и LogD (pH_7,4).

Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили небольшую группу тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-онов, которые проявляют сильное ингибирование in vitro катепсина К человека. Заявленные соединения преимущественно проявляют также подходящие фармакокинетические свойства и очень предпочтительная подгруппа проявляет сильную активность против клеток-остеокластов человека.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, комплексу или пролекарству

где

X представляет собой CH или N;

один из R¹ и R² представляет собой H и другой выбран из OR⁶, SR⁶, NR⁶R⁷, N₃, Ме, Et, CF₃, SOR⁸ и SO₂R⁸;

R³ выбран из трет-бутилметила, изопропилметила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила и циклогексила;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкил;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбраны из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкила или R⁶ и R⁷ связываются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием циклической группы; и

R⁸ представляет собой С_1-8алкил или С_3-8циклоалкил.

Как указано выше, соединения формулы (I) проявляют неожиданно высокую эффективность в отношении катепсина К человека. Действительно, все соединения, полученные до сих пор, проявляют сильное ингибирование in vitro катепсина К человека с Ki<50 нМ. Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I) проявляют также желательные фармакокинетические свойства и сильную активность, противодействующую разновидности остеокластов, в противоположность многим ингибиторам катепсина К, известным в данной области. Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I) проявляют также неожиданно хорошую стабильность в анализах плазмы и микросом.

Второй аспект изобретения относится к фармацевтической или ветеринарной композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый или ветеринарно приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель.

Третий аспект изобретения относится к способу получения фармацевтической или ветеринарной композиции, указываемой выше, причем такой способ включает смешивание соединения изобретения с фармацевтически приемлемым или ветеринарно приемлемым разбавителем, эксципиентом и/или носителем.

Четвертый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) для применения в терапии.

Пятый аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из остеопороза, болезни Педжета, болезни Шагаса, малярии, заболеваний десен, гиперкальциемии, метаболического заболевания костей, заболеваний, включающих разрушение матрикса или хряща, и костных раковых нарушений, таких как метастазы костей и связанная с ними боль.

Шестой аспект изобретения относится к способу ингибирования цистеинпротеиназы в клетке, причем указанный способ включает контактирование указанной клетки с соединением формулы (I).

Седьмой аспект изобретения относится к способу ингибирования цистеинпротеиназы у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту фармакологически эффективного количества соединения формулы (I).

Восьмой аспект изобретения относится к способу лечения заболевания, выбранного из остеопороза, болезни Педжета, болезни Шагаса, малярии, заболеваний десен, гиперкальциемии, метаболического заболевания костей, заболеваний, включающих разрушение матрикса или хряща, и костных раковых нарушений, таких как метастазы костей и связанная с ними боль, у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту фармакологически эффективного количества соединения формулы (I).

Девятый аспект изобретения относится к применению соединения согласно изобретению в анализе для идентификации дополнительных соединений-кандидатов, способных ингибировать одну или несколько цистеинпротеаз.

Десятый аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I) при подтверждении правильности известной или предполагаемой цистеинпротеазы в качестве терапевтической мишени.

Одиннадцатый аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Термин «алкил», применяемый здесь, включает стабильные неразветвленные или разветвленные алифатические углеродные цепи, которые могут быть необязательно замещены. Предпочтительные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и любые их простые изомеры. Подходящие заместители включают, например, одну или несколько групп С_1-6алкокси, OH, COOH, COOMe, NH₂, NMe₂, NHMe, NO₂, CN, CF₃ и/или галоген. Кроме того, когда алкильная группа содержит два или более соседних атомов углерода, может присутствовать алкеновая группа (-СН=СН-) или алкиновая группа

(-С≡С-). Кроме того, алкильная группа может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, например, с образованием простых эфиров, простых тиоэфиров, сульфонов, сульфонамидов, замещенных аминов, амидинов, гуанидинов, карбоновых кислот, карбоксамидов. Если гетероатом расположен у конца цепи, то он подходящим образом замещен одним или двумя атомами водорода. Например, группу CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₂- определяют в термине «алкил» как С₄алкил, который содержит в центральном положении гетероатом, тогда как группу CH₃-CH₂-CH₂-CH₂- определяют в термине «алкил» как незамещенный С₄алкил.

Предпочтительно, алкильная группа представляет собой С_1-8алкильную группу, более предпочтительно, С_1-6алкильную группу, еще более предпочтительно, С_1-4алкильную группу.

Применяемый здесь термин «циклоалкил» относится к циклической алкильной группе (т.е. карбоциклическому кольцу), которая может быть замещенной (моно- или поли-) или незамещенной. Подходящие заместители включают, например, одну или несколько групп С_1-6алкил, С_1-6алкокси, OH, COOH, COOMe, NH₂, NMe₂, NHMe, NO₂, CN, CF₃ и/или галоген. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой С_3-8циклоалкильную группу, более предпочтительно, С_3-6циклоалкильную группу, еще более предпочтительно, С_3-4циклоалкильную группу. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Кроме того, само карбоциклическое кольцо может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, например, с образованием гетероциклоалкильной группы, такой как тетрагидрофуран, пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин.

Термин «галоген», применяемый здесь, включает F, Cl, Br, I.

«Гетероатом», применяемый здесь, включает О, S, P и N, более предпочтительно, О, S и N.

Настоящее изобретение включает все соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства соединений данного изобретения. Предполагается, что термин «соединение» включает все такие соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства, если контекст не требует другого значения.

В частности, специалисту в данной области должно быть понятно, что кетоновая группа бициклического кольца соединений формулы (I) может существовать в альтернативных формах, таких как гидрат (как показано ниже), и изобретение распространяется на все такие альтернативные формы.

Аббревиатуры и символы, обычно применяемые в области пептидов и химической области, применяют здесь для описания соединений настоящего изобретения по общим инструкциям, представленным IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, как описано в Eur. J. Biochem., 158, 9-, 1984. Соединения формулы (I) и промежуточные продукты и исходные соединения, применяемые при их получении, называют согласно правилам номенклатуры IUPAC, в которой характерные группы имеют уменьшающийся приоритет для перечисления в качестве основной группы.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединение изобретения имеет формулу Ia

где Х, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше.

В более предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой циклогексил, так что центральной частью является аминокислота (S)-циклогексилглицин.

В одном очень предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой циклопентил, так что центральной частью является аминокислота (S)-циклопентилглицин.

В одном предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой изопропилметил, так что центральной частью является аминокислота (S)-лейцин.

В одном предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой трет-бутил, так что центральной частью является аминокислота (S)-трет-бутилглицин.

В другом предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой втор-бутил с S-конфигурацией, так что центральной частью является аминокислота (2S,3S)-изолейцин.

В другом предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой трет-бутилметил, так что центральной частью является аминокислота (S)-трет-бутилаланин.

В одном очень предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой трет-бутилметил, так что центральной частью является аминокислота (S)-трет-бутилаланин.

В одном предпочтительном варианте осуществления Х представляет собой СН.

В другом предпочтительном варианте осуществления Х представляет собой N.

В одном предпочтительном варианте осуществления R⁴ представляет собой незамещенную С_3-6циклоалкильную группу.

В одном предпочтительном варианте осуществления R⁴ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-6алкоксигруппами.

Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, циклобутила и 2-метоксиэтила.

Даже еще более предпочтительно, R⁴ выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила и 2-метоксиэтила.

В одном предпочтительном варианте осуществления R³ выбран из трет-бутилметила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила и циклогексила.

В другом предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой циклопентил или циклогексил.

В одном предпочтительном варианте осуществления R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой Н, С_1-4алкил или С_3-6циклоалкил.

В более предпочтительном варианте осуществления R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбраны из Н, метила, этила, изопропила, н-пропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклопропила и циклобутила.

В другом предпочтительном варианте осуществления R⁶ и R⁷ связаны с образованием алкиленовой группы.

где р равно 1, 2, 3 или 4.

В одном предпочтительном варианте осуществления один из R¹ и R² представляет собой Н и другой выбран из Me, Et, CF₃, OH, OMe, OEt, OⁿPr, OⁱPr, O-циклопропила, O-циклобутила, SH, SMe, SEt, SⁿPr, SⁱPr, S-циклопропила, S-циклобутила, NH₂, NHMe, NHEt, NHⁿPr, NHⁱPr, NH-циклопропила, NH-циклобутила, NMe₂, N₃, SOMe, SOEt, SOⁿPr, SOⁱPr, SO-циклопропила, SO-циклобутила, SO₂Me, SO₂Et, SO₂ ⁿPr, SO₂ ⁱPr, SO₂-циклопропила, SO₂-циклобутила и

Более предпочтительно, один из R¹ и R² представляет собой Н и другой выбран из OH, OMe, OEt, OⁿPr, OⁱPr, O-циклопропила, O-циклобутила, SH, SMe, SEt, SⁿPr, SⁱPr, S-циклопропила, S-циклобутила, NH₂, NHMe, NHEt, NHⁿPr, NHⁱPr, NH-циклопропила, NH-циклобутила, NMe₂, N₃, SOMe, SOEt, SOⁿPr, SOⁱPr, SO-циклопропила, SO-циклобутила, SO₂Me, SO₂Et, SO₂ ⁿPr, SO₂ ⁱPr, SO₂-циклопропила, SO₂-циклобутила и

Еще более предпочтительно, один из R¹ и R² представляет собой Н и другой выбран из OH, OMe, OEt, OⁿPr, OⁱPr, O-циклопропила, O-циклобутила, SH, SMe, SEt, SⁿPr, SⁱPr, S-циклопропила, S-циклобутила, NH₂, NHMe, NHEt, NHⁿPr, NHⁱPr, NMe₂ и N₃.

В одном очень предпочтительном варианте осуществления

R¹ представляет собой OH, OMe, OEt, SMe, NH₂, NHMe, NMe₂ или N₃ и R² представляет собой H или

R² представляет собой OH, OMe, OEt, SMe, NH₂, NHMe, NMe₂ или N₃ и R¹ представляет собой H.

В еще более предпочтительном варианте осуществления

R¹ представляет собой OH, OMe, OEt, NH₂, NHMe, SMe или N₃ и R² представляет собой H или

R² представляет собой OH, OMe, NH₂ или N₃ и R¹ представляет собой H.

В одном очень предпочтительном варианте осуществления соединение выбрано из

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-окспентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперазин-4-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6Н,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-этокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aR)-6-(метиламино)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-(метилтио)-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b)]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклогексил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-2-оксоэтил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклопентил-2-оксоэтил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида

N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-азидо-3-оксодигидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H,6H,6aH)-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензамида.

В одном очень предпочтительном варианте осуществления соединение изобретения выбрано из примеров 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 22, 27 и 38, описываемых в сопровождающем разделе примеров.

В еще более предпочтительном варианте осуществления соединение изобретения выбрано из примеров 2, 14 и 22, описываемых в сопровождающем разделе примеров.

В одном еще более предпочтительном варианте осуществления соединение изобретения выбрано из примеров 60, 61 и 75, описываемых в сопровождающем разделе примеров.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения, смешанное с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами или носителями. Могут присутствовать также другие активные вещества, когда они могут считаться подходящими или рекомендуемыми при заболевании или состоянии, которое подвергают лечению или предупреждению.

Несмотря на то, что соединения настоящего изобретения (в том числе их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить как таковые, их обычно вводят в смеси с фармацевтическим носителем, эксципиентом или разбавителем, особенно для терапии человека. Фармацевтические композиции можно применять для лечения человека или животного в медицине и ветеринарии.

Примеры таких подходящих эксципиентов для разнообразных различных форм фармацевтических композиций, описанных здесь, можно найти в “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2^nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller. Носитель или, если присутствует больше, чем один носитель, каждый из носителей должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не является вредным для реципиента.

Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения являются хорошо известными в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).

Примеры подходящих носителей включают лактозу, крахмал, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и тому подобное. Примеры подходящих разбавителей включают этанол, глицерин и воду.

Фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель можно выбрать с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции могут включать в качестве носителя, эксципиента или разбавителя или помимо его любое подходящее связывающее вещество(а), смазывающее вещество(а), суспендирующий агент(ы), агент(ы) для образования оболочки, солюбилизирующий агент(ы).

Примеры подходящих связывающих веществ включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, сыпучая лактоза, бета-лактоза, кукурузные подслащивающие вещества, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль.

Примеры подходящих смазывающих веществ включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное.

В фармацевтической композиции могут присутствовать консерванты, стабилизаторы, красители и даже корригенты. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и эфиры пара-гидроксибензойной кислоты. Могут присутствовать также антиоксиданты и суспендирующие агенты.

Согласно следующему аспекту изобретения, здесь предложен способ получения фармацевтической или ветеринарной композиции, описываемой выше, причем способ включает объединение активного соединения(ий) с носителем, например, смешиванием.

В общем, препараты получают однородным и тесным объединением активного агента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими и затем, если необходимо, формованием продукта. Изобретение распространяется на способы получения фармацевтической композиции, включающие сочетание или объединение соединения формулы (I) с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или наполнителем.

СОЛИ/СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ

Соединения изобретения могут присутствовать в виде солей или сложных эфиров, в особенности фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей или сложных эфиров.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения включают их подходящие кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями. Обзор подходящих фармацевтических солей можно найти в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Соли получают, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например, галогеноводородные кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид и гидроиодид, серная кислота, фосфорная кислота, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, и сульфоновые кислоты; с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты с 1-4 атомами углерода, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном), такими как уксусная кислота; с насыщенным или ненасыщенными дикарбоновыми кислотами, например, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, фталевой или терефталевой; и с гидроксикарбоновыми кислотами, например, аскорбиновой, гликолевой, молочной, яблочной, винной или лимонной кислотой; с аминокислотами, например, аспарагиновой или глутаминовой кислотой; с бензойной кислотой или органическими сульфоновыми кислотами, такими как (С_1-4)алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном), такими как метан- или пара-толуолсульфоновая кислота. Соли, которые являются фармацевтически или ветеринарно неприемлемыми, могут быть все же полезными в качестве промежуточных продуктов.

Предпочтительные соли включают, например, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пивалат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, соли органических сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, пара-хлорбензолсульфонат и пара-толуолсульфонат, и неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорной и сульфоновых кислот.

Сложные эфиры получают либо с применением органических кислот или спиртов/гидроксидов, в зависимости от функциональной группы, которую этерифицируют. Органические кислоты включают карбоновые кислоты, такие как алканкарбоновые кислоты с 1-12 атомами углерода, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном), такие как уксусная кислота; насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, щавелевую, малоновую, янтарную, малеиновую, фумаровую, фталевую или терефталевую; гидроксикарбоновые кислоты, например, аскорбиновую, гликолевую, молочную, яблочную, винную или лимонную кислоту; аминокислоты, например, аспарагиновую или глутаминовую кислоту; бензойную кислоту или органические сульфоновые кислоты, такие как (С_1-4)алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном), такие как метан- или пара-толуолсульфоновая кислота. Подходящие гидроксиды включают неорганические гидроксиды, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия. Спирты включают алкановые спирты с 1-12 атомами углерода, которые могут быть незамещенными или замещенными (например, галогеном).

ЭНАНТИОМЕРЫ/ТАУТОМЕРЫ

Во всех ранее обсужденных аспектах настоящего изобретения изобретение включает, когда они являются подходящими, все энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений изобретения. Специалист в данной области должен распознавать соединения, которые обладают оптическими свойствами (имеют один или несколько хиральных атомов углерода) или таутомерными характеритиками. Соответствующие энантиомеры и/или таутомеры можно выделить/получить способами, известными в данной области.

Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются правилами R- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога. Такие условности хорошо известны в данной области (см., например, “Advanced Organic Chemistry”, 3^rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985).

Соединения изобретения, содержащие хиральный центр, можно применять в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделить с применением хорошо известных способов и можно применять взятый отдельно индивидуальный энантиомер.

СТЕРЕОИЗОМЕРЫ И ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ

Некоторые из соединений изобретения могут существовать в виде стереоизомеров и/или геометрических изомеров - например, они могут иметь один или несколько асимметричных и/или геометрических центров и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомерных и/или геометрических форм. В настоящем изобретении рассматривается применение всех индивидуальных стереоизомеров и геометрических изомеров соединений, являющихся ингибиторами, и их смесей. Термины, применяемые в формуле изобретения, включают эти формы при условии, что указанные формы сохраняют подходящую функциональную активность (хотя и не обязательно до такой же степени).

Настоящее изобретение включает также все подходящие изотопные варианты агента или его фармацевтически приемлемой соли. Изотопный вариант агента настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим такой же порядковый номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно находящейся в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в агент или его фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты агента и его фармацевтически приемлемых солей, например, варианты, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, являются применимыми в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и детектируемости. Кроме того, замена изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышенным in vivo периодом полураспада или пониженными требованиями доз, и поэтому в некоторых случаях они могут быть предпочтительными. Например, изобретение включает соединения общей формулы (I), в которой любой атом водорода заменен атомом дейтерия. Изотопные варианты агента настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемых солей данного изобретения обычно получают общепринятыми способами с применением подходящих изотопных вариантов подходящих реагентов.

ПРОЛЕКАРСТВА

Изобретение далее включает соединения настоящего изобретения в пролекарственной форме, т.е. ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство согласно общей формуле (I) in vivo. Такими пролекарствами являются обычно соединения изобретения, у которых одна или несколько соответствующих групп модифицированы так, что модификация может быть реверсирована при введении субъекту - человеку или млекопитающему. Реверсия обычно проводится ферментом, обычно присутствующим в организме такого субъекта, хотя возможно вторым агентом, который вводят вместе с таким пролекарством для проведения реверсии in vivo. Примеры таких модификаций включают сложный эфир (например, любые сложные эфиры, описанные выше), реверсия в которых может быть проведена эстеразой и т.д. Другие такие системы должны быть хорошо известны специалисту в данной области.

Пролекарством может быть, например, кетальное или гемикетальное производное экзоциклической кетоновой функциональной группы, присутствующей в структуре тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она.

СОЛЬВАТЫ

Настоящее изобретение включает также сольватные формы соединений настоящего изобретения. Термины, применяемые в формуле изобретения, включают такие формы.

ПОЛИМОРФЫ

Изобретение далее относится к соединениям настоящего изобретения в их различных кристаллических формах, полиморфных формах и безводных и водных формах. В фармацевтической промышленности основательно установлено, что химические соединения можно выделить в любой из таких форм незначительным варьированием способа очистки и/или выделения из растворителей, применяемых при синтетическом получении таких соединений.

АНАЛИЗЫ

Другой аспект изобретения относится к применению соединения изобретения, определяемого выше, в анализе для идентификации дополнительных соединений-кандидатов, которые оказывают влияние на активность одного или нескольких цистеинпротеиназ.

Предпочтительно, анализ способен идентифицировать соединения-кандидаты, которые способны ингибировать одну или несколько цистеинпротеиназ САС1.

Более предпочтительно, анализ является анализом конкурентного связывания.

Предпочтительно, соединение-кандидат получают общепринятой SAR-модификацией соединения изобретения.

Применяемый здесь термин «общепринятая SAR-модификация» относится к стандартным способам, известным в данной области для изменения данного соединения путем превращения в химическое производное.

Так, в одном аспекте идентифицированное соединение может действовать в качестве модели (например, шаблона) для разработки других соединений. Соединения, применяемые в таком испытании, могут быть в растворе, связаны с твердым носителем, могут находиться на поверхности клеток или могут быть расположены внутриклеточным образом. Потеря активности или образование комплексов связывания между соединением и тестируемым агентом можно измерить.

Анализ согласно настоящему изобретению может быть скринингом, при помощи которого испытывают ряд агентов. В одном аспекте способ анализа является высокопроизводительным скринингом.

Данное изобретение включает также применение конкурентных анализов для скрининга лекарственных средств, в которых нейтрализующие антитела, способные связывать соединение, специфически конкурируют с испытуемым соединением за связывание соединения.

Другая методика скрининга обеспечивает высокопроизводительный скрининг (HTS) агентов, обладающих подходящей связывающей аффинностью для веществ, и основана на способе, подробно описанном в WO 84/03564.

Предполагается, что способы анализа согласно настоящему изобретению будут подходящими для скрининга испытуемых соединений как в небольших, так и больших масштабах, а также в количественных анализах.

Предпочтительно, анализ конкурентного связывания включает контактирование соединения изобретения с цистеинпротеиназой в присутствии известного субстрата указанного фермента и детектирование любого изменения во взаимодействии между указанной цистеинпротеиназой и указанным известным субстратом.

Следующий аспект изобретения относится к способу детектирования связывания лиганда с цистеинпротеиназой, причем способ включает стадии:

(i) контактирование лиганда с цистеинпротеиназой в присутствии известного субстрата указанного фермента;

(ii) детектирование любого изменения во взаимодействии между указанным ферментом и указанным известным субстратом;

где указанным лигандом является соединение изобретения.

Один аспект изобретения относится к способу, включающему стадии:

(а) проведение способа анализа, описанного выше;

(b) идентификацию одного или нескольких лигандов, способных связываться с лигандсвязывающим доменом; и

(с) приготавливание некоторого количества указанного одного или нескольких лигандов.

Другой аспект изобретения относится способу, включающему стадии:

(а) проведение способа анализа, описанного выше;

(b) идентификацию одного или нескольких лигандов, способных связываться с лигандсвязывающим доменом; и

(с) приготовление фармацевтической композиции, содержащей один или несколько лигандов.

Другой аспект изобретения относится способу, включающему стадии:

(а) проведение способа анализа, описанного выше;

(b) идентификацию одного или нескольких лигандов, способных связываться с лигандсвязывающим доменом;

(с) модификацию указанного одного или нескольких лигандов, способных связываться с лигандсвязывающим доменом;

(d) проведение способа анализа, описанного выше;

(е) необязательное приготовление фармацевтической композиции, содержащей один или несколько лигандов.

Изобретение относится также к лиганду, идентифицированному описанным выше способом.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей лиганд, идентифицированный описанным выше способом.

Другой аспект изобретения относится к применению лиганда, идентифицированного описанным выше способом, при изготовлении фармацевтической композиции для применения при лечении одного или нескольких нарушений, выбранных из остеопороза, болезни Педжета, болезни Шагаса, малярии, заболеваний десен, таких как гингивит или периодонит, гиперкальциемии, метаболического заболевания костей и заболеваний, включающих разрушение матрикса или хряща, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и опухолевые заболевания.

Указанные выше способы можно применять для скрининга лиганда, применимого в качестве ингибитора одной или нескольких цистеинпротеиназ.

Соединения общей формулы (I) являются применимыми как в качестве лабораторных средств, так и терапевтических средств. В лаборатории некоторые соединения изобретения являются применимыми при установлении факта того, способствует ли известная или вновь обнаруженная цистеинпротеиназа проявлению критической или по меньшей мере значительной биохимической функции во время установления или развития патологического состояния, способ, обычно называемый «доказательством мишени».

Согласно следующему аспекту изобретение относится к способу доказательства известной или предполагаемой цистеинпротеиназы в качестве терапевтической мишени, причем способ включает

(а) анализ in vitro связывания описываемого выше соединения с выделенной известной или предполагаемой цистеинпротеиназой, обеспечивающий измерение активности, и необязательно одну или несколько стадий:

(b) анализ связывания соединения с близкородственными гомологичными мишени протеиназами и обычными протеиназами «домашнего хозяйства» (например, трипсином) для обеспечения измерения селективности;

(с) мониторинг функционального маркера на клеточной основе активности конкретной цистеинпротеиназы в присутствии соединения и

(d) мониторинг функционального маркера на основе животной модели активности конкретной цистеинпротеиназы в присутствии соединения.

Изобретение поэтому относится к способу доказательства известной или предполагаемой цистеинпротеиназы в качестве терапевтической мишени. Различные подходы и уровни сложности являются подходящими для эффективного ингибирования и «доказательства» конкретной мишени. В первом случае способ включает анализ in vitro связывания соединения общей формулы (I) с выделенной известной или предполагаемой цистеинпротеиназой, обеспечивающий измерение «активности». Дополнительная оценка связывания соединения общей формулы (I) с близкородственными гомологичными протеиназами мишени и обычными протеинкиназами «домашнего хозяйства» (например, трипсином) обеспечивает измерение «селективности». При втором уровне сложности анализ можно проводить мониторингом функционального маркера на клеточной основе активности конкретной цистеинпротеиназы в присутствии соединения общей формулы (I). Например, «анализ вызываемой остеокластами резорбции» применяли в качестве основанной на клетках, вторичной системы тестирования in vitro для мониторинга активности катепсина К и биохимического действия ингибиторов протеиназы (см., например, WO-A-9850533). «Анализ МНС-II-процессинга активации Т-клеток» применяли в качестве основанной на клетках, вторичной системы тестирования in vitro для мониторинга активности катепсина S и биохимического действия ингибиторов протеиназы (Shi, G-P., et al., Immunity, 10, 197-206, 1999). При исследовании вирусных или бактериальных инфекций такой маркер мог быть просто функциональной оценкой вирусной (например, число копий мРНК) или бактериальной нагрузки и оценкой биохимического действия ингибиторов протеиназы. Третий уровень сложности можно анализировать мониторингом функционального маркера на основе животной модели активности конкретной цистеинпротеиназы в присутствии соединения общей формулы (I). Например, на мышиных моделях инфекции Leishmania, инфекции P. vinckei, малярии (ингибирование фальципаина) и инфекции T. cruzi (крузипан) показывают, что ингибирование цистеинпротеиназы, которая играет ключевую роль в размножении патогена, является эффективным в подавлении симптомов заболевания, «доказательстве» указанных мишеней.

Изобретение поэтому распространяется на применение соединения общей формулы (I) при доказательстве известной или предполагаемой цистеинпротеиназы в качестве терапевтической мишени.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Соединения настоящего изобретения структурно отличаются от соединений известного уровня техники (например, WO-A-02057270; Quibell, M. et al., Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005; Quibell M, et al. Bioorg. Med. Chem, 12, 5689-5710, 2004) в том, что широкий диапазон 6-заместителей и алкилпиперазина или алкилпиперидина являются их существенным признаком. Преимущественно, соединения настоящего изобретения, которые содержат комбинацию структурных признаков, проявляют неожиданно высокую эффективность в отношении катепсина К человека вместе с высокой стабильностью в плазме человека (см. таблицу 1). Действительно, все соединения, полученные к настоящему времени, проявляют in vitro сильное ингибирование в отношении катепсина К человека с Ki<50 нМ. В противоположность этому, большинство из восьмидесяти двух соединений известного уровня техники, подробно описанных в WO-A-02057270, были значительно менее активными против катепсина К (в 2-35 раз менее активными), чем соединения настоящего изобретения, и в основном примеры таких соединений были больше, чем в 1000 раз менее активными (см., например, таблицу 2).

Предпочтительно, соединения проявляют in vitro ингибирование катепсина К человека с Ki<40 нМ, более предпочтительно <30 нМ, еще более предпочтительно <20 нМ, все еще более предпочтительно <10 нМ и еще более предпочтительно <5 нМ. Соединения изобретения проявляют высокую селективность в отношении других катепсинов млекопитающих, проявляя слабую или не проявляя ингибирующую активность в отношении катепсинов S, L, B и V при 1 мкМ соединении.

Предложенные в настоящем изобретении соединения проявляют также требуемые фармакокинетические свойства. Не желая связывать себя какой-либо теорией, считают, что присутствие кольцевого фрагмента пиперазина или пиперидина придает соединениям формулы (I) одно или несколько свойств: благоприятную стабильность к действию микросом печени человека (HLM), повышенную стабильность в плазме и/или повышенную растворимость по сравнению с другими ингибиторами катепсина К, известными в данной области (например, ингибиторы, описанные в WO 02/057270, и соединение 23/10 известного уровня техники, подробно описанное в Quibell, M. et. al., Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005; Quibell M., et al. Bioorg. Med. Chem, 12, 5689-5710, 2004). В частности, результаты показали, что соединения формулы (I), описываемые здесь, проявляют неожиданно хорошую стабильность в плазме человека (см. таблицу 1, стабильность за 1 час, 37°С).

Кроме того, предложенные в настоящем изобретении соединения проявляют ингибирующую активность в отношении остеокластных клеток человека. Очень предпочтительная подгруппа заявляемых сейчас соединений проявляет сильную активность против остеокластных клеток человека и неожиданно существенным признаком очень предпочтительной подгруппы является экспериментально определенный Log D (рН_7,4) выше 0,8. LogD является экспериментально определенной характеристикой соединения, которая, как считается, отражает предрасположенность соединения к перемещению через липидную сердцевину мембраны. Log D определяют как логарифм коэффициента распределения (D) при выбранном значении рН, обычно, как предполагается, измеренного в смеси октанол/вода. Без желания быть связанным с теорией, считают, что остеокластную активность человека и экспериментально определенный Log D (рН_7,4) можно применять в качестве средства для дальнейшей характеризации очень предпочтительных ингибиторов катепсина К. Например, соединения примеров 3, 23, 24, 25, 26 и 28, которые проявляют in vitro активность против катепсина К человека при 3,5-15,1 нМ и ингибирующую остеокласты человека активность 25-54%, имеют также Log D (рН_7,4) от 0,01 до 0,76. В противоположность им, соединения примеров 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 22, 27 и 38, которые проявляют in vitro аналогичную активность против катепсина К человека при 3,7-16,3 нМ, но все имеют Log D (рН_7,4) выше 0,8, неожиданно проявляют повышенную ингибирующую остеокласты человека активность 63-88%.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Соединения общей формулы (I) являются применимыми для лечения или предупреждения in vivo заболеваний, в которых принимает участие цистеинпротеиназа.

В частности, соединения общей формулы I являются ингибиторами широкого диапазона цистеинилпротеиназ САС1, например, катепсина К, катепсина S, катепсина L, катепсина F, катепсина B, катепсина V, крузипаинов, фалципаинов и протеиназы leismania mexicana CPB.

Предпочтительно, соединение общей формулы I является селективным для катепсина К. Применяемый здесь термин «селективный для катепсина К» означает, что ингибитор является селективным для катепсина К по сравнению с одним или несколькими другими цистеинилпротеиназами САС1 млекопитающих, например, катепсином S, катепсином L, катепсином F, катепсином B и катепсином V. Предпочтительно, ингибитор проявляет отношение селективности для катепсина К к селективности для других цистеинилпротеиназ САС1 млекопитающих больше, чем 2-кратное, более предпочтительно больше, чем 5-кратное, более предпочтительно больше, чем 10-кратное, еще более предпочтительно больше, чем 25-кратное, еще более предпочтительно больше, чем 50-кратное или 100-кратное.

Согласно следующему аспекту изобретение относится к соединению общей формулы (I) для применения в терапии, особенно для предупреждения или лечения заболеваний, в которых патологию заболевания можно модифицировать ингибированием цистеинпротеиназы.

Согласно следующему аспекту изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, в которых патологию заболевания можно модифицировать ингибированием цистеинпротеиназы.

Некоторые цистеинпротеиназы функционируют в нормальном физиологическом процессе разрушения белка у животных, включая людей, например, в процессе разрушения соединительной ткани. Однако повышенные уровни этих ферментов в организме могут привести к патологическим состояниям, приводящим к заболеванию. Так, цистеинпротеиназы принимают участие в различных патологических состояниях, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, инфекции, вызванные Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei и Crithidia fusiculata; а также остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, хроническую боль, аутоиммунную реакцию, шистосомоз, малярию, метастаз опухоли, метахроматическую лейкодистрофию, мышечную дистрофию, амитрофию и тому подобное (см. WO-A-9404172 и ЕР-А-0603873 и цитированные в них ссылки). Кроме того, секретированная бактериальная цистеинпротеиназа из S. aureus, названная стафилопаином, принимает участие в качестве фактора бактериальной вирулентности (Potempa, J., et al. J. Biol. Chem, 262(6), 2664-2667, 1998).

Изобретение является применимым для предупреждения и/или лечения каждого из патологических состояний, указанных или предполагаемых выше. Настоящее изобретение является также применимым в способах лечения или предупреждения заболеваний, вызванных патологическими уровнями цистеинпротеиназ, особенно цистеинпротеиназ суперсемейства папаина, причем способы включают введение животному, особенно млекопитающему, наиболее особенно человеку, нуждающемуся в этом, соединения настоящего изобретения. Настоящее изобретение особенно относится к способам лечения заболеваний, в которых участвуют цистеинпротеиназы, включая инфекции, вызванные Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, Staphylococcus aureus, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; а также остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, хроническую боль, аутоиммунную реакцию, шистосомоз, малярию, метастаз опухоли, метахроматическую лейкодистрофию, мышечную дистрофию, амитрофию.

Ингибиторы катепсина К, особенно катепсин К-специфические соединения, являются применимыми для лечения остеопороза, болезни Педжета, заболеваний десен, таких как гингивит и периодонит, гиперкальциемии злокачественного образования, метаболического костного заболевания, заболеваний, включающих разрушение матрикса или хряща, в частности остеоартрита и ревматоидного артрита, и опухолевых заболеваний.

Предпочтительные признаки каждого аспекта изобретения являются такими же, как признаки для каждого другого аспекта с соответствующими изменениями (mutatis mutandis).

ВВЕДЕНИЕ

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно адаптировать для ректального, назального, интрабронхиального, местного (в том числе буккального и сублингвального введения), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриартериального и внутрикожного), внутрибрюшинного или подоболочечного введения. Препаратом предпочтительно является орально вводимый препарат. Препараты можно подходящим образом представить в стандартной лекарственной форме, т.е. в форме дискретных порций, содержащих стандартную дозу, кратную дозу или часть стандартной дозы. В качестве примера препараты могут быть в форме таблеток и капсул со стойко поддерживаемым высвобождением и могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармации.

Препараты для орального введения в настоящем изобретении могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, желатиновые капсулы, капли, саше, пилюли или таблетки, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного агента; в виде порошка или гранул; в виде раствора, эмульсии или суспензии активного агента в водной жидкости или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле; или в виде болюса и т.д. Эти композиции предпочтительно содержат от 1 до 250 мг и более предпочтительно 10-100 мг активного ингредиента на дозу.

В случае композиций для орального введения (например, таблеток или капсул) термин «приемлемый носитель» включает наполнители, такие как обычные эксципиенты, например, связывающие агенты, например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители; например, кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и стеараты других металлов, стеарат глицерина, стеариновая кислота, силиконовая жидкость, тальк, воски, масла и коллоидальный диоксид кремния. Можно также применять корригенты, такие как мята перечная, масло грушанки, вишневый корригент и тому подобное. Может быть желательно добавлять красящий агент для получения лекарственной формы, легко идентифицируемой. Таблетки можно также покрыть оболочкой способами, хорошо известными в данной области.

Таблетку можно изготовить прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим агентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки можно необязательно покрыть оболочкой или сделать на них насечки или можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного агента.

Другие препараты, подходящие для орального введения, включают лепешки, содержащие активный агент в основе с приданным приятным вкусом или запахом, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.

Другие формы для введения включают растворы или эмульсии, которые можно инъецировать внутривенно, внутриартериально, подоболочечно, подкожно, внутрикожно, внутрибрюшинно или внутримышечно и которые получают из стерильных или стерилизуемых растворов. Инъецируемые формы обычно содержат 10-1000 мг, предпочтительно 10-250 мг активного ингредиента на дозу.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть также в форме суппозиториев, пессариев, суспензий, эмульсий, лосьонов, мазей, кремов, гелей, спреев, растворов или присыпок.

Альтернативным способом трансдермального введения является применение кожного пластыря. Например, активный ингредиент можно ввести в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Активный ингредиент можно также включить при концентрации 1-10% масс. в мазь, состоящую из основы из белого воска или белого мягкого парафина вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут требоваться.

ДОЗИРОВКА

Средний специалист в данной области может легко определить подходящую дозу одной из настоящих композиций для введения субъекту без применения излишнего экспериментирования. Обычно врач определяет действительную дозу, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента и будет зависеть от различных факторов, включающих активность определенного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительности действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и время введения, скорость экскреции, сочетание лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и индивидуальную проводимую терапию. Описанные здесь дозы являются примерными дозами среднего случая. Здесь могут быть, конечно, отдельные случаи, в которых требуются диапазоны более высоких или более низких доз, и такие диапазоны находятся в пределах объема данного изобретения.

Согласно данному изобретению, эффективное количество соединения общей формулы (I) можно вводить для ингибирования протеиназы, опосредующей конкретное состояние или заболевание. Конечно, это дозированное количество будет далее модифицировано согласно способу введения соединения. Например, для достижения доставки «эффективного количества» для неотложной терапии предпочтительным является парентеральное введение соединения общей формулы (I). Внутривенная инфузия соединения в 5% растворе декстрозы в воде или обычном физиологическом растворе или аналогичного препарата с подходящими эксципиентами является наиболее эффективной, хотя применима также внутримышечная инъекция болюса. Обычно парентеральная доза составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг; предпочтительно между 0,1 и 20 мг/кг при введении для поддержания концентрации лекарственного средства в плазме, эффективной для ингибирования цистеинпротеиназы. Соединения можно вводить один-четыре раза в день при уровне для достижения общей суточной дозы от около 0,4 до около 400 мг/кг/день. Точное количество соединения изобретения, которое является терапевтически активным, и путь, которым соединение лучше всего вводить, легко определяет средний специалист в данной области сравнением уровня агента в крови с концентрацией, требуемой для того, чтобы иметь терапевтическое действие. Пролекарства соединений настоящего изобретения можно получить любым подходящим способом. Для соединений, у которых пролекарственная часть является функциональной группой кетона, особенно кетали и/или полукетали, превращение можно осуществить согласно общепринятым способам.

Соединения данного изобретения можно также вводить пациенту орально, таким образом, чтобы концентрация лекарственного средства была достаточной для ингибирования резорбции костей или достижения любого другого описываемого здесь терапевтического показания. Обычно фармацевтическую композицию, содержащую соединение, вводят при оральной дозе между около 0,1 и около 50 мг/кг способом, совместимым с состоянием пациента. Предпочтительно оральная доза может быть от около 0,5 до около 20 мг/кг.

Нежелательные токсикологические действия не ожидаются, когда соединения настоящего изобретения вводят согласно настоящему изобретению. Соединения данного изобретения, которые могут иметь хорошую биологическую доступность, можно испытать одним или несколькими биологическими анализами для определения концентрации соединения, которая требуется для достижения фармакологического действия.

КОМБИНАЦИИ

В конкретном предпочтительном варианте осуществления одно или несколько соединений изобретения вводят в комбинации с одним или несколькими другими активными агентами, например, существующими лекарственными средствами, имеющимися в продаже. В таких случаях соединения изобретения можно вводить последовательно, одновременно или непрерывно с одним или несколькими другими активными агентами.

Лекарственные средства в общем являются более эффективными при введении в комбинации. В частности, комбинированная терапия является желательной для того, чтобы избежать наложения основных токсичностей, механизма действия и механизма(ов) резистентности. Кроме того, желательно также вводить большинство лекарственных средств при их максимально переносимых дозах с минимальными интервалами времени между такими дозами. Основными преимуществами комбинирования химиотерапевтических лекарственных средств является то, что оно может стимулировать аддитивные или возможные синергические действия посредством биохимических взаимодействий и может также снизить появление резистентности.

Полезные комбинации можно предложить изучением ингибирующей активности испытуемых соединений с агентами, которые известны как ценные, или предполагается, что эти агенты являются ценными при лечении конкретного заболевания. Данную методику можно также применять для определения порядка введения агентов, т.е. перед введением, одновременно с введением или после введения. Такая схема может быть характерной чертой всех идентифицированных здесь активных агентов.

СИНТЕЗ

Синтез 5,5-бициклического кольца

Один аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы (I), определяемого выше, причем данный способ включает превращение соединения формулы (II), где R⁵ представляет собой защитную группу, в соединение формулы (I)

В одном предпочтительном варианте осуществления R⁵ выбран из бензилоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, флуорен-9-илметоксикарбонила, 1-(бифенил-4-ил)-1-метилэтоксикарбонила, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонила, пара-метоксибензилоксикарбонила, пара-нитробензилоксикарбонила, аллилоксикарбонила и трихлорэтоксикарбонила.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁵ представляет собой бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос) или флуорен-9-илметоксикарбонил (Fmoc).

В одном предпочтительном варианте осуществления способ изобретения содержит стадию превращения соединения формулы (III) в соединение формулы (II)

Для превращения вторичной спиртовой группы соединения (III) в соответствующий кетон (II) можно применять любой подходящий окисляющий агент. Подходящие окисляющие агенты должны быть известны специалисту в данной области. В качестве примера, окисление можно проводить взаимодействием периодинана Десс-Мартина [Dess, D.B. et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 4155; Dess, D.B. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277], или посредством окисления способа Сверна [Mancuso, A. J. et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480]. В альтернативном случае, окисление можно проводить с применением системы SO₃/пиридин/Et₃N/ДМСО [Parith, J. R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1967, 5505; US 3,444,216, Parith, J. R. et al.,], P₂O₅/ДМСО или P₂O₅/Ac₂O [Christensen, S. M. et al., Organic Process Research and Development, 2004, 8, 777]. Другие альтернативные реагенты окисления включают активированный диметилсульфоксид [Mancuso, A. J., Swern, D. J., Synthesis, 1981, 165], хлорхромат пиридиния [Pianeatelli, G. et al., Synthesis, 1982, 245] и реагент Джонса [Vogel, A, I., Textbook of Organic Chemistry, 6^th Edition].

Более предпочтительно, способ включает обработку соединения формулы (III) периодинаном Десс-Мартина. Взаимодействие предпочтительно проводят с применением дихлорметана в качестве растворителя.

В более предпочтительном варианте осуществления способ изобретения содержит стадию превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (III)

В еще более предпочтительном варианте осуществления способ изобретения содержит стадию превращения соединения формулы (IVa) в соединение формулы (IIIa) или соединения формулы (IVb) в соединение формулы (IIIb)

Для соединений формул (IIIa) и (IIIb), у которых R¹ или R² представляет собой азид, предпочтительной защитной группой R⁵ является бензилоксикарбонил (Cbz) и замену тозилата обычно проводят азидом натрия в ДМФА при комнатной температуре, обычно выше 100°С. Азидоаналоги обеспечивают доступ к получению 6-аминоаналогов (см., например, схему 13).

Для соединений формул (IIIa) и (IIIb), у которых R¹ или R² представляет собой тиометил, предпочтительно, чтобы защитной группой R⁵ был трет-бутоксикарбонил (Вос) и замену тозилата обычно проводят тиометоксидом натрия [CAS 5188-07-8] в ДМФА при повышенной температуре, обычно выше 90°С. Специалисту в данной области должно быть понятно, что применение альтернативных тиоалкильных реагентов обеспечивает доступ к другим 6-алкилсульфидным аналогам (формула III, R¹ или R² представляет собой SR⁶, где R⁶ имеет значения, указанные выше).

Окисление 6-алкилсульфидных аналогов формул (IIIa) и (IIIb) может обеспечить доступ к 6-алкилсульфоксидам (формула III, R¹ или R² представляет собой SOR⁸, где R⁸ имеет значения, указанные выше) и 6-алкилсульфонам (формула III, R¹ или R² представляет собой SO₂R⁸, где R⁸ имеет значения, указанные выше).

Для соединений формул (IIIa) и (IIIb), в которых R¹ или R² представляет собой метиламино, предпочтительной защитной группой R⁵ является бензилоксикарбонил (Cbz) и замену тозилата обычно проводят метиламином в этаноле с нагреванием. Специалисту в данной области должно быть понятно, что применение альтернативных алкиламиновых реагентов обеспечивает доступ к другим 6-алкиламиноаналогам (формула III, R¹ или R² представляет собой NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше). Кроме того, в NR⁶R⁷, когда либо R⁶, либо R⁷ представляет собой водород, предпочтительно, чтобы функциональная вторичная аминогруппа была дополнительно защищена, например, трет-бутоксикарбонильной группой, с образованием соединения формулы (IIIa) или (IIIb), где R⁵ представляет собой Cbz и R¹ или R² представляет собой BocNR⁶.

Соединения формул (IIIa) и (IIIb), у которых R¹ или R² представляет собой алкокси (OR⁶), можно получить прямым синтезом (см., например, схему 11). В альтернативном случае, например, аналог с R¹=этокси, можно получить заменой тозилата формулы (IVa), где предпочтительно, чтобы защитная группа R⁵ была трет-бутоксикарбонилом (Вос). Замену обычно проводят этоксидом натрия в этаноле при нагревании. Специалисту в данной области должно быть понятно, что применение альтернативных алкоксиреагентов обеспечивает доступ к другим 6-алкоксианалогам (формула III, R¹ или R² представляет собой OR⁶, где R⁶ имеет значения, указанные выше).

В одном предпочтительном варианте осуществления способ изобретения включает стадию превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (IV)

Более предпочтительно, способ включает обработку соединения формулы (V) гидридом натрия. Реакцию предпочтительно проводят в ТГФ.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения внутримолекулярную циклизацию соединения (V) индуцируют удалением защитной группы R⁵. Для данного варианта осуществления R⁵ предпочтительно представляет собой бензилоксикарбонил (Cbz) и способ включает гидрирование соединения формулы (V) в присутствии палладиевого катализатора.

В одном предпочтительном варианте осуществления способ изобретения включает стадию превращения соединения формулы (VI) в соединение формулы (V)

В одном предпочтительном варианте осуществления окисляющим агентом является mCPBA.

В другом предпочтительном варианте осуществления окисляющим агентом является диоксиран.

Применение диоксиранов в качестве окисляющих агентов хорошо документировано в литературе [см. (a) Hodgson, D. M. et al., Synlett, 310 (2002); (b) Adam, W. et al., Acc. Chem. Res. 22, 205, (1989); (c) Yang, D. et al., J. Org. Chem., 60, 3887, (1995); (d) Mello, R. et al., J. Org. Chem., 53, 3890, (1988); (e) Curci, R. et al., Pure & Appl. Chem., 67(5), 811 (1995); (f) Emmons, W. D. et al., J. Amer. Chem. Soc. 89, (1955)].

Диоксиран предпочтительно получают in situ взаимодействием KHSO₅ с кетоном. Однако стадию окисления можно также проводить с применением выделенного диоксирана, например, исходного раствора диоксирана, полученного из ацетона.

Более предпочтительно, диоксиран генерируют in situ с применением Oxone^® (оксон^®), который является коммерчески доступным окисляющим агентом, содержащим KHSO₅ в качестве активного ингредиента.

Так, в одном предпочтительном варианте осуществления заявленный способ включает эпоксидирование in situ соединения формулы (VI) с применением оксона^® (2KHSO₅•KHSO₄•K₂SO₄) и сореагентом кетоном.

Как указано выше, активным ингредиентом оксона^® является пероксимоносульфат калия, KHSO₅ [CAS-RN 10058-23-8], обычно известный как моноперсульфат калия, который присутствует в качестве компонента тройной соли формулы 2KHSO₅•KHSO₄•K₂SO₄ [калийводородпероксимоносульфатсульфат (5:3:2:2), CAS-RN 70693-62-8; коммерчески доступный от DuPont]. Потенциал окисления оксона^® определяется его химией перкислоты; он является солью первой нейтрализации пероксимоносульфоновой кислоты H₂SO₅ (известной также как кислота Каро).

K^+-O-S(=O)₂(-OOH)

Моноперсульфат калия

В слабоосновных условиях (рН 7,5-8,0) персульфат реагирует с сореагентом кетоном с образованием трехчленного циклического пероксида (диоксирана), у которого оба атома кислорода связываются с атомом углерода карбонила кетона. Таким образом образованный циклический пероксид затем эпоксидирует соединение формулы VI син-специфическим переносом кислорода к алкеновой связи.

Кетон предпочтительно является соединением формулы (XIX)

где R^a и R^b, каждый независимо, представляют собой алкил, арил, галогеналкил или галогенарил.

Когда R^a и/или R^b представляет собой алкил, алкильная группа может быть алкильной группой с неразветвленной или разветвленной цепью. Предпочтительно, алкильная группа представляет собой С_1-20алкильную группу, более предпочтительно С_1-15алкильную группу, еще более предпочтительно С_1-12алкильную группу, еще более предпочтительно С_1-8алкильную группу или С_1-6алкильную группу, более предпочтительно С_1-4алкильную группу. Особенно предпочтительные алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Применяемый здесь термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, которая имеет значения, указанные выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены атомами галогена.

Когда R^a и/или R^b представляет собой арил, арильная группа обычно представляет собой С_6-12ароматическую группу. Предпочтительные примеры включают фенил и нафтил и т.д.

Применяемый здесь термин «галогенарил» относится к арильной группе, которая имеет значения, указанные выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены атомами галогена.

В качестве примера, взаимодействие KHSO₅ (оксон^®) с кетоном формулы XVI может дать диоксиран формулы:

где R^a и R^b имеют значения, указанные выше.

Более предпочтительно, R^a и R^b, каждый независимо, представляют собой алкил или галогеналкил.

В очень предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R^a и R^b представляет собой галогеналкил, более предпочтительно CF₃ или CF₂CF₃.

В одном предпочтительном варианте осуществления R^a и R^b, каждый независимо, представляют собой метил или трифторметил.

В одном предпочтительном варианте осуществления кетон выбран из ацетона и 1,1,1-трифторалкилкетона.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения трифторалкилкетон представляет собой 1,1,1-трифторацетон или 1,1,1-трифтор-2-бутанон, более предпочтительно, 1,1,1-трифтор-2-бутанон.

В одном предпочтительном варианте осуществления способ изобретения включает стадию превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI)

Предпочтительно, способ включает обработку соединения формулы (VII) тозилхлоридом в пиридине. В альтернативном случае способ включает обработку соединения формулы (VII) тозилхлоридом в дихлорметане и триэтиламине.

В одном предпочтительном варианте осуществления способ изобретения включает стадию превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (VII)

где W представляет собой галоген или тозил.

Предпочтительно, данный способ включает стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы (VIII), где W представляет собой атом галогена или OTs, с водным аммиаком и спиртом и

(b) превращение продукта, образованного на стадии (а), в соединение формулы (VII).

Стадии (а) и (b) указанного выше способа предпочтительно являются способом, проводимым в одном реакторе. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления R⁵ представляет собой бензилоксикарбонил и стадия (b) включает обработку смеси, образованной на стадии (а), бензилоксикарбонилхлоридом.

W предпочтительно представляет собой I, Br или OTs, более предпочтительно Br или OTs, еще более предпочтительно OTs.

Спирт предпочтительно представляет собой изопропиловый спирт или этанол.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное соединение формулы VIII получают из соединения формулы IX.

Указанный выше способ предпочтительно включает обработку указанного соединения формулы IX метиллитием.

Более предпочтительно, соединение формулы IX является соединением 47 и соединение формулы VIII является соединением 14 или соединение формулы IX является соединением 46 и соединение формулы VIII является соединением 13. Обработка монобромтозилатов 46 или 47 цинковой пылью при комнатной температуре в органической/водной смеси (наиболее предпочтительно, смеси изопропанола, тетрагидрофурана, воды, хлорида аммония) дает спирты 13 и 14, соответственно, с высоким выходом. Кроме этого, завершение превращения в одном реакторе дает спирты VIIa и VIIb с определенной стереохимией и с высоким выходом.

С применением коммерчески доступных сахаров изоманнида и изосорбида настоящее изобретение обеспечивает также простое получение монобромтозилатов 46 и 47. Одно очень предпочтительное получение показано ниже на схеме 15

Схема 15: (a) TsCl, триэтиламин, DCM, 25°С→50°С, 20 час в атмосфере Ar; (b) LiBr, ДМСО, 110°С→120°С, 10 час в атмосфере Ar; (c) Zn, ⁱPrOH, ТГФ, Н₂О, NH₄Cl, к.т., 16 час; (d) (i) NH₄OH, NH₃ в ⁱPrOH, 75°С, 16 час; (ii) Cbz-Cl, Na₂CO₃, диоксан, вода.

Изосорбид (43) превращают в дитозилат (42), который выделяют после перекристаллизации из метанола с выходом 97%. Монобромирование проводят 2,5 экв. бромида лития в ДМСО (или ДМФА) при температурном регулировании 110°С→120°С. Бромидный продукт выделяют после экстракционной обработки и очистки либо колоночной хроматографией (74%) либо, что привлекательно при проведении реакции в больших масштабах, перекристаллизацией из метанола, получая при этом первую порцию с выходом 55% плюс маточные растворы, содержащие вещество хорошего качества, которые можно объединить из серии опытов и очистить позже. Так, получение монобромтозилата (47) с определенной стереохимией способами на схеме 15 является привлекательным для применений при получении соединений в большом масштабе. Обработка монобромтозилата (47) цинковой пылью при комнатной температуре в органических/водных смесях (наиболее предпочтительно смеси изопропанола, тетрагидрофурана, воды, хлорида аммония) дает спирт (14), который превращают в производное в виде Cbz-соединения (18) посредством превращения в одном реакторе.

Схема 16: (а) 2,2 экв. TsCl, KOH(водн.), DCM, CCl₄, 0°С, 24 час в атмосфере Ar; (b) (i) 0,5 экв. TsCl, KOH(водн.), DCM, CCl₄, 0°С, 7 час в атмосфере Ar или (ii) 1,0 экв. TsCl, пиридин, 0°С→к.т., 1 час; (c) LiBr, ДМФА, 100°С, 27 час; (d) CBr₄, Ph₃P, пиридин, 65°С, 2 час в атмосфере Ar; (e) Zn, ⁱPrOH, ТГФ, Н₂О, NH₄Cl, к.т., 16 час; (f) (i) NH₄OH, NH₃ в ⁱPrOH, 75°С, 16 час; (ii) Cbz-Cl, Na₂CO₃, диоксан, вода.

Обработка изоманнида (40) (схема 16) тозилхлоридом (2,2 экв.) в двухфазной смеси гидроксид калия/дихлорметан/тетрахлорид углерода при 0°С дает дитозилат (39) с выходом 48% после простого фильтрования и растирания с метанолом. В альтернативном случае, обработка изоманнида (40) тозилхлоридом (0,5 экв.) в двухфазной смеси гидроксид калия/дихлорметан/тетрахлорид углерода при 0°С дает дитозилат с выходом 38% после простой экстракции и перекристаллизации из тетрахлорида углерода (условия, описываемые в US 6858632). Хотя монотозилат можно получить с высоким выходом обработкой изоманнида (40) тозилхлоридом в пиридине, очистка в настоящее время требует колоночную хроматографию, которая может стать нежелательной при большом масштабе. Монобромтозилат (46) можно затем получить обработкой дитозилата (39) бромидом лития в ДМФА (выход 29% после хроматографии) или обработкой монотозилата в условиях Мицунобу тетрабромидом углерода (выход 63% после хроматографии). Обработка монобромтозилата (46) цинковой пылью при комнатной температуре в органических/водных смесях (наиболее предпочтительно в смеси изопропанола, тетрагидрофурана, воды, хлорида аммония) дает спирт (13), который превращают в производное в виде Cbz-соединения (17) посредством превращения в одном реакторе.

В одном очень предпочтительном варианте осуществления изобретения 5,5-бициклическое кольцо получают согласно стадиям, указанным ниже на схеме 1.

Функциональную спиртовую группу (18) можно превратить в производное в виде пара-толуолсульфоната (Ts) с получением (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (32b), который превращается посредством антиэпоксида в (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((1S,2S,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)этил-4-метилбензолсульфонат (33b). Гидрирование тозилата (33b) дает свободный амин, который подвергается внутримолекулярной циклизации. Уретановая защита вторичного амина бициклического промежуточного продукта дает (3R,3aR,6R,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-(тозилокси)тетрагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H)-карбоксилат (34b) или (3R,3aR,6R,6aS)-трет-бутил-3-гидрокси-6-(тозилокси)тетрагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H)-карбоксилат (35b).

Эпоксидирование с получением требуемого антиэпоксида преимущественно обуславливается присутствием тозилатной группы, тогда как только небольшую стереоселективность можно достичь для соответствующего насыщенного алкена. Таким образом, стереоселективность эпоксидирования регулируют, чтобы обеспечить значительно более высокие выходы требуемого антиэпоксида.

Схема 1: (a) TsCl, пиридин; (b) (i) mCPBA, DCM или (ii) оксон®, NaHCO₃, 1,1,1-трифторацетон, CH₃CN, Н₂О, Na₂·EDTA, 0°С или (iii) 30% H₂O₂, CH₃CN, MeOH, NaHCO₃; (c) Pd-C, H₂, этанол; (d) Cbz-Cl, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (e) Boc₂O, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (f) Нуклеофильное замещение для введения R¹; (g) (i) R⁵=Boc; 4 н HCl в диоксане, к.т.; или (ii) R⁵=Cbz; Pd-C, H₂, этанол; (h) Fmoc-Cl, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (i) периодинан Десс-Мартина, безводный DCM, к.т.

Аналогичную схему реакций можно применять для энантиомера (18), а именно, бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (17), образующего через аналогичный антиэпоксид (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((1S,2S,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)этил-4-метилбензолсульфонат (32) (схема 2).

Схема 2: (a) TsCl, пиридин: (b) (i) mCPBA, DCM или (ii) оксон®, NaHCO₃, 1,1,1-трифторацетон, CH₃CN, Н₂О, Na₂·EDTA, 0°С или (iii) 30% H₂O₂, CH₃CN, MeOH, NaHCO₃; (c) Pd-C, H₂, этанол; (d) Cbz-Cl, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (e) Boc₂O, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (f) Нуклеофильное замещение для введения R²; (g) (i) R⁵=Boc; 4 н HCl в диоксане, к.т.; или (ii) R⁵=Cbz; Pd-C, H₂, этанол; (h) Fmoc-Cl, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (i) периодинан Десс-Мартина, безводный DCM, к.т.

Тозильная группа бициклических промежуточных продуктов (34), (34b), (35), (35b) может действовать как уходящая группа применением подходящего нуклеофила для обеспечения доступа к соответствующим 6-замещенным аналогам.

Например, обработка тозилата (34b) азидом натрия в диметилформамиде при нагревании дает 6-азидоаналог, (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-6-азидо-3-гидрокситетрагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-4(5H)-карбоксилат (36b), схема 13. Восстановление азида в амин, например, смесью трифенилфосфин/вода (см., например, Mandville, G. et al., J. Org. Chem., 61, 1122, 1996) дает 6-аминопромежуточный продукт, который Вос-защищают в стандартных условиях Шоттен-Бауманна, получая при этом (37b). Превращение Cbz в Fmoc-защитную группу и затем окисление дает структурные блоки (8b) и (8с), которые можно применять в твердофазном способе для получения 6-аминоаналогов общей формулы (I) (R¹=NH₂). Аналогичную реакционную последовательность можно применять для тозилата (34) для получения противоположных 6-аминоэпимеров (7b) и (7с), применяемых для получения 6-аминоаналогов общей формулы I (R²=NH₂). Специалисту в данной области должно быть понятно, что тозилаты (34), (34b), (35), (35B) являются исключительно разносторонними аналогами, которые делают доступными синтетические пути для широкого ряда 6-замещенных соединений.

Схема 13: (а) 2,0 экв. азида натрия, ДМФА, 135°С, на протяжении ночи, (b) 1,5 экв. трифенилфосфина, 10 экв. воды, ТГФ, 45°С, на протяжении ночи; (с) 1,5 экв. трет-бутилкарбоната, 2,1 экв. Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (d) Pd-C, Н₂, этанол или метанол; (е) 1,05 экв. Fmoc-Cl, 2,1 экв Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (f) периодинан Десс-Мартина, безводный DCM, к.т.; (g) стандартное конструирование линкера и термин «твердая фаза» см., например, в WO02057270, стр. 105-106, 124-127, 135-136.

В альтернативном варианте осуществления функциональную спиртовую группу (17) можно защитить, например, в виде лабильного под действием кислоты трет-бутилового простого эфира, и применять, как подробно описано ниже на схеме 10, где бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамат (17) дает через образование антиэпоксида бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамат (28). Аналогичную схему реакций можно применять для бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (18), образующего через аналогичный антиэпоксид бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамат (28b). Получение трет-бутиловых простых эфиров обычно проводят взаимодействием спирта с 2-метилпропеном в растворителе, таком как дихлорметан с применением кислотного катализа (см., например, Wunsch, E. and Jentsch, J. Chem. Ber., 97, 2490, 1964).

Схема 10: (а) 2-метилпропен (газообр.), DCM, кат. конц. H₂SO₄, -78°С; (b), (i) 10 экв. mCPBA, DCM, к.т. или (ii) оксон^®, NaHCO₃, 1,1,1-трифторацетон, CH₃CN, Н₂О, Na₂·EDTA; (c) NaH, безводный ТГФ; (d) (i) Pd-C, Н₂, этанол или метанол, (ii) 1,05 экв. Fmoc-Cl, 2,1 экв Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (е) периодинан Десс-Мартина, безводный DCM, к.т.; (f) стандартное конструирование линкера и термин «твердая фаза» см., например, в WO 02/057270, стр. 105-106, 124-127, 135-136.

В качестве следующей альтернативы функциональную спиртовую группу (17) можно превратить в производное в виде метилового простого эфира (30) и применять, как подробно показано на схеме 11, где бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамат (17) дает через образование антиэпоксида бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамат (31). Аналогичную схему реакций можно применять для бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (18), образующего через аналогичный антиэпоксид бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамат (31b). Получение метиловых простых эфиров обычно проводят взаимодействием спирта с метилиодидом в растворителе, таком как ацетонитрил, с катализом оксидом серебра(I) (см., например, публикацию Finch, N. et al., J. Org. Chem., 40, 206, 1975 и цитированные в ней ссылки). В альтернативном случае, метиловые простые эфиры (30) и (30b) получают из спиртов (17) и (18) взаимодействием с фторборатом триметилоксония, поглотителем протонов [1,8-бис(диметиламино)нафталин] и молекулярными ситами в дихлорметане.

Схема 11: (a) MeI, Ag₂O, CH₃CN, 75-80°С или Me₃OBF₄, молекулярные сита 4Å, поглотитель протонов, DCM; (b) оксон^®, NaHCO₃, 1,1,1-трифторацетон, CH₃CN, Н₂О, Na₂·EDTA, 0°С; (с) Pd-C, Н₂, этанол; (d) Fmoc-Cl, Na₂CO₃, диоксан, Н₂О; (е) периодинан Десс-Мартина, DCM; (f) стандартное конструирование линкера и термин «твердая фаза» см., например, в WO02057270, стр. 105-106, 124-127, 135-136.

Кроме того, способы изобретения обеспечивают получение соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, таких как соединения формулы III, которые содержат заместитель в 6-положении, либо прямым синтезом (например, -ОН, 6-ОМе и т.д.), либо нуклеофильным замещением 6-тозилатов (например, соединений 34/35) или 6-мезилатов. В качестве примера, нуклеофильное замещение тозиланалога (соединение 34b) азидом дает 6-N₃-аналог (R¹=N₃); специалисту в данной области должно быть понятно, что защита спиртовой функциональной группы (например, триметилсилилом) в таком аналоге с последующим восстановлением 6-азидогруппы в функциональную 6-аминогруппу (например, как подробно указано на схеме 13) дает первичный амин, который можно N-алкилировать (например, замещением алкилгалогенидом [R⁶-галоген], или подвергнуть восстановительному аминированию [альдегидом, таким как R^zCHO, или кетоном, таким как R^yR^zC=O]) для получения соединений, у которых R¹=NR⁶R⁷. В альтернативном случае нуклеофильное замещение тозиланалога (соединения 34b) метиламином обеспечивает дополнительный путь получения N-алкилированных соединений, у которых R¹=NHMe. Специалисту в данной области должно быть понятно, что применение альтернативных алкиламиновых реагентов обеспечивает доступ к другим 6-алкиламиноаналогам (формула III, R¹ или R² представляет собой NR⁵R⁷, где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше). Кроме того, в NR⁶R⁷, когда либо R⁶, либо R⁷ представляет собой водород, предпочтительно, чтобы функциональная вторичная аминогруппа была дополнительно защищена, например, трет-бутоксикарбонильной группой, с образованием соединений формул (IIIa) или (IIIb), где R⁵ представляет собой Cbz и R¹ или R² представляет собой BocNR⁶. В альтернативном случае нуклеофильное замещение тозильного аналога (соединения 34 или 35) тиометоксидом натрия [CAS 5188-07-8] в диметилацетамиде при 90°С дает 6-SMe-функционализированный аналог; специалисту в данной области должно быть понятно, что применение альтернативных тиоалкильных реагентов обеспечивает доступ к другим 6-алкилсульфидным аналогам (формула III, R¹ или R² представляет собой SR⁶, где R⁶ имеет значения, указанные ранее); дополнительно специалисту в данной области должно быть понятно, что окисление 6-алкилсульфидных аналогов формул (IIIa) и (IIIb) может обеспечить доступ к 6-алкилсульфоксидам (формула III, R¹ или R² представляет собой SOR⁸, где R⁸ имеет значения, указанные ранее) и 6-алкилсульфонов (формула III, R¹ или R² представляет собой SO₂R⁸, где R⁸ имеет значения, указанные ранее). Соединения формул (IIIa) и (IIIb), где R¹ или R² представляет собой алкокси (OR⁶), можно получить прямым синтезом (например, как в общем подробно указано на схеме 11). В альтернативном случае, например, аналог, у которого R¹=этокси, можно получить заменой тозилата формулы (IVa), где предпочтительно, чтобы защитная группа R⁵ была трет-бутоксикарбонилом (Вос). Замену обычно проводят этоксидом натрия в этаноле при нагревании. Специалисту в данной области должно быть понятно, что применение альтернативных алкоксиреагентов обеспечивает доступ к другим 6-алкоксианалогам (формула III, R¹ или R² представляет собой OR⁶, где R⁶ имеет значения, указанные выше).

Другие реагенты для замещения могут быть подходящими для доступа к другим 6-функционализированным аналогам, например, реагенты алкилметалл, такие как метиллитий (см., например, Hanessian, S. et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112(13), 5276-5290), могут быть подходящими для получения 6-Ме-аналога; трифторметилирующие реагенты, такие как трифторметилтриметилсилан (см., например, Sevenard, D.V. et al., Syn. Lett., 3, 379-381) или трифторметилмагнийиодид, могут быть подходящими для получения 6-CF₃-аналога. Таким образом, такие тозиланалоги не только определяют стереоспецифическое предпочтение стадии эпоксидирования, но также обеспечивают получение различных промежуточных продуктов для обеспечения доступа ко многим 6-замещенным бициклическим соединениям.

Синтез соединений формулы (I)

Специалист в практической органической химии может легко синтезировать соединения общей формулы (I) рядом химических стратегий, проводимых либо в растворе, либо в твердой фазе (см. Atherton, E. and Sheppard, R. C. In “Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach”, Oxford University Press, Oxford, U.K. 1989, для общего обзора принципов синтеза в твердой фазе) или их сочетанием.

Соединения общей формулы (I) можно подходящим образом рассматривать как комбинацию трех структурных блоков (Р1, Р2 и Р3), которые занимают соответственно центры (сайты) связывания S1, S2 и S3 протеазы (см. Berger, A and Schechter, I., Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970 для описания обозначения S-субсайтов фермента и Р-субсайтов субстрата в комплексах фермент-субстрат или фермент-ингибитор). Умозрительные представления Р1, Р2 и Р3 применяют здесь только для удобства, и предполагается, что вышеуказанные соединения находятся в пределах объема изобретения независимо от способа связывания.

Затем можно получить подходящим образом защищенный и/или активированный структурный блок и после этого химическим способом связать (сочетать) с другими структурными блоками для получения соединений общей формулы (I).

Соединения формулы (I) можно получить (1) постадийным присоединением Р3 и Р2 к бициклическому кольцу тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она или (2) взаимодействием бициклического кольца тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она с молекулой-предшественником Р3-Р2 или (3) введением группы Р3-Р2 перед образованием бициклического кольца тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она, т.е. перед стадией окисления или перед стадией внутримолекулярной циклизации.

Таким образом, возможны альтернативные последовательности сочетания структурных блоков, например, Р2+Р1→Р2-Р1, затем присоединение Р3→Р3-Р2-Р1 или Р3+Р2→Р3-Р2, затем присоединение к Р1→Р3-Р2-Р1. В каждой из этих комбинаций каждый из структурных блоков Р1, Р2 и Р3 могут содержать дополнительные альтернативные функциональные группы, которые дополнительно превращают после сочетания с получением конечного соединения. Например, кетоновую функциональную группу структурного блока Р1 можно защитить в виде кеталя во время сочетания структурных блоков и превратить в конечный кетон гидролизом после завершения реакций сочетания. В альтернативном случае, кетоновую функциональную группу структурного блока Р1 можно сначала ввести в виде группы с более низкой степенью окисления, такой как соответствующий спирт, и после завершения реакций сочетания снова получить ее окислением спирта. В альтернативном случае, кетоновую функциональную группу структурного блока Р1 можно защитить посредством образования семикарбазона, подходящего для синтеза в твердой фазе (см. например, WO 02/057270 и цитированные в ней ссылки), и после завершения реакций сочетания высвободить из твердой фазы ацидолитической реакцией.

Химической связью, образованной сочетанием структурных блоков, является вторичный амид (Р3-Р2) или третичный амид (Р2-Р1), которые образуются взаимодействием активированной карбоновой кислоты с первичным и вторичным амином соответственно. Для активации карбоновой кислоты перед сочетанием с амином пригодны многие способы, и в принципе можно применять любой из этих способов. Типичными способами активации карбоновых кислот, приводимыми в качестве примеров, но не ограничивающимися перечисленными способами, являются способ азида, способ смешанного ангидрида (например, посредством изобутилхлорформиата), способы карбодиимида (например, посредством дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида), способ активного сложного эфира (например, посредством пара-нитрофенилового эфира, N-гидроксисукцинимидоэфира, пентафторфенилового эфира), способ урония (например, посредством добавления HBTU, PyBop, BOP), способ карбонилдиимидазола или способ посредством предварительного образования ацилфторидов или ацилхлоридов. В некоторых случаях реакцию сочетания можно усилить добавлением дополнительного катализатора активации, такого как 1-гидроксибензотриазол или 4-диметиламинопиридин. Общее описание способов активации карбоновых кислот и применения добавок для активации можно найти в публикации Bodanszky, M. “Principles of Peptide Synthesis”, 2^nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, 1993 и цитированных в ней ссылках.

α-Аминогруппу аминокислотного структурного блока Р2 обычно защищают во время реакции сочетания со структурным блоком Р1, чтобы избежать образования нежелательных продуктов самоконденсации. Способ защиты α-аминогруппы хорошо известен в химии пептидов (см. например, публикацию Bodanszky, M. “Principles of Peptide Synthesis”, 2^nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, 1993 и цитированные в ней ссылки), и примеры групп для защиты включают, но не ограничиваются перечисленным, 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), аллилоксикарбонил (Alloc) и трихлорэтоксикарбонил (Treoc). Группа Fmoc является особенно хорошо подходящей для синтезов в твердой фазе (см., например, Atherton, E.; Sheppard, R. C. in “Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach”, IRL Press, Oxford, U.K., 1989), причем ее обычно удаляют обработкой 20% об./об. пиперидином в диметилформамиде или 1% об./об. 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в диметилформамиде. Группа Вос является особенно хорошо подходящей для синтеза в фазе раствора, причем ее обычно удаляют обработкой смесями на основе трифторуксусной кислоты или HCl в диоксане или этилацетате. Группа Cbz является особенно хорошо подходящей для синтеза в фазе раствора, причем ее обычно удаляют каталитическим гидрированием водородом и палладиевым катализатором или обработкой HBr в уксусной кислоте. После завершения последовательности сочетания любые защитные группы удаляют любым способом, определяемым выбором защитных групп (общее описание защитных групп и их соответствующие стабильности и способы удаления см в публикации Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley and Sons, New York, 1991 и ссылках в ней).

В самом простом примере взятую в целом левую часть соединения общей формулы (I) (т.е. Р3-Р2) в виде карбоновой кислоты можно получить в растворе традиционными способами органической химии и сочетать с промежуточными продуктами в форме кетонов, спиртов или кеталей, такими как соединения (IIb), (IIc) и (IId). Затем окисление спиртового промежуточного продукта (например, периодинаном Десс-Мартина в DCM) или ацидолитическое расщепление кетального промежуточного продукта дает соединения общей формулы (I). Путь окисления спирта является особенно применимым, когда соединение общей формулы (I) содержит заместитель, который является лабильным под действием трифторуксусной кислоты, причем это соединение является конечным реагентом, применяемым в каждом синтезе в твердой фазе.

Примеры таких различных путей сочетания подробно описаны ранее (см. (i) Quibell, M. et. al., Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005. (ii) Wang, Y. et. al., Bioorg. Med. Chem Lett. 15, 1327-1331, 2005) и оптимальный путь синтеза зависит от определенных комбинаций заместителей целевого соединения общей формулы (I).

Более подробно, одна предпочтительная стратегия для синтеза соединений общей формулы (I) включает:

(а) получение структурного блока в виде подходящим образом функционализированного и защищенного бициклического кетона или бициклического спирта в растворе;

(b) присоединение структурного блока (а) к твердой фазе через мостиковую группу (линкер), которая стабильна в условиях синтеза, но легко расщепляется в конце синтеза (см. примеры функции «линкера», применяемого для синтеза в твердой фазе, James, I. W., Tetrahedron, 55 (Report № 489), 4855-4946, 1999);

(с) проведение синтеза в твердой фазе органической химии для конструкции остальной части молекулы (см. Brown, R. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 19, 3293-3320, 1998);

(d) отщепление соединения от твердой фазы в растворе и

(е) обработку продукта отщепления и анализ соединения.

Вторая стратегия синтеза соединений общей формулы (I) включает нижеследующие стадии.

(а) Получение структурного блока в виде подходящим образом функционализированного и защищенного бициклического промежуточного продукта в растворе. Предпочтительными защитными группами для синтеза в фазе раствора являются 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), Nα-трет-бутоксикарбонил (Вос), Nα-бензилоксикарбонил (Cbz) и Nα-аллилоксикарбонил (Alloc).

(b) Превращение структурного блока, полученного на стадии (а), стандартными способами органической химии в соединения общей формулы (I).

Как указано выше, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) можно получить с применением общепринятого химического способа, проводимого в фазе раствора, например, как описано в Quibell, M et al., Bioorg. Med. Chem, 13, 609-625, 2005 (см. в частности схемы 3 и 4). Стратегия синтеза в фазе раствора является перспективной в том, что она способна обеспечивать получение больших количеств предпочтительных аналогов, обычно в масштабе мультиграммов или мультикилограммов.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) можно получить с применением общепринятого способа получения в твердой фазе, например, как описано в публикации Quibell M, et al. Bioorg. Med. Chem, 12, 5689-5710, 2004, см., в частности, схему 3 и раздел 3.2, и в цитированных в ней ссылках; и в публикации Bioorg. Med. Chem, 13, 609-625, 2005, см. схему 5 и раздел 2.2, и в цитированных в ней ссылках. Стратегия синтеза в твердой фазе является перспективной в том, что способна обеспечивать получение многих тысяч аналогов, обычно при масштабе 5-100 мг, по установленным методологиям параллельного синтеза (см., например, (a) Bastos, M.; Maeji, N. J.; Abeles, R. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6738-6742, 1995).

Синтетическая стратегия основана на обратимом прикреплении кетоновой функциональной группы через гидразидную линкерную связь с применением общих способов прикреплений “multipin”, ранее описанных в данной области (Watts J. et al., Bioorg. Med. Chem. 12(11), 2903, 2004; Quibell M., et al., Bioorg. Med. Chem. 5689-5710, 2004; Grabowksa U. et al., J. Comb. Chem 2000, 2(5), 475).

Соединения формулы (II) можно применять в синтезе в твердой фазе молекул ингибитора (I). Связывание с твердой фазой альдегида или кетона ранее описано различными способами (см., например, (a) James, I. W., 1999, (b) Lee, A., Huang, L., Ellman, J. A., J. Am. Chem. Soc, 121(43), 9907-9914, 1999, (c) Murphy, A. M., et al., J. Am. Chem. Soc, 114, 3156-3157, 1992). Подходящий способ, пригодный для обратимого связывания алкилкетоновой функциональной группы, проводили посредством комбинации ранее описанных химических способов. Можно применять семикарбазид, 4-[[(гидразинокарбонил)амино]метил]циклогексанкарбоновую кислоту, трифторацетат (Murphy, A. M., et al., J. Am. Chem. Soc, 114, 3156-3157, 1992), как показано на схеме 3, в качестве примера связывания тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она (II; R⁵=Fmoc).

Схема 3: (a) (XVI) в 90% растворе EtOH/Н₂О/1,5 экв. NaOAc/трифторацетат 4-[[(гидразинокарбонил)амино]метил]циклогексанкарбоновой кислоты, кипячение с обратным холодильником, 2 час, (b) 3 экв. структуры (XVII)/3 экв. HBTU/3 экв. HOBt/6 экв. NMM, NH₂-твердая фаза, ДМФА, к.т., o/n. (c) 20% раствор пиперидин/ДМФА, 30 мин (d) Ряд химических способов для введения P3-P2, (e) TFA/Н₂О (95:5, об./об.), к.т., 2 час.

Структуру (XVII) получают взаимодействием молекулы-линкера и тетрагидрофуро[3,2-b]пиррол-3-она II (R⁵=Fmoc) кипячением их с обратным холодильником в смеси водный этанол/ацетат натрия. Стандартные способы взаимодействия в твердой фазе (см., например, Atherton, E. and Sheppard, R. C., 1989) применяют для прикрепления структуры к твердой фазе с функциональной аминогруппой через функциональную группу свободной карбоновой кислоты (XVII), получая при этом загруженную структуру (XVIII). Загруженную структуру (XVIII) подвергают взаимодействию с широким рядом карбоновых кислот, коммерчески доступных или описанных в литературе, для введения левой части «Р3-Р2».

Настоящее изобретение далее описано посредством примеров.

ПРИМЕРЫ

Общие методики

Растворители сорта SpS или Hi-Dry, если не указано иначе, покупали у ROMIL Ltd. U.K. Спектры ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР получали на приборе Bruker DPX400 (частота для ¹Н 400 МГц и частота для ¹³С 100 МГц; датчик QXI) или Bruker Avance 500 МГц (датчик TXI c АТМ) в указанных растворителях. Химические сдвиги выражают в частях на миллион (δ) относительно остаточных сигналов растворителя. Константы взаимодействия (J) выражены в Гц. Все аналитические ВЭЖХ проводили на Phenomenex Jupiter C₄, 5 мк, 300 Å, 250 × 4,6 мм, применяя смеси растворителя А (0,1% водная трифторуксусная кислота (TFA)) и растворителя В (90% ацетонитрила/10% растворителя А) на автоматизированных системах Agilent с УФ-детектированием при 215 и/или 254 нм. Если не указывается иначе, применяют градиент 10-90% В в А на протяжении 25 мин при скорости потока 1,5 мл/мин для полностью аналитических ВЭЖХ. Анализ ВЭЖХ-МС проводили на Agilent 1100 серии LC/MSD с применением автоматизированных систем Agilent HPLC, с градиентом 10-90% В в А на протяжении 10 мин на Phenomenex Luna C₈, 5 мк, 300 Å, 50 × 2,0 мм при 0,6 мл/мин. Очистку полупрепаративной ВЭЖХ проводили на Phenomenex Jupiter C₄, 5 мк, 300 Å, 250 × 10 мм, применяя градиент 10-90% В в А на протяжении 25 мин при 4 мл/мин на автоматизированных системах Agilent с УФ-детектированием при 215 и/или 254 нм. Очистку на флэш-колонке проводили на силикагеле 60 (Merck 9385) или с применением флэш-колонок isolute SPE с диоксидом кремния (Biotage, Hengoed, UK).

Получение бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (17). (i) Получение (3R,3aS,6R,6aS)-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3,6-диилбис-(4-метилбензолсульфоната) (39). Изоманнид (40) (50 г, 342,5 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорид (143,6 г, 753,2 ммоль) растворяют в смеси тетрахлорида углерода (300 мл), дихлорметана (30 мл) и воды (250 мл). Колбу охлаждают до 0°С и по каплям на протяжении 2 часов при перемешивании в атмосфере аргона добавляют раствор гидроксида калия (42,0 г, 750,0 ммоль) в воде (42 мл). Образовавшуюся двухфазную смесь энергично перемешивают при 0°С в течение 24 часов. Образовавшийся не совсем белый осадок, включающий смесь моно- и бистозилатов (приблизительно 1:1), собирают фильтрованием в вакууме. Фильтровальный осадок промывают водой, затем растирают с метанолом (500 мл). Твердое вещество выделяют фильтрованием в вакууме, получая при этом дитозилат (39) в виде не совсем белого порошка (75 г, 48%). [α]_D ¹⁸ +96,7° (с=10,5, CHCl₃).

(ii) Получение (3R,3aS,6S,6aS)-бромгексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (46). Перемешиваемую смесь дитозилата (39) (16,9 г, 37,22 ммоль) и бромида лития (4,85 г, 55,84 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревают при 100°С в течение 27 часов. Смеси дают возможность охладиться, затем добавляют воду (150 мл) перед экстракцией трет-бутилметиловым простым эфиром (1 × 100 мл, затем 5 × 50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бесцветное масло, которое отверждается при отстаивании. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 0:100-80:20 этилацетат:гептан дает бромтозилат (46) в виде белого твердого вещества (2,86 г, 29%). ТСХ (R_f=0,45, смесь 1:1 диэтиловый эфир:гептан), аналитическая ВЭЖХ: R_t=16,768 мин; ВЭЖХ-МС: 363,1/365,0 [M+H]⁺, 380,1/382,1, 749,0/751,0 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ +64,7° (с=8,5, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,45 (3H, c, CH₃), 3,74 (1H, дд, J=9,60 и 7,05 Гц, CH₂), 3,95 (1Н, дд, J=9,60 и 6,47 Гц, CH₂), 4,14-4,22 (2Н, м, CH₂), 4,29 (1Н, д, J=3,03 Гц, CHBr), 4,68 (1H, д, J=4,03 Гц, CHCH), 4,76 (1Н, т, J=4,48 Гц, CHOTs), 4,87 (1Н, м, CHCH), 7,36 (2Н, ушир.д, J=7,97 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,83 (2Н, ушир.д, J=8,33 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_с (125 МГц, CDCl₃) 21,69 (CH₃), 50,06 (CHBr), 70,26 (CH₂CHOTs), 76,54 (CH₂CHBr), 78,27 (CHOTs), 80,17 и 88,80 (CHCHCHOTs), 127,98 и 129,94 (ароматический CH), 133,01 (четвертичный CHOSO₂C), 145,28 (четвертичный CH₃C).

(iii) Получение (3R,3aS,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (50). Изоманнид (40) (10 г, 68,49 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорид (6,53 г, 34,25 ммоль) растворяют в смеси тетрахлорида углерода (50 мл), дихлорметана (5 мл) и воды (40 мл). Колбу охлаждают до 0°С и по каплям на протяжении 30 минут при перемешивании добавляют раствор гидроксида калия (1,92 г, 34,25 ммоль) в воде (5 мл). Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают при 0°С в течение 7 часов. Затем не совсем белый осадок собирают фильтрованием в вакууме, затем распределяют между дихлорметаном (30 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2 × 10 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бесцветное твердое вещество. Перекристаллизация из тетрахлорида углерода дает монотозилат (50) в виде бесцветных гранул (3,92 г, 38%). ТСХ (R_f=0,11, смесь 1:1 EtOAc:гептан), аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=10,692 мин; ВЭЖХ-МС: 318,2, 323,1 [M+Na]⁺, 623,2 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ +72,2° (с=5,4, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,44 (3H, c, CH₃), 3,54 (1H, дд, J=9,31 и 7,23 Гц, OCH₂CHOH), 3,78 (1Н, дд, J=9,18 и 7,59 Гц, OCH₂CHOTs), 3,95 (1Н, дд, J=9,36 и 6,45 Гц, OCH₂CHOH), 4,01 (1Н, дд, J=9,33 и 6,64 Гц, OCH₂CHOTs), 4,26 (1Н, м, CHOH), 4,42 и 4,48 (каждый 1Н, ушир.т, J=5,03 и 5,00 Гц соответственно, CHCHCHOH и CHCHCHOTs), 4,90 (1Н, дд, J=12,15 и 6,84 Гц, CHOTs), 7,37 (2H, д, J=8,13 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,82 (2H, д, J=8,20 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,69 (CH₃), 70,03 (CH₂CHOTs), 72,29 (CHOTs), 74,02 (CH₂CHOH), 80,00 (CH₂CHOH), 81,36 (CHCHOTs), 81,76 (CHCHOH), 128,00 и 129,89 (ароматический CH), 133,04 (четвертичный CHOSO₂C), 145,26 (четвертичный CH₃C).

(iv) Альтернативное получение (3R,3aS,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (50). Раствор пара-толуолсульфонилхлорида (24,8 г, 130 ммоль) в пиридине (150 мл) добавляют к перемешиваемому раствору изоманнида (40) (19,0 г, 130 ммоль) в пиридине (150 мл) на протяжении 1 часа при 0°С, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь выливают на ледяную воду (1 л), затем экстрагируют дихлорметаном (3 × 300 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (300 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме до получения остатка. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 0:100-50:50 этилацетат:гептан дает монотозилат (50) (23,4 г, 60%) в виде белого твердого вещества.

(v) Альтернативное получение (3R,3aS,6S,6aS)-бромгексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (46). Раствор тетрабромида углерода (18,12 г, 54,63 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют к раствору монотозилата (50) (14,9 г, 49,66 ммоль) и трифенилфосфина (26,1 г, 99,32 ммоль) в пиридине (150 мл) на протяжении 30 минут, затем смесь нагревают при 65°С в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Добавляют воду (200 мл), затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном (5 × 100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток, который подвергают азеотропной перегонке с толуолом (5 × 50 мл). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 0:100-100:0 диэтиловый эфир:гептан дает бромтозилат (46) (7,70 г, 43%) в виде белого твердого вещества.

[α]_D ¹⁷ +68,6° (с=0,51, CHCl₃).

(vi) Получение (R)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтил-4-метилбензолсульфоната (13). Раствор хлорида аммония (100 мг, 1,87 ммоль) в воде (1,25 мл), затем цинковую пыль (100 мг, 1,54 ммоль) добавляют к раствору бромтозилата (46) (0,5 г, 1,38 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и пропан-2-оле (2,5 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 16 часов перед фильтрованием суспензии через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают диэтиловым эфиром (20 мл). К фильтрату добавляют хлористо-водородную кислоту (1 М, 20 мл), затем органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл), затем объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме до получения остатка. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-50:50 этилацетат:гептан дает спирт (13) (292 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. [α]_D ¹⁵ -64,8° (с=9,8, CHCl₃).

(vii) Получение бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (17); методика «в одном реакторе» с применением Zn. Раствор хлорида аммония (560 мг, 10,5 ммоль) в воде (7 мл) добавляют к раствору бромтозилата (46) (2,86 г, 7,88 ммоль) в пропан-2-оле (14 мл) в атмосфере аргона. Затем порциями на протяжении 4 минут добавляют цинковую пыль (560 мг, 8,67 ммоль), затем суспензию перемешивают в течение 16 часов перед фильтрованием через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают диэтиловым эфиром (60 мл). К фильтрату добавляют хлористо-водородную кислоту (1 М, 60 мл), затем органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (60 мл), затем объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (60 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в гидроксиде аммония (18 мл) и растворе аммиака в пропан-2-оле (12 мл, 2,0 М, 24 ммоль), затем раствор делят на три равные порции и нагревают в герметизированных ампулах при 75°С на протяжении 16 часов. Смеси объединяют с применением метанола, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 × 10 мл), получая при этом (S)-2-амино-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этанол, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (1,75 г, 16,6 ммоль) в воде (16 мл) добавляют при перемешивании к раствору (S)-2-амино-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этанола (предположительно 7,88 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл). Смесь охлаждают до 0°С, затем на протяжении 10 минут по каплям добавляют бензилхлорформиат (1,69 мл, 11,82 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 85 минут, затем добавляют дихлорметан (75 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (3,1 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-70:30 этилацетат:гептан дает спирт (17) (1,10 г, 53%).

[α]_D ¹⁸-83,1° (с=9,9, CHCl₃).

Получение бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (18). (i) Получение (3R,3aS,6S,6aS)-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3,6-диилбис-(4-метилбензолсульфоната) (42). Перемешиваемый раствор пара-толуолсульфонилхлорида (57,4 г, 301 ммоль) и изосорбида (43) (20 г, 137 ммоль) в пиридине (315 мл) нагревают при 95°С в течение 4,5 час в атмосфере аргона, затем раствор выдерживают при температуре окружающей среды в течение 16 часов перед выливанием на ледяную воду (1 л). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 × 500 мл), затем объединенные органические слои промывают водой (2 × 500 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют, затем упаривают в вакууме, получая при этом вязкое масло (65,22 г). Масло кристаллизуют из горячего метанола (350 мл). Белое твердое вещество собирают фильтрованием в вакууме, затем промывают метанолом (100 мл) и сушат в вакууме, получая при этом дитозилат (42) в виде белого твердого вещества (45,87 г, 74%). ТСХ (R_f=0,30, смесь 2:3 EtOAc:гептан), аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_t=20,219 мин; ВЭЖХ-МС: 455,1 [M+H]⁺, 931,2 [2M+Na]⁺; [α]_D ²⁰ +57,2° (с=10,2, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,44 (6H, с, CH₃), 3,68 (1H, дд, J=9,80 и 6,46 Гц, CH₂), 3,82-3,87 (2H, м, CH₂), 3,94 (1H, д, J=11,28 Гц, CH₂), 4,46 (1H, д, J=4,44 Гц, CHCHOTs), 4,58 (1Н, т, J=4,74 Гц, CHCHOTs), 4,82-4,86 (2H, м, CHOTs), 7,32-7,36 (4H, м, ароматический CH₃CCH), 7,74-7,80 (4H, м, ароматический OSO₂CCH).

(ii) Альтернативное получение (3R,3aS,6S,6aS)-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3,6-диилбис-(4-метилбензолсульфоната) (42). Триэтиламин (123,2 мл, 876 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору пара-толуолсульфонилхлорида (156,6 г, 822 ммоль) и изосорбида (43) (40 г, 274 ммоль) в дихлорметане (600 мл) на протяжении 15 минут. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов, затем при 50°С в течение 4 часов перед разбавлением дихлорметаном (1 л). Органический слой промывают водой (2 × 1 л), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют, затем упаривают в вакууме, получая при этом вязкое масло. Масло кристаллизуют из горячего метанола (600 мл), получая при этом дитозилат (42) в виде белого твердого вещества (120,1 г, 97%). [α]_D ¹⁵ +56,3° (с=11,2, CHCl₃).

(iii) Получение (3S,3aS,6S,6aS)-6-бромгексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (47). Бромид лития (9,6 г, 110,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору дитозилата (42) (20,0 г, 44,05 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) в атмосфере аргона. Смесь нагревают при 110°С в течение 5 часов, затем выдерживают при температуре окружающей среды в течение 3 дней, затем нагревают при 90°С в течение 3,5 час. Смесь разбавляют водой (250 мл), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (4 × 125 мл), затем органическую фазу промывают водой (3 × 125 мл), насыщенным раствором соли (125 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом коричневое масло (16,8 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 0:100-30:70 этилацетат:гептан дает бромтозилат (47) (11,88 г, 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,20, смесь 1:3 EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=18,050 мин; ВЭЖХ-МС: 381,0/383,0 [M+Н₂О+H]⁺, 385,0/387,0 [M+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ +51,0° (с=5,0, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,45 (3H, с, CH₃), 3,84 (1Н, дд, J=11,19 и 3,51 Гц, CH₂), 4,05-4,15 (3H, м, CH₂), 4,28 (1H, д, J=3,40 Гц, CHBr), 4,78 (1H, д, J=3,37 Гц, CHCH), 4,84 (1Н, д, J=3,42 Гц, CHOTs), 4,90 (1H, д, J=3,37 Гц, CHCH), 7,36 (2H, ушир.д, J=7,98 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,79 (2H, ушир.д, J=8,32 Гц, ароматический OSO₂CCH).

(iv) Альтернативное получение (3S,3aS,6S,6aS)-6-бромгексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (47). Бромид лития (19,2 г, 220,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору дитозилата (42) (40,0 г, 88,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мл) в атмосфере аргона. Смесь нагревают при 110°С в течение 8 часов, затем при 120°С в течение 1,75 час. Смесь разбавляют водой (500 мл), затем экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (4 × 250 мл). Органическую фазу промывают водой (3 × 250 мл), затем насыщенным раствором соли (250 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом оранжевое твердое вещество. Перекристаллизация из метанола (100 мл) дает бромтозилат (47) (17,47 г, 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества. [α]_D ¹⁵ +49,5° (с=11,7, CHCl₃).

(v) Получение (S)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтил-4-метилбензолсульфоната (14). Хлорид аммония (20 мг, 0,37 ммоль), затем цинковую пыль (20 мг, 0,31 ммоль) добавляют к раствору бромтозилата (47) (100 мг, 0,28 ммоль) в этаноле (1,5 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 16 час перед фильтрованием суспензии через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом (20 мл), затем фильтрат упаривают в вакууме, получая остаток (111 мг). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-40:60 этилацетат:гептан дает спирт (14) (53 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,15, смесь 1:2 EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=12,543 мин; ВЭЖХ-МС: 285,1 [M+H]⁺, 302,1, 591,2 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹⁵ -86,8° (с=5,3, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,12 (1Н, ушир.с, OH), 2,44 (3H, с, арил-CH₃), 3,77 (2H, д, J=4,85 Гц, CH₂OH), 4,54-4,58 (3H, м, CH₂OCH), 4,94-4,98 (1H, м, CHOTs), 5,64-5,67 и 5,97-6,00 (общий 2Н, м, CH₂CH=CH), 7,33 (2H, ушир.д, J=8,23 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,79 (2H, ушир.д, J=8,31 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃), 21,660 (CH₃), 62,303 (CH₂OH), 75,940 (OCH₂CH=CH), 82,720 и 85,221 (OCHCHOTs), 124,792, 127,977, 129,479 и 129,749 (OCH₂CH=CH и ароматический CH), 133,496 (четвертичный CHOSO₂C), 144,973 (четвертичный CH₃C).

(vi) Альтернативное получение (S)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтил-4-метилбензолсульфоната (14). Раствор хлорида аммония (200 мг, 3,7 ммоль) в воде (2,5 мл), затем цинковую пыль (200 мг, 3,1 ммоль) добавляют к раствору бромтозилата (47) (1 г, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и пропан-2-оле (5 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 16 час перед фильтрованием суспензии через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают диэтиловым эфиром (20 мл). К фильтрату добавляют хлористо-водородную кислоту (1 М, 20 мл), затем органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл), затем объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (1,06 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-50:50 этилацетат:гептан дает спирт (14) (528 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. [α]_D ¹⁶ -82,7° (с=11,3, CHCl₃).

(vii) Получение бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (18). Методика «в одном реакторе» с применением Zn. Раствор хлорида аммония (600 мг, 11,2 ммоль) в воде (7,5 мл) добавляют к раствору бромтозилата (47) (3,0 г, 8,26 ммоль) в пропан-2-оле (15 мл) в атмосфере аргона. Порциями на протяжении 4 минут добавляют цинковую пыль (600 мг, 9,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов перед фильтрованием суспензии через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают диэтиловым эфиром (60 мл). К фильтрату добавляют хлористо-водородную кислоту (1 М, 60 мл), затем органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (60 мл), затем объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (60 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в гидроксиде аммония (18 мл) и растворе аммиака в пропан-2-оле (12 мл, 2,0 М, 24 ммоль), затем раствор делят на две равные порции и нагревают в герметизированных ампулах при 75°С в течение 16 часов. Смеси объединяют с применением метанола, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 × 10 мл), получая при этом (R)-2-амино-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этанол, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (1,84 г, 17,4 ммоль) в воде (16 мл) добавляют при перемешивании к суспензии (R)-2-амино-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этанола (предположительно 8,26 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл). Смесь охлаждают до 0°С, затем на протяжении 5 минут по каплям добавляют бензилхлорформиат (1,77 мл, 12,4 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 55 минут, затем добавляют дихлорметан (75 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (3,7 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-70:30 этилацетат:гептан дает спирт (18) (1,26 г, 58%).

[α]_D ¹⁶-62,0° (с=5,0, CHCl₃).

Получение (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (32). Спирт (17) (290 мг, 1,10 ммоль) в растворе пара-толуолсульфонилхлорида (252 мг, 1,32 ммоль) в пиридине (7,0 мг) перемешивают при 24°С в течение 2 дней, затем разбавляют водой (15 мл). Продукт экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3 × 20 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 7:93-20:80 этилацетат:гептан дает тозилат (32) (282 мг, 61%) в виде бесцветного масла. ТСХ (R_f=0,35, смесь 1:1 EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_t=19,02 мин; ВЭЖХ-МС: 418,2 [M+H]⁺, 857,3 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹¹ -86,1° (с=1,103, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,37 (3H, с, арил-CH₃), 3,29-3,37 и 3,50-3,56 (общий 2H, м, CH₂NH), 4,53-4,56 (общий 2Н, м, OCH₂CH=CH), 4,62-4,66 (1Н, м, OCHCH=CH), 4,85-4,90 (1Н, м, CHOTs), 5,02-5,08 (2H, м, OCH₂Ph), 5,02 (1H, ушир.с, NH), 5,65-5,70 и 5,94-5,98 (общий 2H, м, CH₂CH=CH), 7,27 (2H, д, J=8,12 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,29-7,37 (5H, м, CH фенила), 7,76 (2H, д, J=8,23 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,609 (арил-CH₃), 41,749 (CH₂NHCbz), 66,833 (CH₂Ph), 75,939 (OCH₂CH=CH), 81,235 (CHOTs), 85,203 (OCHCH=CH), 124,702, 127,887, 128,026, 128,128, 128,504, 129,687 и 129,757 (OCH₂CH=CH и ароматический CH), 133,591 (четвертичный CHOSO₂C), 136,368 (четвертичный Cbz), 144,906 (четвертичный CH₃C), 156,271 (С=О Cbz).

Альтернативное получение (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (32). В растворе пара-толуолсульфонилхлорида (760 мг, 3,99 ммоль) в пиридине (10,0 мг) спирт (17) (600 мг, 2,28 ммоль) перемешивают при 40°С в течение всего 6 час и выдерживают при 24°С в течение 16 час, затем разбавляют водой (20 мл). Продукт экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (2 × 50 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 10:90-30:70 этилацетат:гептан дает тозилат (32) (789 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.

Получение (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (32b). Раствор пара-толуолсульфонилхлорида (368 мг, 2,03 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляют к спирту (18) (333 мг, 1,27 ммоль). Смесь перемешивают при 14°С в течение 16 час и при 24°С в течение 3,6 час, затем разбавляют трет-бутилметиловым эфиром (35 мл). Органический слой промывают водой (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бледно-желтое масло (0,712 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 15:85-30:70 этилацетат:гептан дает тозилат (32b) (429 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,75, смесь 3:1 EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_t=18,93 мин; ВЭЖХ-МС: 374,2, 418,2 [M+H]⁺, 857,3 [2M+Na]⁺; [α]_D ^18,5 -30,2° (с=1,326, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,39 (3H, с, арил-CH₃), 3,29-3,37 и 3,53-3,62 (общий 2H, м, CH₂NH), 4,44-4,50 и 4,52-4,57 (общий 2H, м, OCH₂CH=CH), 4,59-4,65 (1Н, м, OCHCH=CH), 4,87-4,92 (1Н, м, CHOTs), 5,05 (2H, м, OCH₂Ph), 5,03 (1H, ушир.с, NH), 5,69-5,73 и 5,94-5,98 (общий 2H, м, CH₂CH=CH), 7,28 (2H, д, J=8,10 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,29-7,37 (5H, СН фенила), 7,77 (2H, д, J=8,10 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,627 (арил-CH₃), 41,119 (CH₂NHCbz), 66,856 (CH₂Ph), 75,987 (OCH₂CH=CH), 82,352 (CHOTs), 85,622 (OCHCH=CH), 124,792, 127,825, 128,027, 128,126, 128,504, 129,357 и 129,537 (OCH₂CH=CH и ароматический CH), 133,674 (четвертичный CHOSO₂C), 136,348 (четвертичный Cbz), 144,941 (четвертичный CH₃C), 156,273 (С=О, Cbz).

Исследования эпоксидирования (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (32b)

(а) 3-Хлорпербензойную кислоту (97 мг, ≤77%, 0,43 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору алкена (32b) (36 мг, 0,086 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл). Смесь перемешивают в течение 20 час при температуре окружающей среды, затем добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (97 мг, ≤77%, 0,43 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 дня при 24°С, затем разбавляют дихлорметаном (15 мл). Органическую фазу промывают водным раствором гидроксида натрия (5%, 10 мл), водой (10 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (0,038 мг). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 10:90-50:50 этилацетат:гептан дает (в порядке элюирования) анти-(33b) (16 мг, 43%) в виде бесцветного вязкого масла и син-эпоксид (9 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. Данные для анти-(33b): ТСХ (R_f=0,50, смесь 1:1 EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_t=17,999 мин; ВЭЖХ-МС: 434,1 [M+H]⁺, 456,1 [M+Na]⁺, 889,2 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹⁷ +25,6° (с=2,54, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,41 (3H, с, арил-CH₃, 3,31-3,38 и 3,60-3,66 (общий 2H, м, CH₂NH), 3,67 (1Н, д, J=10,46 Гц, OCH₂CH), 3,75 и 3,81 (каждый 1Н, д, J=2,50 и 2,75 Гц соответственно, OCH₂CHCH), 3,94 (1Н, д, J=10,57 Гц, OCH₂CH), 4,07 (1Н, д, J=6,90 Гц, OCHCHOTs), 4,60-4,64 (1Н, м, CHOTs), 4,97-5,01 (1H, ушир.т, NH), 5,08 (2H, ушир.с, CH₂Ph), 7,29-7,37 (7H, ароматический CH₃CCH и СН фенила), 7,78 (2H, д, J=8,18 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,665 (арил-CH₃), 42,054 (CH₂NHCbz), 56,175 и 57,048 (OCH₂CHCH), 67,031 (CH₂Ph), 67,672 (OCH₂CH), 76,732 (OCHCHOTs), 79,388 (CHOTs), 127,776, 128,108, 128,222, 128,544 и 130,043 (ароматический CH), 133,249 (четвертичный CHOSO₂C), 136,192 (четвертичный Cbz), 145,487 (четвертичный CH₃C), 156,224 (С=О Cbz). Данные для син-эпоксида: TLC (R_f=0,42, смесь 1:1, EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=18,009 мин; ВЭЖХ-МС 434,1 [М+H]⁺, 889,2 [2М+Na]⁺; δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,40 (3H, с, арил-CH₃), 3,40-3,47 и 3,58-3,63 (общий 2H, м, CH₂NH), 3,62 и 3,72 (каждый 1Н, д и дд соответственно, J=2,84 и 3,01, 0,60 Гц соответственно, OCH₂CHCH), 3,67 (1H, д, J=10,68 Гц, OCH₂CH), 3,92 (1Н, д, J=7,07 Гц, OCHCHOTs), 3,97 (1Н, д, J=10,67 Гц, OCH₂CH), 4,65-4,70 (1Н, м, CHOTs), 5,00-5,04 (1H, ушир.т, NH), 5,05 (2H, ушир.с, CH₂Ph), 7,29-7,37 (7H, ароматический CH₃CCH и СН фенила), 7,83 (2H, д, J=8,11 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,664 (арил-CH₃), 41,958 (CH₂NHCbz), 55,948 и 56,425 (OCH₂CHCH), 66,823 (CH₂Ph), 68,008 (OCH₂CH), 76,498 (OCHCHOTs), 78,395 (CHOTs), 127,986, 128,072, 128,110, 128,493 и 129,928 (ароматический CH), 133,189 (четвертичный CHOSO₂C), 136,383 (четвертичный Cbz), 145,177 (четвертичный CH₂C), 156,202 (С=О, Cbz).

(b) К раствору алкена (32b) (262 мг, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и водном Na₂·EDTA (4 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (0,67 мл, 7,54 ммоль) при помощи предварительно охлажденного шприца. К данному раствору добавляют порциями смесь бикарбоната натрия (0,44 г, 5,28 ммоль) и оксон^® (1,20 г, 1,95 ммоль) на протяжении периода 55 минут. Смесь перемешивают в течение 2,5 час, затем разбавляют водой (25 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 × 25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (12,5 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (310 мг). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан 15:85-50:50 дает анти-(33b) в виде вязкого белого масла (216 мг, 79%).

Эпоксидирование (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (32)

(а) К раствору алкена (32) (765 мг, 1,83 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и водного Na₂·EDTA (10 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (1,98 мл, 22,0 ммоль). К данному раствору добавляют в виде порций смесь бикарбоната натрия (1,29 г, 15,4 ммоль) и оксона^® (3,49 г, 5,68 ммоль) на протяжении периода 1,5 час. Смесь перемешивают в течение 1,5 час, затем разбавляют водой (30 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 10:90-30:70 этилацетат:гептан дает (в порядке элюирования) анти-(33) в виде белого твердого вещества (597 мг, 75%) и син-эпоксид (35 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. Данные для анти-(33): ТСХ (R_f=0,50, смесь 1:1 EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_t=17,989 мин; ВЭЖХ-МС: 434,2 [M+H]⁺, 889,3 [2M+Na]⁺; [α]_D ^11,5 -49,08° (с=1,630, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,38 (3Н, с, арил-СН₃), 3,30-3,37 и 3,44-3,50 (2H, м, CH₂NH), 3,73 и 2,74 (2H, каждый д, J=2,78 и 2,73 Гц соответственно, OCH₂CHCH), 3,81 (1H, д, J=10,08 Гц, OCH₂CH), 3,91 (1Н, д, J=10,12 Гц, OCH₂CH), 4,13 (1Н, д, J=2,04 Гц, OCHCHOTs), 4,83-4,86 (1Н, м, CHOTs), 4,89-5,00 (1H ушир.т, J=5,39 Гц, NH), 5,02-5,09 (2H, м, CH₂Ph), 7,28 (2H, д, J=8,10 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,31-7,38 (5H, СН фенила), 7,76 (2H, д, J=8,22 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,636 (арил-CH₃), 42,085 (CH₂NHCbz), 56,414 и 57,217 (OCH₂CHCH), 66,977 (CH₂Ph), 68,582 (OCH₂CH), 76,846 (OCHCHOTs), 79,979 (CHOTs), 127,668, 128,073, 128,241, 128,551 и 130,001 (ароматический CH), 133,489 (четвертичный CHOSO₂C), 136,172 (четвертичный Cbz), 145,322 (четвертичный CH₃C), 156,247 (С=О Cbz). Данные для син-эпоксида: ТСХ (R_f=0,45, смесь 1:1, EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ, основной пик, R_t=17,902 мин; ВЭЖХ-МС 434,2 [М+H]⁺, 889,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ^12,5 -38,4° (с=2,277, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃); 2,39 (3H, с, арил-CH₃), 3,49-3,58 и 3,58-3,66 (общий 2H, м, CH₂NH), 3,62 (1Н, д, J=10,27 Гц, OCH₂CH), 3,71 (1Н, д, J=3,01 Гц, СН эпоксида), 3,88 (1H, ушир.д, J=10,62 Гц, OCH₂CH), 3,88 (1Н, ушир.с, СН эпоксида), 3,97 (1H, д, J=6,11 Гц, OCHCHOTs), 4,69-4,74 (1Н, м, CHOTs), 5,02-5,11 (3H, м, NH и CH₂Ph), 7,28-7,38 (7H, ароматический CH₃CCH и CH фенила), 7,80 (2H, ушир.д, J=8,22 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,634 (арил-CH₃), 41,450 (CH₂NHCbz), 55,391 и 55,741 (OCH₂CHCH), 66,828 (CH₂Ph), 67,724 (OCH₂CH), 76,526 (OCHCHOTs), 79,632 (CHOTs), 127,805, 128,958, 128,102, 128,117, 128,504, 128,550, 128,596, 129,742, 130,002 и 130,177 (ароматический CH), 133,093 (четвертичный CHOSO₂C), 136,330 (четвертичный Cbz), 144,990 (четвертичный CH₃C), 156,344 (С=О Cbz).

Получение (3R,3aR,6R,6aS)-трет-бутил-3-гидрокси-6-(тозилокси)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (35b). Этанол (1,5 мл) добавляют по каплям к смеси 10% палладия-на-угле (20 мг) и анти-(33b) (100 мг, 0,25 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют водородом, затем суспензию перемешивают в течение 4,5 час перед фильтрованием смеси через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом (10 мл), затем из фильтрата растворители удаляют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2 × 3 мл), получая при этом (3R,3aR,6R,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфонат, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (56 мг, 0,275 ммоль) в воде (0,75 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6R,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфоната в 1,4-диоксане (0,75 мл). Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (60 мг, 0,275 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) по каплям добавляют на протяжении 5 минут, затем смесь перемешивают в течение 1 час перед добавлением по каплям дополнительной аликвоты ди-трет-бутилдикарбоната (40 мг, 0,184 ммоль) в 1,4-диоксане (0,25 мл) на протяжении 1 минуты. Смесь перемешивают в течение 70 минут, затем добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 5 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (5 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (132 мг). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 15:85-45:55 этилацетат:гептан дает бициклический спирт (35b) (58,9 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,30, смесь 1:1, EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=16,54 мин; ВЭЖХ-МС 344,1 [М+2H-^tBu]⁺, 821,3 [2М+Na]⁺;

[α]_D ^18,5 -30,3° (с=6,10, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный, 2:1; 1,44 (6H, ушир.с, (CH₃)₃С, основной), 1,46 (3H, ушир.с, (CH₃)₃C, минорный), 1,98 (0,33H, д, J=4,00 Гц, OH, минорный), 2,44 (3H, с, арил-CH₃), 2,69 (0,66H, д, J=2,88 Гц, OH, основной), 3,08-3,15 (0,33H, м, BocNCH₂, минорный), 3,26-3,32 (0,66H, м, BocNCH₂, основной), 3,75-3,87 (2H, м, 1 × OCH₂CHOH и 1 × BocNCH₂), 3,94-4,02 (1H, м, OCH₂CHOH), 4,07 (1Н, ушир.с, BocNCH), 4,35 (0,33H, ушир.с, OCH₂CHOH, минорный), 4,41 (0,66H, ушир.с, OCH₂CHOH, основной), 4,52 (0,66H, т, J=4,75 Гц, TsOCHCH, основной), 4,65 (0,33H, т, J=3,95 Гц, TsOCHCH, минорный), 4,72-4,78 (1H, м, TsOCHCH), 7,34 (2H, ушир.д, J=7,82 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,82 (2H, ушир.д, J=8,01 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,681 (арил-CH₃), 28,294/28,386 ((CH₃)₃C), 46,810/48,177 (BocNCH₂), 68,153/68,484 (BocNCH), 75,484/75,697 (OCH₂CHOH), 76,228/76,980 (OCH₂CHOH), 76,269/76,585 (TsOCHCH), 79,391/80,233 (TsOCHCH), 81,079/81,139 (четвертичный (CH₃)₃С), 127,973, 129,911, 129,966 и 130,125 (ароматический CH), 133,144 (четвертичный CHOSO₂C), 145,247 (четвертичный CH₃C), 153,161/154,244 (С=О Boc).

Получение (3R,3aR,6S,6aS)-трет-бутил-3-гидрокси-6-(тозилокси)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (35). Этанол (20 мл) добавляют по каплям к смеси 10% палладия-на-угле (50 мг) и анти-(33) (578 мг, 1,33 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют водородом, затем суспензию перемешивают в течение 1,5 час перед фильтрованием смеси через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом, затем из фильтрата растворители удаляют в вакууме, получая при этом (3R,3aR,6S,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфонат, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (297 мг, 2,80 ммоль) в воде (10 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6S,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфоната в 1,4-диоксане (7 мл). Добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (320 мг, 1,47 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), затем смесь перемешивают в течение 2 час, затем сохраняют при 4°С в течение 16 час, затем добавляют воду и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-40:60 этилацетат:гептан дает бициклический спирт (35) (292 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,38, смесь 3:2, EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=16,80 мин; ВЭЖХ-МС 344,1 [М+2H-^tBu]⁺, 821,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁵ -36,5° (с=3,42, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный, 2:1; 1,43 (6H, ушир.с, (CH₃)₃C, основной), 1,47 (3H, ушир.с, (CH₃)₃C, минорный), 2,19 (0,33H, д, J=4,06 Гц, OH, минорный), 2,80 (0,66H, д, J=3,10 Гц, OH, основной), 2,45 (3H, с, арил-CH₃), 3,27 (0,33H, дд, J=13,48 и 3,65 Гц, BocNCH₂, минорный), 3,35 (0,66H, дд, J=13,37 и 3,83 Гц, BocNCH₂, основной), 3,72-3,82 (3H, м, 2 × OCH₂CHOH и 1 × BocNCH₂), 4,21-4,24 (1H, ушир.с, BocNCH), 4,37 (0,33H, ушир.с, OCH₂CHOH, минорный), 4,44 (0,66H, ушир.с, OCH₂CHOH, основной), 4,46 (0,66H, ушир.д, J=4,62 Гц, TsOCHCH, основной), 4,64 (0,33H, ушир.д, J=4,18 Гц, TsOCHCH, минорный), 4,74 (0,33H, ушир.д, J=3,09 Гц, TsOCH, минорный), 4,77 (0,66H, ушир.д, J=3,43 Гц, TsOCH, основной), 7,35 (2H, ушир.д, J=7,95 Гц, ароматический CH₃CCH), 7,78 (2H, ушир.д, J=8,24 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,679 (арил-CH₃), 28,308/28,434 ((CH₃)₃C), 50,487/51,186 (BocNCH₂), 68,000/68,553 (BocNCH), 74,330/74,458 (OCH₂CHOH), 75,499/76,335 (OCH₂CHOH), 80,187/80,914 (TsOCHCH), 80,849 (четвертичный (CH₃)₃C), 83,599/84,662 (TsOCHCH), 127,816, 127,852 и 130,125 (ароматический CH), 133,081/133,268 (четвертичный CHOSO₂C), 145,371 (четвертичный CH₃C), 153,259/154,119 (С=О Boc).

Получение (3R,3aR,6S,6aS)-трет-бутил-3-гидрокси-6-(метилсульфонилокси)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (53).

(i) Получение (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этилметансульфоната (51). Триэтиламин (0,594 мл, 4,25 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,309 мл, 3,99 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору спирта (17) (700 мг, 2,66 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем разбавляют водой (20 мл). Продукт экстрагируют дихлорметаном (2 × 25 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 10:90-40:60 этилацетат:гептан дает мезилат (51) (584 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,35, смесь 1:1, EtOAc:гептан); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=14,21 мин; ВЭЖХ-МС 342,1 [М+Н]⁺, 364,1 [М+Na]⁺, 705,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ^12,5 -67,0° (с=1,034, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 3,02 (3H, с, OSO₂CH₃), 3,48 (1H, дт, J=14,80 и 6,40 Гц, CH₂NH), 3,62 (1Н, дт, J=14,71 и 6,24 Гц, CH₂NH), 4,61-4,71 (3H, м, OCH₂CH=CH и OCHCH=CH), 4,93-4,97 (1Н, м, CHOMs), 5,10 (2H, ушир.с, OCH₂Ph), 5,26 (1H, ушир.с, NH), 5,82-5,87 и 6,06-6,11 (общий 2H, м, CH₂CH=CH), 7,28-7,37 (5H, м, ароматический CH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 38,487 (OSO₂CH₃), 42,063 (CH₂NHCbz), 67,002 (CH₂Ph), 75,768 (OCH₂CH=CH), 81,235 (CHOMs), 85,485 (OCHCH=CH), 124,835, 128,096, 128,177, 128,519, и 130,104 (OCH₂CH=CH и ароматический CH), 136,275 (четвертичный Cbz), 156,500 (С=О Cbz).

(ii) Получение (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-1-((1S,2S,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)этилметансульфоната, анти-(52). К раствору мезилата (51) (439 мг, 1,29 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) и водного Na₂·EDTA (7 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (1,38 мл, 15,4 ммоль). К данному раствору порциями добавляют смесь бикарбоната натрия (0,907 г, 10,8 ммоль) и оксон^® (2,45 г, 3,99 ммоль) на протяжении периода 80 минут. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем разбавляют водой (10 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (1 × 10 мл и 2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 10:90-50:50 этилацетат:гептан дает (в порядке элюирования) анти-(52) (271 мг, 59%) и син-эпоксид (71 мг, 15%) в виде бесцветных масел. Данные для анти-(52): ТСХ (R_f=0,41, смесь 3:2, EtOAc: гептан); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=13,556 мин; ВЭЖХ-МС 358,2 [М+H]⁺, 380,2 [М+Na]⁺, 737,3 [2M+Na]⁺; [α]_D ^12,5 -28,8° (с=1,910, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 2,99 (3H, с, OSO₂CH₃), 3,47 и 3,50 (общий 1Н, каждый ушир.т, J=6,24 Гц, CH₂NH), 3,60 и 3,63 (общий 1Н, каждый ушир.т, J=5,59 и 5,63 соответственно, CH₂NH), 3,86-3,90 (3H, м, OCH₂CHCH), 3,98 (1H, д, J=10,27 Гц, OCH₂CH), 4,17 (1Н, д, J=2,70 Гц, OCHCHOMs), 4,83-4,87 (1Н, м, CHOMs), 5,08-5,14 (2H, м, CH₂Ph), 5,23 (1H, ушир.с, NH), 7,30-7,36 (5H, м, ароматический CH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 38,570 (OSO₂CH₃), 42,217 (CH₂NHCbz), 56,231 и 57,062 (OCH₂CHCH), 67,176 (CH₂Ph), 68,353 (OCH₂CH), 77,063 (OCHCHOMs), 79,435 (CHOMs), 128,209, 128,343 и 128,587 (ароматический CH), 136,089 (четвертичный Cbz), 156,528 (С=О Cbz). Данные для син-эпоксида: ТСХ (R_f=0,29, EtOAc:гептан, 3:2); аналитическая ВЭЖХ, основной пик, R_t=13,639 мин; ВЭЖХ-МС 358,1 [М+H]⁺, 737,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ^12,5 -9,2° (с=3,543, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 3,04 (3H, с, OSO₂CH₃), 3,60-3,80 (2H, м, CH₂NH), 3,72 (1Н, д, J=10,54 Гц, OCH₂CHCH), 3,79 (1Н, д, J=2,90 Гц, CH эпоксида), 3,96 (1H, д, J=2,84 Гц, CH эпоксида), 3,99 (1H, д, J=7,36 Гц, OCHCHOMs) 4,06 (1Н, д, J=10,68 Гц, OCH₂CHCH), 4,78 (1Н, дт, J=7,25 и 4,25 Гц, CHOMs), 5,07-5,14 (2H, м, CH₂Ph), 5,29 (1H, ушир.с, NH), 7,29-7,37 (5H, м, ароматический CH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 38,234 (OSO₂CH₃), 42,241 (CH₂NHCbz), 55,571 и 56,081 (OCH₂CHCH), 67,047 (CH₂Ph), 67,852 (OCH₂CH), 76,662 (OCHCHOMs), 80,615 (CHOMs), 128,023, 128,195 и 128,531 (ароматический CH), 136,212 (четвертичный Cbz), 156,653 (С=О Cbz).

(iii) Этанол (3 мл) добавляют по каплям к смеси 10% палладия-на-угле (5 мг) и анти-(52) (60 мг, 0,17 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют водородом, затем суспензию перемешивают в течение 1 час перед фильтрованием смеси через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом, затем растворители удаляют в вакууме из фильтрата, получая при этом (3R,3aR,6S,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-илметансульфонат, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (37 мг, 0,35 ммоль) в воде (2 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6S,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-илметансульфоната в 1,4-диоксане (1 мл). Добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (40 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), затем смесь перемешивают в течение 3 час перед добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (40 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 час, затем добавляют воду (10 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (1 × 10 мл и 2 × 15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (15 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями 20:80-50:50 этилацетат:гептан дает бициклический спирт (53) (27 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,15, смесь 1:1, EtOAc:гептан); ВЭЖХ-МС 268,1 [М+2H-^tBu]⁺, 346,1 [M+Na]⁺, 669,3 [2М+Na]⁺;

[α]_D ^12,5 -46,1° (с=2,820, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный, 2:1; 1,45 (6H, ушир.с, (CH₃)₃C, основной), 1,49 (3H, ушир.с, (CH₃)₃C, минорный), 2,20 (1Н, ушир.с, OH), 3,05 (1H, с, OSO₂CH₃, минорный), 3,06 (2H, с, OSO₂CH₃, основной), 3,43 (O,33H, дд, J=13,56 и 2,70 Гц, BocNCH₂, минорный), 3,50 (0,66H, дд, J=13,36 и 3,75 Гц, BocNCH₂, основной), 3,82-3,87 (2H, м, 1,33 × OCH₂CHOH и 0,66 × BocNCH₂, основной), 3,90 (0,66H, дд, J=9,46 и 2,77 Гц, OCH₂CHOH, основной), 3,96 (0,33H, ушир.д, J=13,48 Гц, BocNCH₂, минорный), 4,26 (0,33H, д, J=3,92 Гц, BocNCH, минорный), 4,30 (0,66H, д, J=3,58 Гц, BocNCH, основной), 4,42 (0,33H, ушир.с, OCH₂CHOH, минорный), 4,50 (0,66H, ушир.с, OCH₂CHOH, основной), 4,72 (0,66H, д, J=2,87 Гц, MsOCHCH, основной), 4,80 (0,33H, д, J=3,54 Гц, MsOCHCH, минорный), 5,00 (1H, ушир.с, MsOCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 28,352/28,446 (четвертичный (CH₃)₃C), 38,644/38,711 (OSO₂CH₃), 50,675/51,401 (BocNCH₂), 68,078/68,631 (BocNCH), 74,505/74,590 (OCH₂CHOH), 75,662/76,402 (OCH₂CHOH), 79,776/80,274 (MsOCHCH), 81,013/81,181 (четвертичный C(CH₃)₃), 83,872/84,785 (MsOCHCH), 153,452/154,266 (С=О Boc).

Получение (3aS,6S,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-трет-бутокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (4с).

(i) Получение бензил-(S)-2-трет-бутокси-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этилкарбамата (26). Спирт (17) (270 мг, 1,02 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (8 мл) в 50 мл стеклянной ампуле высокого давления и охлаждают до -78°С. В растворе конденсируют изобутен (~3 мл) и добавляют концентрированную H₂SO₄ (25 мкл). Пробирку запаивают и смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Запаянную ампулу охлаждают до -78°С, добавляют N-метилморфолин (60 мкл, 1 экв. w.r.t. концентрированной H₂SO₄) и смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, ампулу разгерметизируют и смесь перемешивают на протяжении 2 час. Добавляют дихлорметан (25 мл) и органический слой промывают HCl с рН 3 (25 мл), NaHCO₃ (25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Растворители удаляют в вакууме, получая при этом рыжевато-коричневое масло. Сырое масло очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 9:1→6:1. Требуемые фракции объединяют и упаривают в вакууме, получая при этом простой эфир (26) в виде прозрачной смолы (222 мг, 68%). ТСХ (пятно KMnO₄, R_f=0,46, гептан:этилацетат, 1:2); аналитическая ВЭЖХ, R_t=17,10 мин, ВЭЖХ-МС (один основной пик по данным УФ с R_t=2,91 мин, 264,1 [М+2H-Bu]⁺, 342,2 [М+Na]⁺, 661,3 [2М+Na]⁺); [α]_D ¹⁸ -94,3° (c=1,962, CHCl₃).

(ii) Получение смеси эпоксидов син-(27) бензил-(S)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкабамата и анти-(28) бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамата. Способ 1: с применением мета-хлорпербензойной кислоты. Простой эфир (26) (210 мг, 0,66 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл) при перемешивании и добавляют мета-хлорпероксибензойную кислоту (1,48 г, 77% реагент, 6,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере аргона в течение 16 час. Добавляют дихлорметан (20 мл) и органическую фазу промывают 10% масс./об. раствором гидроксида натрия (2 × 20 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную смолу (200 мг). Неочищенную смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 9:1→7:1. Требуемые фракции, содержащие совместно элюированные эпоксиды, объединяют и упаривают в вакууме, получая при этом вязкое масло (183 мг, 82,7%). ТСХ (R_f=0,30 (пятно восемь является смесью син- и антиэпоксидов), EtOAc:гептан, 2:1), ВЭЖХ-МС 236,1, 280,1 [М+2H-Bu]⁺, 358,2 [М+Na]⁺, 693,2 [2М+Na]⁺.

(iii) Альтернативное получение смеси эпоксидов син-(27) бензил-(S)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкабамата и анти-(28) бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкабамата анти-(28). Способ 2: с применением оксона. К раствору простого эфира (26) (9,5 мг, 0,030 ммоль) в ацетонитриле (0,15 мл) и водного Na₂·EDTA (0,15 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (0,032 мл, 0,36 ммоль). К этому раствору добавляют порциями смесь бикарбоната натрия (21 мг, 0,25 ммоль) и оксон® (57 мг, 0,092 ммоль) на протяжении периода 1 час. Смесь перемешивают в течение 50 минут, затем разбавляют водой (5 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Анализ ¹Н ЯМР остатка показал смесь 10:1 бензил-анти-(28) и -син-(27) соответственно (6,7 мг).

(iv) Получение син-(27) бензил-(S)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкабамата и (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-6-трет-бутокси-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (29). Смесь эпоксидов (27, 28) (175 мг, 0,52 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (3 мл), охлаждают до 0°С и добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле) (26,2 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 час. Добавляют дихлорметан (25 мл) и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (1 × 25 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом оранжевую смолу (~150 мг). Сырую смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 9:1→5:1, получая при этом два продукта.

(а) син-Эпоксид (27) в виде вязкого масла (39,2 мг, 0,12 ммоль, 22,4%), ТСХ (R_f=0,37, EtOAc:гептан, 1:1), аналитическая ВЭЖХ: R_t=15,61 мин, ВЭЖХ-МС 280,1 [М+2H-Bu]⁺, 358,2 [М+Na]⁺, 693,2 [2М+Na]⁺.

(b) Бициклический спирт (29) в виде вязкого масла (80,4 мг, 0,24 ммоль, 46%), ТСХ (R_f=0,31, EtOAc:гептан 1:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=15,17 мин; ВЭЖХ-МС 236,1, 280,1 [М+2H-Bu]⁺, 358,2 [М+Na]⁺, 693,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -46,0° (с=8,04, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃ при 300К): δ 1,18 (с, C(CH₃)₃, 9H), 1,98 (д, J=4,0 Гц, OH, 0,4H), 2,76 (д, J=2,6 Гц, OH, 0,6H), 3,36-3,44 (м, CbzNCH₂, 0,6H), 3,45-3,52 (м, CbzNCH₂, 1H), 3,62 (д, J=11,8 Гц, CbzNCH₂, 0,4H), 3,70-3,92 (м, OCH₂CHOH, 2H), 4,04 (ушир., CHOBu^t, 1H), 4,26 (ушир., NCHCHOH, 1H), 4,36 (ушир., OCH₂CHOH, 0,4H), 4,45 (д, J=4,6 Гц, Bu^tOCHCHO, 1H), 4,48 (ушир., OCH₂CHOH, 0,6H), 5,09-5,26 (м, OCH₂Ph, 2H), 7,34-7,37 (ушир.м, 5H ароматический); ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 28,08/28,12 (C(CH₃)₃), 53,48/53,71 (CbzNCH₂), 67,11/67,29 (OCH₂Ph), 68,31/69,27 (NCHCHOH), 72,51/73,29 (CHOBu^t), 73,88 (OCH₂CHOH), 74,72/74,78 (C(CH₃)₃), 75,80/76,62 (OCH₂CHOH), 86,89/87,52 (Bu^tOCHCHO), 127,81/127,93/128,06/128,23/128,50/128,68 (ароматический CH), 136,43 (ароматический четвертичный) 154,51/155,26 (NHC(O)O).

(v) Получение (3R,3aR,6S,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-трет-бутокси-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (4b). Бициклический спирт (29) (75 мг, 0,22 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 10% палладия-на-угле (20 мг). Смесь перемешивают, затем газ откачивают и смесь промывают водородом. Смесь нагревают до температуры окружающей среды и спустя 1 час фильтруют через целит. Фильтровальный осадок промывают этанолом (3 × 5 мл) и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, получая при этом сырой амин (~45 мг). ВЭЖХ-МС 146,1 [М+2H-Bu]⁺, 202,1 [М+H]⁺, 425,2 [М+Na]⁺. Сырой амин растворяют в 1,4-диоксане (3,5 мл) при перемешивании, охлаждают льдом и добавляют раствор карбоната натрия (50 мг, 0,47 ммоль) в воде (3,5 мл). На протяжении 30 минут по каплям добавляют 9-флуоренилметилхлорформиат (61 мг, 0,234 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и смесь перемешивают в течение дополнительного 1 час. Затем добавляют CHCl₃ (25 мл) и органическую фазу промывают 0,1 н HCl (25 мл), насыщенного NaHCO₃ (25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную пленку (~100 мг). Сырую пленку очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 8:1→2:1, получая при этом спирт (4b) в виде белого твердого вещества (74,4 мг, 0,175 ммоль, 78%). ТСХ (R_f=0,33, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ: R_t=18,78 мин; ВЭЖХ-МС 368,1 [М+2H-Bu]⁺, 424,2 [М+H]⁺, 446,2 [М+Na]⁺, 869,4 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -34,8° (c=6,9, CHCl₃).

(vi) Получение (3aS,6S,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-трет-бутокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (4с). Спирт (4b) (70 мг, 0,165 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл) при перемешивании в атмосфере аргона. Добавляют периодинан Десс-Мартина (141 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 час. Смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают смесью насыщенным NaHCO₃/0,25 М Na₂S₂O₃, насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли (25 мл каждого) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную пленку (~110 мг). Сырую пленку очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 7:1→2:1, получая при этом кетон (4с) в виде бесцветной смолы (70,5 мг, 0,165 ммоль, 99,8%). ТСХ (R_f=0,50, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ: ушир. пик с R_t=18,58-20,92 мин; ВЭЖХ-МС 366,1 [М+2H-Bu]⁺, 422,2 [М+H]⁺, 444,2 [М+Na]⁺, 865,4 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -100,8° (c=6,5, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 1,22 (с, C(CH₃)₃, 9H), 3,55-3,67 (м, FmocNCH₂, 1,6H), 3,78-3,83 (м, FmocNCH₂, 0,4H), 3,90-3,96 (м, OCH₂C(O), 1H), 4,10-4,19 (м, OCH₂C(O)+CHOBu^t, 2H), 4,25-4,42 (м, 0,4+0,6 FmocCH+1 × FmocCH₂+NCHC(O), 3H), 4,50 (кв, J=6,7, 3,7 Гц, FmocCH₂), 4,59/4,64 (ушир., Bu^tOCHCHO, 1H), 7,30 (д, J=6,65 Гц, Fmoc H-2 и H-7), 7,39 (т, J=7,5 Гц, Fmoc H-3 и H-6), 7,57 (д, J=7,2 Гц, 1,2 Fmoc H-1 и H-8), 7,66 (д, J=7,1 Гц, 0,8 Fmoc H-1 или H-8), 7,76 (д, J=7,55 Гц, Fmoc H-4 и H-5); ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 28,10 (C(CH₃)₃), 47,13 (FmocCH), 53,40/53,84 (FmocNCH₂), 61,12/61,56 (NCHC(O)), 67,63/68,38 (FmocCH₂), 69,99 (OCH₂C(O)), 72,54/73,21 (CHOBu^t), 75,05/75,13 (C(CH₃)₃), 86,36/87,37 (Bu^tOCHCHO), 119,89/119,96 (Fmoc C-4 и C-5), 124,97/125,03/125,25/125,59 (Fmoc C-1 и C-8), 126,99/127,04 (Fmoc C-2 и C-7), 127,67 (Fmoc C-3 и C-6), 141,22/141,33/143,71/143,87/144,47 (четвертичный ароматический Fmoc), 155,17 (Fmoc(O)N), 208,02/208,31 (C=O).

Получение (3aS,6R,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-трет-бутокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (3с)

(i) Получение бензил-(R)-2-трет-бутокси-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)этилкарбамата (26b). Спирт (18) (400 мг, 1,52 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (8 мл) в 50-мл стеклянной ампуле высокого давления и охлаждают до

-78°С. В растворе конденсируют изобутен (~4 мл) и добавляют концентрированную H₂SO₄ (35 мкл). Ампулу герметизируют и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 час. Запаянную ампулу охлаждают до -78°С, добавляют N-метилморфолин (75 мкл, 1 экв w.r.t. концентрированную H₂SO₄) и смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, ампулу разгерметизируют и смесь перемешивают на протяжении 2 час. Добавляют дихлорметан (20 мл) и органический слой промывают HCl с рН 3 (25 мл), NaHCO₃ (25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Растворители удаляют в вакууме, получая при этом оранжевую смолу (350 мг). Сырую смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 7:1→2:1. Требуемые фракции собирают и упаривают в вакууме, получая при этом простой эфир (26b) в виде густого прозрачного масла (204 мг, 42%) и выделенный исходный спирт (108 мг, 27%). ТСХ (пятно KмnO₄, R_f=0,70, гептан:этилацетат, 2:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=16,85 мин; ВЭЖХ-МС (один основной пик по данным УФ с R_t=2,85 мин, 264,1 [М+2H-Bu]⁺, 342,2 [М+Na]⁺, 661,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -56,8° (c=2,068, CHCl₃).

(ii) Получение смеси эпоксидов син-(27b) бензил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамата и анти-(28b) бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамата. Способ 1: с применением мета-хлорпербензойной кислоты. Простой эфир (26b) (175 мг, 0,55 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (7,5 мл) при перемешивании и добавляют мета-хлорпероксибензойную кислоту (1,22 г, 77% реагент, 5,5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере аргона в течение 16 час. Добавляют дихлорметан (20 мл) и органическую фазу промывают 10% масс./об. водным раствором гидроксида натрия (2 × 50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачное масло (180 мг). Сырое масло очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 8:1→2:1. Требуемые фракции, содержащие совместно элюируемые эпоксиды, объединяют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную смолу (171 мг, 92,7%). ТСХ (R_f=0,28 (смесь син- и антиэпоксидов), EtOAc:гептан, 1:2); ВЭЖХ-МС 236,1, 280,1 [М+2H-Bu]⁺, 358,2 [М+Na]⁺, 693,2 [2М+Na]⁺.

(iii) Альтернативное получение смеси эпоксидов син-(27b) бензил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамата и анти-(28b) бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкарбамата. Способ 2: с применением оксона. К раствору простого эфира (26b) (9,5 мг, 0,030 ммоль) в ацетонитриле (0,15 мл) и водного Na₂·EDTA (0,15 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (0,032 мл, 0,36 ммоль). К данному раствору на протяжении периода 1 час добавляют порциями смесь бикарбоната натрия (21 мг, 0,25 ммоль) и оксона® (57 мг, 0,092 ммоль). Смесь перемешивают в течение 50 минут, затем разбавляют водой (5 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Анализ ¹Н ЯМР остатка показал смесь 10:1 анти-(28b) и син-(27b) соответственно (8,9 г).

(iv) Получение син-(27b) бензил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-трет-бутоксиэтилкабамата и (3R, 3aR,6R,6aS)-бензил-6-трет-бутокси-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (29b). Смесь эпоксидов (27b, 28b) (165 мг, 0,49 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (3 мл), охлаждают до 0°С и добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле) (24,6 мг, 0,615 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Добавляют дихлорметан (25 мл) и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (1 × 25 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бесцветную смолу (~200 мг). Сырую смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 6:1→2:1, получая при этом два продукта.

(c) син-Эпоксид (27b) в виде вязкого масла (88 мг, 0,26 ммоль, 53,4%), ТСХ (R_f=0,42, EtOAc:гептан, 1:1), аналитическая ВЭЖХ: R_t=15,64 мин; ВЭЖХ-МС 280,1 [М+2H-Bu]⁺, 358,2 [М+Na]⁺, 693,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -36,9° (c=8,8, CHCl₃); ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 1,25 (с, C(CH₃)₃, 9H), 3,20-3,25 (дкв, CbzNHCH₂, 1Н), 3,57-3,64 (м, CbzNHCH₂, 1H), 3,67-3,71 (ушир., CH₂OCHCHOBu^t+CH₂OCHCHOBu^t, 3H), 3,73-3,77 (м, CHOCH+CHOCH, 2H), 4,08 (д, J=10,70 Гц, CH₂OCHCHOBu^t, 1H), 5,03-5,14 (дд, J=12,2 Гц, OCH₂Ph, 2H), 5,22 (д, J=5,5 Гц, NH, 1H), 7,35 (ушир.м, 5H ароматический); ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 28,38 (C(CH₃)₃), 44,22 (CbzNHCH₂), 56,71/56,83 (CHOCH+CHOCH), 66,63 (OCH₂Ph), 68,03 (CH₂OCHCHOBu^t), 68,23 (CH₂OCHCHOBu^t), 75,30 (C(CH₃)₃), 78,71 (CH₂OCHCHOBu^t), 128,05/128,20/128,47 (ароматический CH), 136,67 (ароматический четвертичный), 156,53 (NHC(O)O).

(d) Бициклический спирт (29b) в виде вязкого масла (33 мг, 0,10 ммоль, 20,0%), ТСХ (R_f=0,13, EtOAc:гептан 1:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=13,66 мин; ВЭЖХ-МС 236,1, 280,1 [М+2H-Bu]⁺, 358,2 [М+Na]⁺, 693,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -22,7° (c=3,3, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 1,23 (с, C(CH₃)₃, 9H), 1,91/2,56 (ушир., OH, 0,4/0,6H), 3,06-3,14 (м, CbzNCH₂, 1H), 3,68-3,75/3,81-3,86 (дкв, J=7,7 Гц, CbzNCH₂, 0,6+0,4H), 3,75-3,80 (м, OCH₂CHOH, 1Н), 4,00-4,06 (м, CHOBu^t+0,4 OCH₂CHOH, 1,4H), 4,09-4,14 (м, NCHCHOH+0,6 OCH₂CHOH, 1,6H), 4,35 (ушир., OCH₂CHOH, 0,4H), 4,45-4,48 (м, OCH₂CHOH, 0,6H), 4,48-4,51 (м, Bu^tOCHCHO, 1H), 5,08-5,20 (м, OCH₂Ph, 2H), 7,35 (ушир.м, 5H ароматический); ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 28,15 (C(CH₃)₃), 48,97/49,09 (CbzNCH₂), 67,23/67,39 (OCH₂Ph), 68,23/69,23 (NCHCHOH), 70,81/71,04 (CHOBu^t), 74,53/74,57 (C(CH₃)₃), 74,98/75,25 (OCH₂CHOH), 77,19/77,32 (OCH₂CHOH), 81,47/82,29 (Bu^tOCHCHO), 127,99/128,04/128,18/128,36/128,54/128,72 (ароматический CH), 136,28 (ароматический четвертичный), 154,21/155,06 (NHC(O)O).

(v) Получение (3R,3aR,6R,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-трет-бутокси-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (3b). Спирт (29b) (33 мг, 0,1 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 10% палладий-на-угле (15 мг). Смесь перемешивают, затем воздух из нее откачивают и промывают водородом. Смесь нагревают до температуры окружающей среды и спустя 1 час фильтруют через целит. Фильтровальный осадок промывают этанолом (3 × 5 мл) и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный амид (~15 мг). ВЭЖХ-МС 146,1 [М+2H-Bu]⁺, 202,1 [М+H]⁺,

425,2 [М+Na]⁺. Неочищенный амин растворяют в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивают, охлаждают льдом и добавляют раствор карбоната натрия (22 мг, 0,21 ммоль) в воде (2,5 мл). По каплям на протяжении 30 минут добавляют 9-флуоренилметилхлорформиат (27 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и смесь перемешивают в течение еще 1 час. Затем добавляют CHCl₃ (25 мл) и органическую фазу промывают 0,1 н HCl (25 мл), насыщ. NaHCO₃ (25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную пленку (~40 мг). Сырую пленку очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 8:1→1:1, получая при этом спирт (3b) в виде белого твердого вещества (27,3 мг, 0,065 ммоль, 65,8%). ТСХ (R_f=0,16, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=17,39 мин, ВЭЖХ-МС 368,2 [М+2H-Bu]⁺, 424,2 [М+H]⁺, 446,2 [М+Na]⁺, 869,4 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -12,2° (c=2,45, CHCl₃).

(vi) Получение (3aS,6R,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-трет-бутокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (3с). Бициклический спирт (3b) (25 мг, 0,06 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (3 мл) при перемешивании в атмосфере аргона. Добавляют периодинан Десс-Мартина (50 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают смесью насыщенный NaHCO₃/0,25 M Na₂S₂O₃, насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли (25 мл каждого) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом рыжевато-коричневую смолу (~40 мг). Неочищенную смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 6:1→3:1, получая при этом кетон (3с) в виде белого твердого вещества (21,9 мг, 0,052 ммоль, 88,1%). ТСХ (R_f=0,57, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ: ушир. пик с R_t=17,15-19,96 мин, ВЭЖХ-МС 366,1 [М+2H-Bu]⁺, 422,2 [М+H]⁺, 444,2 [М+Na]⁺, 865,4 [2М+Na]⁺;

[α]_D ¹⁸ -87,5° (c=1,6, CHCl₃); ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 1,25 (с, C(CH₃)₃, 9H), 3,30-3,40 (м, FmocNCH₂, 1H), 3,61-3,66 (м, FmocNCH₂, 0,4H), 3,76-3,80 (м, FmocNCH₂, 0,6H), 4,01-4,17 (м, OCH₂C(O), 2H), 4,22-4,35 (м, NCHC(O)+CHOBu^t+FmocCH+0,6 FmocCH₂, 3,6H), 4,37-4,43 (ушир.т, 0,4 FmocCH₂), 4,49-4,54/4,56-4,63 (м, 0,4 FmocCH₂+0,6 FmocCH₂), 4,69-4,72/4,72-4,77 (м, Bu^tOCHCHO, 1H), 7,29-7,33 (м, Fmoc H-2 и H-7), 7,38 (т, J=7,45 Гц, Fmoc H-3 и H-6), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1,0 Fmoc H-1 или H-8), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 0,5 Fmoc H-1 или H-8), (д+м, J=7,55 Гц, Fmoc H-4 и H-5+0,5 H-1 или H-8); ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 28,11 (C(CH₃)₃), 47,19 (FmocCH), 50,48/50,94 (FmocNCH₂), 60,45/60,83 NCHC(O)), 67,64/68,23 (FmocCH₂), 71,32/71,45 (OCH₂C(O)), 71,50 (CHOBu^t), 75,22 (C(CH₃)₃), 80,78/81,49 (Bu^tOCHCHO), 119,88/119,95 (Fmoc C-4 и C-5), 124,98/125,01/125,20/125,43 (Fmoc C-1 и C-8), 127,03 (Fmoc C-2 и C-7), 127,65/127,71 (Fmoc C-3 и C-6), 141,22/141,33/143,63/143,97/144,38 (четвертичные ароматические Fmoc), 155,10 (CH₂OC(O)N), 208,56/208,66 (C=O).

Получение (3aS,6S,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-метокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (6с)

(i) Получение бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (30). Метилиодид (1,18 мл, 19,0 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси спирта (17) (1,0 г, 3,80 ммоль) и оксида серебра(I) (1,32 г, 5,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Смесь нагревают при 75°С в течение 3 час, затем при 80°С в течение 3,5 час. Добавляют оксид серебра(I) (0,20 г, 0,86 ммоль) и метилиодид (0,25 мл, 4,0 ммоль) и нагревание продолжают в течение 4 час, затем смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан от 10:90 до 30:70 дает метиловый простой эфир (30) (731 мг, 69%) в виде бесцветного масла. ТСХ (R_f=0,40, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=13,107 мин; ВЭЖХ-МС 278,1 [М+H]⁺, 577,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁹ -100,4° (c=2,888, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 3,20 (1Н, дт, J=13,85 и 5,67 Гц, CH₂N), 3,32-3,36 (1H, м, CHOCH₃), 3,44 (3H, с, CHOCH₃), 3,42-3,49 (1H, м, CH₂N), 4,57-4,71 (2H, м, OCH₂CH=CH), 4,88-4,92 (1Н, м, OCHCH=CH), 5,09 (2H, с, OCH₂Ph), 5,16 (1H, ушир.с, NH), 5,79-5,83 и 5,95-5,99 (общий 2H, м, CH₂CH=CH), 7,29-7,36 (5H, ароматический CH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 40,952 (CH₂NHCbz), 58,752 (OCH₃), 66,705 (CH₂Ph), 75,589 (OCH₂CH=CH), 81,184 (CHOCH₃), 86,559 (OCHCH=CH), 126,033, 128,097 и 128,497 (OCH₂CH=CH и ароматический CH Cbz), 136,555 (четвертичный Cbz), 156,441 (С=О Cbz).

(ii) Альтернативное получение бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (30). К перемешиваемой смеси бензил-(S)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (17) (20,0 г, 76,0 ммоль), молекулярных сит 4 Å (66 г), 1,8-бис(диметиламино)нафталина (97,8 г, 456,2 ммоль) и дихлорметана (500 мл) добавляют фторборат триметилоксония (19,12 г, 129,5 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 2 час, затем фильтруют через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают дихлорметаном (750 мл), затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме. Остаток растирают с ТВМЕ (250 мл), затем гранулированное твердое вещество удаляют фильтрованием в вакууме. Твердое вещество промывают ТМВЕ (3 × 100 мл), затем объединенные фильтраты промывают хлористоводородной кислотой (2,5 М, 1 × 100 мл, затем 2 × 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бледно-желтое масло. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан от 10:90 до 50:50 дает метиловый простой эфир (30) в виде бесцветного масла (17,2 г, 82%).

(iii) Получение анти-(31) бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата. К раствору метилового простого эфира (30) (731 мг, 2,64 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и водного Na₂·EDTA (15 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (2,84 мл, 31,7 ммоль). К этому раствору добавляют порциями смесь бикарбоната натрия (1,87 г, 22,2 ммоль) и оксона® (5,04 г, 8,19 ммоль) на протяжении периода 1,5 час. Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем разбавляют водой (50 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (75 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан от 10:90 до 30:70 дает анти-(31) (323 мг, 42%) в виде бесцветного масла. ТСХ (R_f=0,25, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=10,901 мин, ВЭЖХ-МС 294,2 [М+H]⁺, 609,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁵ +12,1° (c=2,890, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 3,27-3,55 (6H, м, CH₂NH, CHOCH₃), 3,72 и 3,78 (2H, каждый д, J=2,88 и 2,49 Гц соответственно, OCH₂CHCH), 3,84 (1H, д, J=9,98 Гц, OCH₂CH), 3,94 (1Н, д, J=10,02 Гц, OCH₂CH), 4,12 (1Н, д, J=2,76 Гц, OCHCHOCH₃), 5,10 (2H, с, CH₂Ph), 5,27 (1H, ушир.с, NH), 7,28-7,37 (5H, м, СН фенила); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 40,819 (CH₂NHCbz), 56,769 и 57,700 (OCH₂CHCH), 58,442 (OCH₃), 66,784 (CH₂Ph), 68,446 (OCH₂CH), 78,631 (OCHCHOCH₃), 79,264 (CHOCH₃), 128,079, 128,160 и 128,521 (ароматический CH), 136,451 (четвертичный Cbz), 156,532 (С=О Cbz).

(iv) (3R,3aR,6S,6aS)-(9Н-Флуорен-9-ил)метил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (6b). Этанол (15 мл) добавляют по каплям к смеси 10% палладия-на-угле (30 мг) и анти-(31) (315 мг, 1,07 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют на водород, затем суспензию перемешивают в течение 1,5 час, затем добавляют 10% палладий-на-угле (30 мг). Смесь перемешивают в течение 2 час, затем добавляют 10% палладий-на-угле (50 мг). Смесь перемешивают в течение 4,5 час, затем фильтруют через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом, затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме, получая при этом сырой (3R,3aR,6S,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (239 мг, 2,26 ммоль) в воде (10 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6S,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ола в 1,4-диоксане (7 мл). Добавляют раствор 9-флуоренилметоксикарбонилхлорида (319 мг, 1,23 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), затем смесь перемешивают в течение 40 минут, затем добавляют воду (30 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (1 × 40 мл, затем 2 × 30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме с получением остатка. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан от 7:93 до 45:55 дает бициклический спирт (6b) (270 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. TLC (R_f=0,34, EtOAc:гептан, 3:2); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=15,990 мин; ВЭЖХ-МС 382,1 [М+H]⁺, 404,1 [М+Na]⁺, 785,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ^18,5 -35,4° (c=2,758, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 3:2; 1,02 (0,6H, д, J=3,55 Гц, OH, основной), 2,59 (0,40H, д, J=3,19 Гц, OH, минорный), 3,10 (0,6H, дд, J=12,54 и 3,89 Гц, FmocNCH₂, основной), 3,26 (1,8H, с, OCH₃, основной), 3,30 (0,4H, дд, J=12,21 и 4,19 Гц, FmocNCH₂, минорный), 3,35 (1,2H, с, OCH₃, минорный), 3,49 (0,6H, м, OCH₂CHOH, основной), 3,52 (0,6H, дд, J=10,04 и 1,81 Гц, OCH₂CHOH, основной), 3,55-3,59 (1,2H, м, OCH₂CHOH, основной, и FmocNCH, основной), 3,64 (0,6H, д, J=3,69 Гц, CHOCH₃, основной), 3,65-3,70 (1Н, м, FmocNCH₂), 3,75-3,79 (0,8H, м, OCH₂CHOH, минорный, и CHOCH₃, минорный), 3,85 (0,4H, дд, J=9,85 и 4,46 Гц, OCH₂CHOH, минорный), 4,22-4,26 (1,4H, м, FmocNCH, минорный, и СН Fmoc), 4,37 (0,6H, д, J=4,64 Гц, OCHCHOCH₃, основной), 4,40-4,44 (1,2H, м, CH₂ Fmoc, минорный, и OCH₂CHOH, минорный), 4,60 (0,4H, д, J=4,94 Гц, OCHCHOCH₃, минорный), 4,70 (0,6H, дд, J=10,80 и 3,96 Гц, CH₂ Fmoc, основной), 4,82 (0,6H, дд, J=10,80 и 4,25 Гц, CH₂ Fmoc, основной), 7,29-7,80 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 47,248/47,378 (СН Fmoc), 49,754/50,177 (FmocNCH₂), 56,868/56,996 (OCH₃), 65,736/67,270 (CH₂ Fmoc), 68,262/69,085 (FmocNCH), 73,760/74,008 (OCH₂CHOH), 75,812/76,145 (OCH₂CHOH), 81,509/82,286 (OCHCHOCH₃), 83,496/84,166 (OCHCHOCH₃), 119,805, 119,982, 120,003, 124,494, 124,576, 124,958, 124,975, 127,019, 127,034, 127,404, 127,488, 127,637, 127,726, 127,754 и 127,865 (ароматический CH Fmoc), 143,633, 143,909, 143,943 и 144,037 (четвертичный Fmoc), 154,255/155,025 (С=О Fmoc).

(v) (3aS,6S,6aS)-(9Н-Флуорен-9-ил)метил-6-метокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (6с). Периодинан Десс-Мартина (600 мг, 1,42 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бициклического спирта (6b) (270, 0,71 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды на протяжении 2 часов, затем добавляют периодинан Десс-Мартина (300 мг, 0,71 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 час, затем разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывают смесью насыщенного водного бикарбоната натрия и 0,25 М раствора тиосульфата натрия (1:1, 15 мл), затем насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл), затем насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан от 15:85 до 40:60 дает бициклический кетон (6с) (200 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,45, EtOAc:гептан, 7:3); аналитическая ВЭЖХ: уширенный основной пик, R_t=15,676-16,668 мин; ВЭЖХ-МС 380,2 [М+H]⁺, 781,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁷ -105,6° (c=9,468, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением приблизительно 1:1, 3,33 (1,5H, с, OCH₃), 3,38 (1,5H, с, OCH₃), 3,42-3,49 (1H, м, FmocNCH₂), 3,82 (0,5H, д, J=12,07 Гц, FmocNCH₂), 3,89-4,01 (2H, м, OCHCHOMe и OCH₂C=O), 4,05-4,19 (1,5H, м, OCH₂C=O и FmocNCH₂), 4,21-4,34 (1,5H, м, Fmoc-CH₂ и Fmoc-CH), 4,37-4,40 (1H, м, FmocNCH), 4,42-4,56 (1,5H, м, Fmoc-CH₂), 4,74 (0,5H, д, J=4,33 Гц, OCHCHOCH₃), 4,79 (1Н, д, J=4,14 Гц, OCHCHOCH₃), 7,28-7,76 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃); 47,104/47,156 (Fmoc-CH), 49,957 (FmocNCH₂), 56,975/57,031 (OCH₃), 60,853/61,278 (FmocNCH), 67,649/68,476 (Fmoc-CH₂), 70,078 (OCH₂C=O), 81,701/82,335 (OCHCHOCH₃), 83,549/84,751 (OCHCHOCH₃), 119,894, 119,962, 124,963, 125,226, 125,524, 127,029, 127,065 и 127,695 (ароматический CH Fmoc), 141,238, 141,309, 143,654, 143,811 и 144,354 (четвертичный Fmoc), 155,065/155,203 (С=О Fmoc), 207,830/207,992 (C=O кетона).

Получение (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (72). Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 800 мг, 19,95 ммоль) добавляют на протяжении 1 минуты к перемешиваемому раствору, состоящему из смеси 4:1 антиэпоксида бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (31) и син-эпоксида бензил-(S)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (всего 4,5 мг, 15,35 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при температуре окружающей среды на протяжении ночи, затем добавляют дихлорметан (150 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (75 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (5,8 г). Остаток обрабатывают 4 н HCl в диоксине (18 мл, 75 ммоль) в течение 1 час, затем упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан от 25:75 до 50:50 дает (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (72) в виде масла соломенного цвета (2,20 г, 7,5 ммоль). ТСХ (R_f=0,30, EtOAc:гептан, 3:2); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=9,50 мин; ВЭЖХ-МС 294,1 [М+H]⁺, 609,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ^22,0 -49,6° (c=2,52, CHCl₃).

(vii) Альтернативное получение (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (72). Этанол (100 мл) добавляют по каплям к смеси 10% палладия-на-угле (400 мг) и бензил-(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (31) (4,0 г, 13,65 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют водородом, затем суспензию перемешивают в течение 15 часов, затем фильтруют через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом, затем из фильтрата растворители удаляют в вакууме, получая при этом (3R,3aR,6S,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (3,04 г, 28,7 ммоль) в воде (20 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6S,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ола (получен, как описано выше, предположительно 13,65 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл). По каплям добавляют бензилхлорформиат (2,88 мл, 20,48 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 6 часов, затем добавляют воду (200 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 75 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бесцветное масло (4,95 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан от 15:85 до 75:25 дает (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (72) (2,98 г, 74%) в виде бесцветного масла. ТСХ (R_f=0,47, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_t=9,78 мин, ВЭЖХ-МС 294,1 [М+H]⁺, 316,1 [М+Na]⁺, 609,2 [2М+Na]⁺; δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 3:2; 3,29 (0,4H, дд, J=12,54 и 3,87 Гц, 1 × CbzNCH₂, минорный), 3,34 (3H, с, OCH₃), 3,34-3,38 (0,6H, м, 1 × CbzNCH₂, основной), 3,69-3,97 (4H, м, 1 × CbzNCH₂, OCH₂CHOH и CHOMe), 4,26 (1H, ушир.т, J=5,55 Гц, OCHCHOCH₃), 4,37 (0,4H, ушир.с, OCH₂CHOH, минорный), 4,49 (0,6H, ушир.с, OCH₂CHOH, основной), 4,61 (1Н, д, J=4,89 Гц, CbzNCH), 5,09-5,24 (2H, м, CH₂Ph), 7,30-7,40 (5H, м, ароматический CH); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 50,14/50,41 (CbzNCH₂), 56,97/57,03 (OCH₃), 67,26/67,38 (CH₂Ph), 68,15/69,14 (CbzNCH), 74,05/74,34 (OCH₂CHOH), 75,79/76,59 (OCH₂CHOH), 81,64/82,34 (OCHCHOCH₃), 83,47/84,59 (OCHCHOCH₃), 127,91, 127,96, 128,13/128,26/128,52/128,56/128,67 и 128,80 (ароматический CH), 136,26/136,32 (ароматический четвертичный), 154,50/155,13 (С=О Cbz).

Получение (3aS,6R,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-метокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (5с)

(i) Получение бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамат (30b). Метилиодид (1,89 мл, 30,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси спирта (18) (2,0 г, 7,59 ммоль) и оксида серебра(I) (2,64 г, 11,4 ммоль) в ацетонитриле (32 мл). Смесь нагревают при 72°С в течение 3 час, затем выдерживают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Нагревание продолжают в течение 1,5 час при 72°С, затем смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 1:1 этилацетат:гептан дает метиловый простой эфир (30b) (1,05 г, 50%) с оцененной чистотой 93% в виде бесцветного масла вместе с выделенным спиртом (18) (694 мг, 35%). Данные для метилового простого эфира (30b): ТСХ (R_f=0,35, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, основной пик, R_t=13,082 мин; ВЭЖХ-МС 278,1 [М+H]⁺, 577,2 [2М+Na]⁺;

[α]_D ¹⁸ -54,5° (c=3,487, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 3,22-3,27 (2H, м, CH₂N и CHOCH₃), 3,42 (3H, с, CHOCH₃), 3,44-3,53 (1H, м, CH₂N), 4,58-4,67 (2H, м, OCH₂CH=CH), 4,88 (1Н, м, OCHCH=CH), 5,09 (2H, с, OCH₂Ph), 5,18 (1H, ушир.с, NH), 5,80-5,84 и 5,97-6,00 (общий 2H, м, CH₂CH=CH), 7,29-7,36 (5H, м, ароматический CH); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 40,634 (CH₂NHCbz), 58,141 (OCH₃), 66,697 (CH₂Ph), 75,621 (OCH₂CH=CH), 81,912 (CHOCH₃), 86,193 (OCHCH=CH), 126,506, 128,084, 128,100, 128,328 и 128,491 (OCH₂CH=CH и ароматический CH Cbz), 136,563 (четвертичный Cbz), 156,481 (С=О Cbz).

(ii) Альтернативное получение бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (30b). Фторборат триметилоксония (2,16 г, 14,61 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси бензил-(R)-2-((S)-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2-гидроксиэтилкарбамата (18) (2,26 г, 8,59 ммоль), молекулярных сит 4 Å (7,1 г), 1,8-бис(диметиламино)нафталина (11,0 г, 51,6 ммоль) и дихлорметана (55 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем фильтруют через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают дихлорметаном (300 мл), затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым простым эфиром (100 мл), затем желтое твердое вещество удаляют фильтрованием в вакууме. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (100 мл), затем объединенные фильтраты промывают хлористо-водородной кислотой (2,5 М, 1 × 50 мл, затем 2 × 25 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бледно-желтое масло (1,93 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан с отношением от 5:95 до 50:50 дает метиловый простой эфир (30b) в виде бесцветного масла (1,42 г, 60%).

(iii) Получение анти-(31b) бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата. К раствору метилового простого эфира (30b) (1,0 г, 3,61 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и водного Na₂·EDTA (20 мл, 0,4 ммолярный раствор) при 0°С добавляют 1,1,1-трифторацетон (3,87 мл, 43,3 ммоль). К данному раствору добавляют порциями смесь бикарбоната натрия (2,54 г, 30,3 ммоль) и оксона® (6,87 г, 11,2 ммоль) на протяжении периода 1,5 час. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем разбавляют водой (50 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (60 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан с отношение 7:93-50:50 дает смесь 3:1 анти-(31b) и син-эпоксида бензил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата соответственно (611 мг, 58%) в виде бесцветного масла. ТСХ (R_f=0,25, EtOAc:гептан, 1:1), аналитическая ВЭЖХ: два основных пика, R_t=11,792 и 12,132 мин (приблизительно 3:1 соответственно). ВЭЖХ-МС 294,2 [М+H]⁺, 316,1 [М+ Na]⁺, 609,3 [2М+Na]⁺.

(iv) (3R,3aR,6R,6aS)-(9Н-Флуорен-9-ил)метил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (5b). Этанол по каплям добавляют к смеси 10% палладия-на-угле (200 мг) и син-/антиэпоксидов соответственно (605 мг, 2,06 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют водородом, затем суспензию перемешивают в течение 2,5 час, затем фильтруют через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом, затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме, получая при этом сырой (3R,3aR,6R,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (459 мг, 4,33 ммоль) в воде (20 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6R,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ола в 1,4-диоксане (20 мл). Добавляют раствор 9-флуоренилметоксикарбонилхлорида (614 мг, 2,37 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), затем смесь перемешивают в течение 1,5 час, затем добавляют воду (30 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (70 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме с получением остатка. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан с отношением от 10:90 до 80:20 дает (в порядке элюирования) син-эпоксид (9Н-флуорен-9-ил)метил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (111 мг, 14%) в виде бесцветного масла и бициклический спирт (5b) (453 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. Данные для син-эпоксида: ТСХ (R_f=0,22, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=17,108 мин; ВЭЖХ-МС 382,2 [М+H]⁺, 404,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁹ -24,5° (c=6,120, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 3,37-3,56 (3H, м, CHOCH₃ и CH₂NH), 3,49 (3H, с, OCH₃, основной), 3,71 (1H, д, J=10,63 Гц, OCH₂CH), 3,75 (1Н, д, J=7,48 Гц, OCHCHOCH₃), 3,79-3,84 (2H, м, OCH₂CHCH), 4,04 (1H, д, J=10,67 Гц, OCH₂CH), 4,23 (1Н, т, J=6,97 Гц, СН Fmoc), 4,38 (2H, д, J=7,12 Гц, CH₂ Fmoc), 5,16 (1H ушир.c, NH), 7,29-7,76 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 40,837 (CH₂NHFmoc), 47,259 (СН Fmoc), 56,424/56,648 (OCH₂CHCH), 58,047 (OCH₃), 66,688 (CH₂ Fmoc), 67,700 (OCH₂CH), 77,573 (OCHCHOCH₃), 78,238 (CHOCH₃), 119,932, 125,088, 126,998 и 127,617 (ароматический CH Fmoc), 141,277, 143,021 и 144,021 (четвертичный Fmoc), 156,521 (С=О Cbz). Данные для бициклического спирта (5b): ТСХ (R_f=0,05, EtOAc:гептан, 1:1), аналитическая ВЭЖХ: один основной пик, R_f=15,004 мин; ВЭЖХ-МС 382,2 [М+H]⁺, 404,2 [М+Na]⁺, 785,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁶ -10,0° (c=4,016, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃) смесь ротамеров с отношением основной:минорный 4:3; 0,96 (0,57H, д, J=3,54 Гц, OH, основной), 2,51 (0,43H, д, J=3,50 Гц, OH, минорный), 2,93 (0,57H, т, J=10,12 Гц, FmocNCH₂, основной), 3,07-3,15 (0,43H, м, FmocNCH₂, минорный), 3,36 (1,71H, с, OCH₃, основной), 3,41 (1H, ушир.д, J=4,63 Гц, FmocNCH, основной), 3,46 (1,29H, с, OCH₃, минорный), 3,48-3,52 (0,57H, м, OCH₂CHOH, основной), 3,56-3,64 (1,14H, м, CHOCH₃, основной, и OCH₂CHOH, основной), 3,73-3,86 (2,43H, м, OCH₂CHOH, FmocNCH₂ и CHOCH₃, минорный), 4,00 (0,43H, дд, J=4,65 и 9,90 Гц, OCH₂CHOH, минорный), 4,16 (1Н, дд, J=4,85 и 1,09 Гц, FmocNCH, минорный), 4,20-4,25 (1H, м, СН Fmoc), 4,38-4,43 (0,86H, м, OCHOH, минорный, и 1 × CH₂ Fmoc, минорный), 4,45 (0,57H, т, J=4,29 Гц, CHCHOCH₃, основной), 4,49 (0,43H, дд, J=10,64 и 6,82 Гц, CH₂ Fmoc, минорный), 4,69-4,73 (0,43H, м, OCHCHOCH₃, минорный), 4,75 (0,57H, дд, J=10,83 и 3,74 Гц, CH₂ Fmoc, основной), 4,81 (0,57H, дд, J=10,83 и 4,01 Гц, CH₂ Fmoc, основной), 7,28-7,81 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 47,276/47,369 (CH Fmoc), 47,504/47,898 (FmocNCH₂), 57,788/57,839 (OCH₃), 65,761/67,333 (CH₂ Fmoc), 68,812/69,338 (FmocNCH), 74,940/75,145 (OCH₂CHOH), 76,276/76,746 (OCH₂CHOH), 78,834/79,335 (OCHCHOCH₃), 78,994/79,507 (OCHCHOCH₃), 119,859, 119,895, 120,036, 124,389, 124,442, 124,877, 124,960, 127,035, 127,059, 127,451, 127,494, 127,803, 127,89 и 127,941 (ароматический CH Fmoc), 141,348, 141,373, 141,434, 143,585, 143,585, 143,729, 143,911 и 143,947 (четвертичный Fmoc), 153,937/154,896 (C=O Fmoc).

(v) (3aS,6R,6aS)-(9Н-Флуорен-9-ил)метил-6-метокси-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (5с). Периодинан Десс-Мартина (985 мг, 2,32 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бициклического спирта (5b) (443 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (17 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 2 час, затем дают ей возможность нагреться до температуры окружающей среды, затем перемешивают в течение 2 час, затем разбавляют дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывают смесью насыщенного водного бикарбоната натрия и 0,5 М раствора тиосульфата натрия (1:1, 30 мл), затем насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл), затем насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан с отношением от 20:80 до 40:60 дает бициклический кетон (5с) (305 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,50, EtOAc:гептан, 3:1), аналитическая ВЭЖХ: уширенный основной пик, R_t=14,547-17,583 мин; ВЭЖХ-МС 380,2 [М+H]⁺, 781,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ^16,5 -95,5° (c=2,565, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением приблизительно 1:1; 3,46 (3H, с, OCH₃), 3,42-3,53 (1Н, м, FmocNCH₂), 3,64-3,70 (0,5H, м, FmocNCH₂), 3,75-3,81 (0,5H, м, FmocNCH₂), 3,90-3,95 (1H, м, OCHCHOMe), 4,09-4,15 (1H, м, OCH₂C=O), 4,20-4,35 (3H, м, 1 × Fmoc CH, 1 × OCH₂C=O, 0,5 × FmocNCH, и 0,5 × CH₂ Fmoc), 4,38-4,44 (1H, м, FmocNCH и CH₂ Fmoc), 4,50-4,61 (1H, м, CH₂ Fmoc), 4,88-4,91 (1H, м, OCHCHOCH₃), 7,28-7,77 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃); 46,944/47,188 (СН Fmoc), 48,972/49,088 (FmocNCH₂), 58,036 (OCH₃), 60,295/60,704 (FmocNCH), 67,746/68,277 (CH₂ Foc), 71,427 (OCH₂C=O), 79,339/80,093 (OCHCHOCH₃), 79,424/80,241 (OCHCHOCH₃), 119,904, 119,993, 120,191, 124,990, 125,190, 125,380, 127,053, 127,094, 127,734, 127,848 и 128,038 (ароматический CH Fmoc), 141,302, 143,604, 143,910 и 144,285 (четвертичный Fmoc), 155,141 (С=О Fmoc), 208,397/208,594 (C=O кетона).

Получение (3R,3aR,6R,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (73). Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 164 мг, 4,11 ммоль) добавляют на протяжении 1 минуты к перемешиваемому раствору, состоящему из смеси ~4:1 антиэпоксида бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (31b) и син-эпоксида бензил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (всего 963 мг, 3,29 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при температуре окружающей среды в течение 2,75 час, затем добавляют дихлорметан (150 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (75 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (1,0 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан с отношением от 30:70 до 90:10 дает (3R,3aR,6R,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилат (73) в виде бесцветного масла (657 мг, 85% в расчете на антиэпоксид). ТСХ (R_f=0,30, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=8,70 мин; ВЭЖХ-МС 294,1 [М+H]⁺, 609,2 [2М+Na]⁺; [α]_D ^23,0 -29,4° (c=2,38, CHCl₃); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 47,93/48,02 (CbzNCH₂), 57,87/57,90 (OCH₃), 67,39/67,46 (CH₂Ph), 68,43/69,40 (CbzNCH), 75,24/75,41 (OCH₂CHOH), 76,07 (OCH₂CHOH), 78,88/79,22/79,56/79,72 (OCHCHOCH₃)+(OCHCHOCH₃), 127,96/128,03/128,17/128,24/128,35/128,55/128,69 (ароматический CH), 136,06/136,18 (ароматический четвертичный), 154,19/155,02 (С=О Cbz).

Получение (3aS,6S,6aR)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (8с)

(i) Получение (3R,3aR,6R,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-(тозилокси)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (34b). Этанол (1,5 мл) по каплям добавляют к смеси 10% палладия-на-угле (10 мг) и анти-(33b) (12,0 мг, 0,028 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют на водород, затем суспензию перемешивают в течение 1,75 час перед фильтрованием смеси через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом (7,5 мл), затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2 мл), получая при этом (3R,3aR,6R,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфонат (7,6 мг, 89%) в виде бледно-желтого масла, которое применяют без дополнительной очистки. ТСХ (R_f=0,01, EtOAc:гептан, 1:1), ВЭЖХ-МС 300,1

[М+H]⁺, 621,2 [2М+Na]⁺.

Раствор карбоната натрия (6,2 мг, 0,058 ммоль) в воде (0,15 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6R,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфоната в 1,4-диоксане (0,3 мл). Добавляют бензилхлорформиат (5,9 мкл, 0,042 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 2 час. Добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 × 5 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (5 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме с получением остатка (10,6 мг). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью этилацетат:гептан с отношением от 20:80 до 50:50 дает бициклический спирт (34b) (6,6 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,20, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=17,32 мин; ВЭЖХ-МС 434,1 [М+H]⁺, 889,2 [2М+Na]⁺;

[α]_D ²⁰ -25,7° (c=2,53, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 2:1; 2,01 (0,33H, ушир. с, OH минорный), 2,43 (3H, с, арил-CH₃), 2,77 (0,66H, ушир. с, OH, основной), 3,18-3,24 (0,33H, м, CbzNCH₂, минорный), 3,33-3,38 (0,66H, м, CbzNCH₂, основной), 3,79-3,85 (1H, м, OCH₂CHOH), 3,86-3,91 (1Н, м, CbzNCH₂), 3,92-3,96 (0,33H, м, OCH₂CHOH, минорный), 3,96-4,01 (0,66H, м, OCH₂CHOH, основной), 4,13-4,16 (1Н, м, CbzNCH), 4,35 (0,33H, м, OCH₂CHOH, минорный), 4,45 (0,66H, м, OCH₂CHOH, основной), 4,56 (0,33H, т, J=4,64 Гц, TsOCHCH, небольшой (минорный)), 4,64 (0,66H, т, J=4,36 Гц, TsOCHCH, основной), 4,71-4,78 (1H, м, TsOCHCH), 5,06-5,17 (2H, м, CH₂Ph), 7,31-7,38 (7H, м, СН фенила и ароматический CH₃CCH), 7,80 (2H, д, J=8,33 Гц, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,683 (арил-CH₃), 47,384/47,855 (CbzNCH₂), 67,636/67,717 (CH₂Ph), 68,042/68,817 (CbzNCH), 75,525/75,967 (OCH₂CHOH), 75,967/76,836 (OCH₂CHOH), 76,068/76,401 (TsOCHCH), 79,342/80,208 (TsOCHCH), 127,965, 128,107, 128,382, 128,510, 128,605, 128,753, 129,940 и 129,997 (ароматический CH), 132,991 (четвертичный CHOSO₂C), 135,779/135,869 (четвертичный Cbz), 145,319 (четвертичный CH₃C), 153,862/154,751 (С=О Cbz).

(ii) Получение (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-6-азидо-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (36b). К перемешиваемому раствору бициклического спирта (34b) (50 мг, 0,115 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) в атмосфере аргона добавляют азид натрия (15 мг, 0,231 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 18 час, затем добавляют азид натрия (10 мг, 0,154 ммоль) и нагревание продолжают при 105°С в течение 21 час. Добавляют воду (6 мл) и продукт экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром (3 × 3 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли (9 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток (56 г). Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 1:2 этилацетат:пентан дает бициклический азидоспирт (36b) (28 мг, 80%) в виде (вязкого) бесцветного масла. ТСХ (R_f=0,25, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=13,43 мин; ВЭЖХ-МС 277,2 [М-N₂+H]⁺, 327,2 [M+Na]⁺, 631,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ¹⁷ -22,4° (c=1,56, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 2:1; 1,9 и 3,2 (приблизительно общий 1Н, каждый ушир. с, OH), 3,39-3,45 (1H, м, CbzNCH₂), 3,74 (0,66H, д, J=12,37 Гц, CbzNCH₂, основной), 3,78-3,91 (2H, м, OCH₂CHOH), 3,87 (0,33H, J=12,24 Гц, CbzNCH₂, минорный), 4,02 (1H, д, J=4,21 Гц, CHN₃), 4,28 (0,33H, д, J=4,45 Гц, CbzNCH, минорный), 4,30 (0,66H, д, J=4,58 Гц, CbzNCH, основной), 4,39 (0,33H, ушир. с, OCH₂CHOH, минорный), 4,50 (0,66H, ушир. с, OCH₂CHOH, основной), 4,61 (1Н, д, J=4,56 Гц, CHCHN₃), 5,13 (0,33H, д, J=12,08 Гц, CH₂Ph, минорный), 5,13 (1,32H, с, CH₂Ph, основной), 5,23 (0,33H, д, J=12,27 Гц, CH₂Ph, минорный), 7,30-7,38 (5H, м, CH фенила); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 50,000/50,282 (CbzNCH₂), 62,823/63,317 (CHN₃), 67,601 (CH₂Ph), 68,013/68,998 (CbzNCH), 74,633/74,660 (OCH₂CHOH), 75,378/76,251 (OCH₂CHOH), 84,223/85,159 (CHCHN₃), 127,959, 127,976, 128,292, 128,368, 128,587 и 128,715 (ароматический CH), 135,933/136,109 (четвертичный Cbz), 154,172/154,808 (С=О Cbz).

(iii) Получение (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (37b).

(а) Восстановление азида. Азид (36b) растворяют в ТГФ (6 мл) при перемешивании и добавляют воду (32 мкл, 1,77 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (70 мг, 0,266 ммоль). Смесь нагревают при 45°С в атмосфере азота на протяжении ночи. Смесь упаривают в вакууме до получения сиропа, который применяют непосредственно в следующей стадии. ВЭЖХ-МС 279,1 [М+H]⁺, 301,1 [M+Na]⁺, 557,2, 579,3 [2М+Na]⁺.

(b) Защита амина. Неочищенный амин (~0,18 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (2,5 мл) при перемешивании и охлаждают льдом и добавляют раствор карбоната натрия (42 мг, 0,37 ммоль) в воде (2,5 мл). По каплям на протяжении 30 минут добавляют ди-трет-бутилкарбонат (46 мг, 0,27 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляют DCM (20 мл) и органическую фазу промывают 0,1 н HCl (20 мл), насыщенным NaHCO₃ (20 мл), затем насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную смолу. Неочищенную смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 5:1→1:2, получая при этом спирт (37b) в виде белой пены (65,5 мг), загрязненный оксидом трифенилфосфина. ТСХ (R_f=0,43, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=15,05 мин (содержание продукта по УФ-данным 8,25%) и 15,39 мин (содержание оксида трифенилфосфина по УФ-данным 91,25%); ВЭЖХ-МС 279,1 [М+Н-Вос]⁺, 323,1 [M+2Н-Bu]⁺, 401,1 [М+Na]⁺, 557,2, 779,3 [2M+Na]⁺.

(iv) Получение (3R,3aR,6S,6aR)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (8b). Бициклический спирт (37b) (60 мг, ~0,16 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), раствор охлаждают до 0°С и добавляют 10% палладий-на-угле (15 мг). Смесь перемешивают, затем из нее откачивают воздух и промывают водородом. Смесь нагревают до температуры окружающей среды и через 2 час фильтруют через целит. Фильтровальный осадок промывают этанолом (3 × 5 мл) и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный амин (~16 мг). ВЭЖХ-МС 245,2 [М+Н]⁺, 279,1, 511,3 [M+Na]⁺, 557,2. Неочищенный амин растворяют в 1,4-диоксане (2,5 мл) при перемешивании, охлаждают льдом и добавляют раствор карбоната натрия (35,5 мг, 0,333 ммоль) в воде (2,5 мл). По каплям на протяжении 30 минут добавляют 9-флуоренилметилхлорформиат (43 мг, 0,166 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение дополнительного 1 час. Затем добавляют EtOAc (25 мл) и органическую фазу промывают 0,1 н HCl (25 мл), насыщенным NaHCO₃ (25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную пленку (72,5 мг). Неочищенную пленку очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 6:1→3:1, получая при этом спирт (8b) в виде белого твердого вещества (40,0 мг) с оксидом трифенилфосфина. ТСХ (R_f=0,23, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=15,39 мин (содержание оксида трифенилфосфина по УФ-данным 63,8%) и R_t=18,30 мин (содержание оксида трифенилфосфина по УФ-данным 33,8%); ВЭЖХ-МС 411,2 [M+H -Bu]⁺, 489,2 [M+Na]⁺, 955,4 [2М+Na]⁺ и 279,1, 557,2.

(v) Получение (3aS,6S,6aR)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (8с). Бициклический спирт (8b) (40 мг, ~0,08 мг) растворяют в безводном дихлорметане (3 мл) при перемешивании в атмосфере аргона. Добавляют периодинан Десс-Мартина (68 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают смесью насыщенный NaHCO₃/0,25 М Na₂S₂O₃, насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли (20 мл каждого) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бесцветную смолу (~41 мг). Сырую смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 5:1→2:1, получая при этом кетон (8с) в виде белого твердого вещества (17,3 мг, 0,037 ммоль). ТСХ (R_f=0,36, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, широкий пик c R_t=18,14-20,32 мин, ВЭЖХ-МС 409,2 [М+2H -Bu]⁺, 465,2 [M+H]⁺,487,2 [M+Na]⁺, 951,4 [2М+Na]⁺;

[α]_D ²² -67,6° (c=0,74, CHCl₃).

Получение (3aS,6R,6aR)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (7с)

(i) Получение (3R,3aR,6S,6aS)-бензил-3-гидрокси-6-(тозилокси)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (34). Этанол (6 мл) по каплям добавляют к смеси 10% палладия-на-угле (50 мг) и анти-(33) (547 мг, 1,26 ммоль) в атмосфере аргона. Аргон заменяют на водород, затем суспензию перемешивают при 20°С в течение 3,75 час перед фильтрованием смеси через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом (40 мл), затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме, получая при этом (3R,3aR,6S,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфонат, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор карбоната натрия (281 мг, 2,65 ммоль) в воде (5 мл) добавляют при перемешивании к раствору (3R,3aR,6S,6aS)-3-гидроксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-6-ил-4-метилбензолсульфоната в 1,4-диоксане (5 мл). На протяжении 20 минут добавляют раствор бензилхлорформиата (0,225 мл, 1,96 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл), затем смесь перемешивают в течение 35 минут, затем добавляют воду (50 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме с получением остатка. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями этилацетат:гептан с отношением от 25:75 до 50:50 дает бициклический спирт (34) (518 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,25, EtOAc:гептан, 3:2); аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=17,86 мин; ВЭЖХ-МС 434,2 [М+H]⁺, 456,1 [M+Na]⁺, 889,3 [2М+Na]⁺; [α]_D ^16,5 -23,1° (c=1,190, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 3:2; 1,96 (0,4H, д, J=4,11 Гц, OH, минорный), 2,43 (1,8H, с, арил-CH₃, основной), 2,44 (1,2H, с, арил-CH₃, минорный), 2,59 (0,6H, д, J=3,42 Гц, OH, основной), 3,35 (0,4H, дд, J=13,43 и 3,71 Гц, CbzNCH₂, минорный), 3,41 (0,6H, дд, J=13,31 и 3,80 Гц, CbzNCH₂, основной), 3,74-3,88 (3H, м, 2 × OCH₂CHOH и 1 × CbzNCH₂), 4,29 (0,4H, с, CbzNCH, минорный), 4,31 (0,6H, с, CbzNHCH, основной), 4,37 (0,4H, ушир.с, OCH₂CHOH, минорный), 4,49 (0,6H, ушир.с, OCH₂CHOH, основной), 4,51 (0,6H, д, J=4,59 Гц, TsOCHCH, основной), 4,64 (0,4H, ушир.д, J=4,44 Гц, TsOCHCH, минорный), 4,77 (0,4H, д, J=3,43 Гц, TsOCHCH, минорный), 4,79 (0,6H, д, J=3,53 Гц, TsOCHCH, основной), 5,06-5,13 (1,6H, м, CH₂Ph), 5,21 (0,4H, д, J=12,22 Гц, CH₂Ph, минорный), 7,30 (7H, м, ароматический CH и CH₃CCH), 7,75-7,79 (2H, м, ароматический OSO₂CCH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 21,658 (арил-CH₃), 51,015/51,082 (CbzNCH₂), 67,511/67,622 (CH₂Ph), 67,953/68,902 (CbzNCH), 74,375/74,420 (OCH₂CHOH), 75,322/76,156 (OCH₂CHOH), 79,944/80,600 (TsOCHCH), 83,537/84,651 (TsOCHCH), 127,791, 127,837, 127,942, 128,011, 128,382, 128,485, 128,558, 128,703 и 130,102 (ароматический CH), 133,021/133,087 (четвертичный CHOSO₂C), 135,895/136,018 (четвертичный Cbz), 145,441 (четвертичный CH₃C), 153,976/154,591 (C=O Cbz).

(ii) Получение (3R,3aR,6R,6aS)-бензил-6-азидо-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (36). Бициклический спирт (34) (400 мг, 0,93 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл) в стеклянной ампуле высокого давления и добавляют азид натрия (120 мг, 1,85 ммоль). Смесь герметизируют и нагревают при 135°С при перемешивании на протяжении ночи. Вязкую темную смесь упаривают и остаток распределяют между DCM (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Органическую фазу промывают насыщенным NaHCO₃ (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом темную смолу (105 мг). Неочищенную смолу частично очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 8:1→3:1, получая при этом азидоспирт (36) в виде густого рыжевато-коричневого масла (77 мг). ТСХ (R_f=0,50, EtOAc:гептан 2:1) плюс неидентифицированный побочный продукт (R_f=0,40, EtOAc:гептан, 2:1). ВЭЖХ-МС 277,1 [М+H-N₂]⁺, 305,1 [М+H]⁺, 327,1 [М+Na]⁺, 631,2 [2М+Na]⁺.

(iii) Получение (3R,3aR,6R,6aR)-бензил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (37)

(а) Восстановление азида. Азид (36) (77 мг, ~0,25 ммоль) растворяют в ТГФ (8,5 мл) при перемешивании и добавляют воду (46 мкл, 2,53 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (99 мг, 0,38 ммоль). Смесь нагревают при 45°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в DCM (10 мл) и промывают 0,1 н HCl (2 × 5 мл). рН водного слоя затем регулируют до рН 11 насыщенным NaCO₃ и обратно экстрагируют DCM (4 × 10 мл). Объединенные обратные экстракты DCM сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом желтое масло (29,8 мг), применяемое непосредственно на следующей стадии. ВЭЖХ-МС 279,1 [М+H]⁺, 301,1 [M+Na]⁺, 579,3 [2М+Na]⁺.

(b) Защита амина. Неочищенный амин (29,8 мг, ~0,11 ммоль) растворяют в диоксане (1,5 мл) при перемешивании и охлаждают льдом и добавляют карбонат натрия (26 мг, 0,24 ммоль) в воде (1,5 мл). По каплям на протяжении 30 минут добавляют ди-трет-бутилкарбонат (28 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивают на протяжении еще 1 час при температуре окружающей среды. Затем добавляют DCM (20 мл) и органическую фазу промывают 0,1 н HCl (20 мл), насыщенным NaHCO₃ (20 мл), затем насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную смолу (~44 мг). Неочищенную смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 6:1→1:1, получая при этом спирт (37) в виде прозрачной смолы (30,0 мг, 0,08 ммоль 32% от азида). ТСХ (R_f=0,40, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=15,25 мин; ВЭЖХ-МС 279,1 [М+Н-Вос]⁺, 323,1 [M+2Н-Bu]⁺, 401,1 [М+Na]⁺, 779,3 [2M+Na]⁺.

(iv) Получение (3R,3aR,6R,6aR)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (7b). Бициклический спирт (37) (30 мг, 0,08 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 10% палладий-на-угле (10 мг). Смесь перемешивают, затем воздух из нее откачивают и промывают водородом. Смесь нагревают до температуры окружающей среды и спустя 5 час фильтруют через целит. Фильтровальный осадок промывают этанолом (3 × 5 мл) и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный амин (~16 мг). ВЭЖХ-МС 245,2 [M+H]⁺, 511,3 [M+Na]⁺. Неочищенный амин растворяют в 1,4-диоксане (2,5 мл) при перемешивании, охлаждают льдом и добавляют раствор карбоната натрия (18 мг, 0,165 ммоль) в воде (2,5 мл). По каплям на протяжении 30 минут добавляют 9-флуоренилметилхлорформиат (22 мг, 0,084 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение еще 1 час. Затем добавляют DCM (25 мл) и органическую фазу промывают 0,1 н HCl (25 мл), насыщенным NaHCO₃ (25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом прозрачную пленку. Неочищенную пленку очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 6:1→1:1, получая при этом спирт (7b) в виде белого твердого вещества (23,4 мг, 0,05 ммоль, 63%). ТСХ (R_f=0,46, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ, R_t=18,52 мин; ВЭЖХ-МС 367,2 [М+Н-Вос]⁺, 411,2 [M+2Н-Bu]⁺, 489,2 [М+Na]⁺, 955,4 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -17,1° (c=2,34, CHCl₃).

(v) Получение (3aS,6R,6aR)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (7с). Бициклический спирт (7b) (23 мг, 0,05 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (3 мл) при перемешивании в атмосфере аргона. Добавляют периодинан Десс-Мартина (42 мг, 0,10 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Добавляют дополнительный периодинан Десс-Мартина (21 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 час. Смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают смесью насыщенный NaHCO₃/0,25 М Na₂S₂O₃, насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли (25 мл каждого) и сушат (Na₂SO₄). Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом бесцветную смолу (~26 мг). Сырую смолу очищают на флэш-картридже с 5 г диоксида кремния с элюированием смесью гептан:этилацетат с градиентом 6:1→2:1, получая при этом кетон (7с) в виде белого твердого вещества (17,2 мг, 0,037 ммоль, 74%). ТСХ (R_f=0,34, EtOAc:гептан, 1:1); аналитическая ВЭЖХ, широкий пик c R_t=17,94-20,0 мин; ВЭЖХ-МС 365,1 [M+H-Boc]⁺, 409,1 [М+2H-Bu]⁺, 465,2 [M+H]⁺,487,2 [M+Na]⁺, 505,2 [M+18+Na]⁺, 951,3 [2M+Na]⁺; [α]_D ¹⁸ -84,3° (c=1,72, CHCl₃); ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃ при 300К): δ 1,45 (с, C(CH₃)₃, 9H), 3,05 (т, J=10,40 Гц, FmocNCH₂, 1H), 4,01 (д, J=16,90 Гц, OCH₂C(O), 1H), 4,03-4,08 (ушир., FmocNCH₂, 0,4H), 4,15-4,65 (ушир.м, FmocNCH₂+FmocCH+OCH₂C(O)+NCHC(O)+FmocCH₂, 5,6H), 4,75 (ушир., BocNHCHCHO, 1H), 5,07 (ушир., BocNHCH, 1H), 7,32 (дт, J=0,95, 8,4 Гц, Fmoc H-2 и H-7), 7,39 (т, J=7,50 Гц, Fmoc H-3 и H-6), 7,56 (ушир.д, J=6,2 Гц, 1,0 Fmoc H-1 или H-8), 7,65 (ушир.д, J=6,6 Гц, 0,25 Fmoc H-1 или H-8), 7,73-7,77 (д+м, J=7,40 Гц, Fmoc H-4 и H-5 + 0,75 H-1 или H-8); ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃ при 300K): δ 28,30 (C(CH₃)₃), 47,17 (FmocCH), 48,21/48,36 (FmocNCH₂), 51,83/52,35 (CHNHBoc), 60,95/61,31 (NCHC(O)), 68,00/68,33 (FmocCH₂), 70,66 (OCH₂C(O)), 80,32/81,12 (BocNHCHCHO), 119,91/120,02 (Fmoc C-4 и C-5), 124,95/125,01/125,13/125,36 (Fmoc C-1 и C-8), 127,10 (Fmoc C-2 и C-7), 127,75 (Fmoc C-3 и C-6), 141,27/141,33/143,52/143,69/144,30 (четвертичный ароматический Fmoc), 154,37/154,66/155,10 (FmOC(O)N+Bu^tOC(O)NH), 207,31/207,45 (C=O).

Получение (3R,3aR,6S,6aS)-трет-бутил-3-гидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (54). Перемешиваемый раствор тозилата (35b) (250 мг, 0,63 ммоль) и тиометоксида натрия (CAS 5188-07-8] (88 мг, 1,25 ммоль) в 3 мл DMA нагревают в атмосфере аргона в герметизированном сосуде высокого давления при 90°С в течение 2 часов. Смеси затем дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, затем добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл). Водную фазу экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром (3 × 7 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом масло. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 2:1 диэтиловый эфир:пентан дает тиометиловый простой эфир (54) в виде бесцветного масла (0,152 г, 88%). ТСХ (R_f=0,29, Et₂O:гептан, 2:1), ВЭЖХ-МС 220,1 [М+2H-^tBu]⁺, 573,2 [2M+H]⁺; δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением 1:1; 1,46 (4,5H, с, CCH₃), 1,49 (4,5H, с, CCH₃), 2,16 (3H, с, SCH₃), 3,20 (1H, ушир.с, BocNCH₂), 3,47-4,05 (4H, м, OCH₂CHOH, BocNCH₂ и CHSCH₃), 4,24-4,45 (2H, м, BocNCH и OCH₂CHOH), 4,63 (1Н, с, OCHCHSCH₃).

Получение (3R,3aR,6S,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-3-гидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (55). Раствор HCl в 1,4-диоксане (4 М, 55 мл) добавляют к тиометиловому простому эфиру (54) (152 мг, 0,55 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 час, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с CH₃CN (5 мл), получая при этом (3R,3aR,6S,6aS)-6-(метилтио)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол, который применяют без дополнительной очистки.

Раствор (3R,3aR,6S,6aS)-6-(метилтио)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ола в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют при перемешивании к раствору карбоната натрия (123 мг, 1,16 ммоль) в воде (1,5 мл) при 0°С. По каплям на протяжении 5 минут добавляют раствор 9-флуоренилметоксикарбонилхлорида (150 мг, 0,58 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл), затем смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды на протяжении 2 часов. Добавляют воду (20 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 × 10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом остаток. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 2:1 диэтиловый эфир:пентан дает спирт (55) в виде белого твердого вещества (130 мг, 60%). ТСХ (R_f=0,19, Et₂O:пентан, 2:1); ВЭЖХ-МС 398,2 [M+H]⁺, 420,1 [М+Na]⁺, 817,3 [2M+H]⁺; аналитическая ВЭЖХ, один основной пик, R_t=16,096 мин; [α]_D ¹⁷ -59,4° (c=2,78, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 4:3; 1,06 (0,57H, д, J=3,63 Гц, OH, основной), 2,04 (1,71H, с, SCH₃, основной), 2,14 (1,29H, с, SCH₃, минорный), 2,57 (0,43H, д, J=2,83 Гц, OH, минорный), 3,10 (0,57H, д, J=5,40 Гц, FmocNCH₂, основной), 3,21-3,24 (0,43H, м, FmocNCH₂, минорный), 3,41 (0,57H, дд, J=12,18 и 5,57 Гц, OCH₂CHOH, основной), 3,52-3,82 (4,43H, м, FmocNCH, CHSCH₃, OCH₂CHOH, минорный, 1 × FmocNCH₂ и 1 × OCH₂CHOH), 3,92 (0,43H, дд, J=9,85 и 4,41 Гц, OCH₂CHOH, минорный), 4,23-4,84 (4,57H, м, СН Fmoc, OCHCHSCH₃, СН₂ Fmoc, минорный, и 1 × OCH₂CHOH, основной), 7,28-7,80 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 14,574/14,768 (SCH₃), 47,234, 47,445, 48,069 и 48,826 (CH Fmoc и CHSCH₃), 50,417/50,633 (FmocNCH₂), 65,752/67,282 (CH₂ Fmoc), 68,555/69,282 (FmocNCH), 74,361/74,600 (OCH₂CHOH), 75,774/76,148 (OCH₂CHOH), 85,505/86,026 (OCHCHOCH₃), 119,848, 120,003, 120,029, 124,512, 124,593, 124,946, 127,030, 127,063, 127,427, 127,507, 127,755, 127,771 и 127,892 (ароматический CH Fmoc), 141,196, 141,320, 141,378, 141,428, 143,581, 143,818, 143,890 и 143,964 (четвертичный Fmoc), 154,115/154,849 (С=О Fmoc).

Получение (3aS,6S,6aS)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-6-(метилтио)-3-оксотетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (56). Периодинан Десс-Мартина (130 мг, 0,65 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору спирта (55) (278 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 1 час, затем разбавляют дихлорметаном (25 мл). Органическую фазу промывают смесью насыщенного водного бикарбоната натрия и 10% водного раствора тиосульфата натрия (1:1, 20 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 60:40-65:35 диэтиловый эфир:пентан дает кетон (56) (113 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (R_f=0,24, Et₂O:пентан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ, два основных пика, R_t=15,71 и 15,91 мин; ВЭЖХ-МС 396,1 [M+H]⁺, 414,1 [М+Н₂О+Na]⁺, 813,2 [2M+H]⁺; [α]_D ¹⁸ -137,3° (c=2,33, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением приблизительно 1:1; 2,15 (1,5H, с, SCH₃), 2,19 (1,5H, с, SCH₃), 3,30-3,38 (1H, м, CHSMe), 3,68-3,80 (1,5H, м, FmocNCH₂), 3,93-4,05 (1,5H, м, 0,5 × FmocNCH₂ и OCH₂C=O), 4,10-4,35 (2,5H, м, OCH₂C=O, Fmoc-CH и 0,5 × Fmoc-CH₂), 4,40-4,54 (2,5H, м, 1,5 × Fmoc-CH₂ и FmocNCH), 4,74-4,84 (1H, м, OCHCHSCH₃), 7,28-7,77 (8H, ароматический CH Fmoc); δ_C (125 МГц, CDCl₃); 14,662 (SCH₃), 47,133 (Fmoc-CH), 48,449/48,954 (CHSCH₃), 50,539/53,419 (FmocNCH₂), 61,005/61,420 (FmocNCH), 67,710/68,437 (Fmoc-CH₂), 70,733 (OCH₂C=O), 85,174/86,042 (OCHCHSCH₃), 119,916, 119,987, 124,917, 124,964, 125,240, 125,448, 127,069, 127,712 и 127,969 (ароматический CH Fmoc), 141,255/141,317, 143,627, 143,778 и 144,264 (четвертичный Fmoc), 154,942/155,049 (C=O Fmoc), 207,818/207,973 (C=O кетона).

Получение (3R,3aR,6S,6aR)-бензил-3-гидрокси-6-(метиламино)тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (57). Перемешиваемый раствор тозилата (34b) (200 мг, 0,46 ммоль) и метиламина в этаноле (33% масс., 6 мл) нагревают в герметизированном сосуде высокого давления при 150°С в течение 72 час. Смеси затем дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл), промывают водой (15 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесями дихлорметан:метанол с отношениями от 97:3 до 95:5 дает метиламиноспирт (57) в виде бледно-желтого твердого вещества (47 мг, 35%). ТСХ (R_f=0,22, DCM:МеОН, 93:7); ВЭЖХ-МС 293,1 [M+H]⁺, 315,2 [М+Na]⁺, 607,3 [2M+Na]⁺; δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 3:2; 2,42 (1,8H, с, NHCH₃, основной), 2,3 (1,2H, с, NHCH₃, минорный), 3,14-3,16 (1H, м, CHNHCH₃), 3,35-4,48 (7H, м, OCH₂CHOH, CHCHCHCH₂NCbz), 5,06 и 5,22 (всего 0,8H, каждый д, J=12,22 Гц, Cbz, минорный), 5,12 (1,2H, с, Cbz, основной), 7,27-7,37 (5H, м, ароматический CH).

Получение (3R,3aR,6S,6aR)-бензил-6-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (58). Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (48 мг, 0,22 ммоль) и диизопропилэтиламина (30 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляют по каплям на протяжении 5 минут к раствору метиламиноспирта (57) (47 мг, 0,161 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл). Смесь перемешивают в течение 16 час, затем разбавляют дихлорметаном (10 мл), затем промывают хлористо-водородной кислотой (1 М, 5 мл), упаривают в вакууме, получая при этом Вос-спирт (58) в виде желтого масла (72 мг). ТСХ (R_f=0,41, Et₂O), ВЭЖХ-МС 293,1 [M-Вос+H]⁺, 337,1 [М+2Н-^tBu]⁺, 415,2 [M+Na]⁺, 807,3 [2M+Na]⁺.

Получение (3R,3aR,6S,6aS)-трет-бутил-6-этокси-3-гидрокситетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-карбоксилата (59). Перемешиваемую смесь тозилата (35b) (20 мг, 0,05 ммоль), этанола (1 мл) и раствора этоксида натрия в этаноле (21% масс., 94 мкл, 0,25 ммоль) нагревают в атмосфере аргона при 80°С в течение 16 час. Смесь разбавляют водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), затем экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром (3 × 5 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом масло. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 65:35 - 83:17 диэтиловый простой эфир:пентан дает этоксиспирт (59) в виде бледно-желтого твердого вещества (1 мг, 7%). ТСХ (R_f=0,50, Et₂O); аналитическая ВЭЖХ, основной пик, R_t=15,35 мин, ВЭЖХ-МС 218,1 [M+2H -^tBu]⁺, 296,1 [М+Na]⁺, 569,3 [2M+Na]⁺.

Получение 4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (64)

(i) Метил-4-(пиперазин-1-ил)бензоат (CAS 163210-97-7, 500 мг, 2,27 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и воде (0,2 мл) при перемешивании. Добавляют циклобутанон (0,238 г, 3,4 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,5 мл) и цианоборгидрида натрия (0,211 г, 3,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 н HCl (3 мл) и воде (12 мл), затем промывают этилацетатом (2 × 10 мл). рН водного слоя регулируют до 10 карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный метиловый сложный эфир (0,56 г).

(ii) Метиловый сложный эфир (0,51 г, предположительно 1,85 ммоль) суспендируют в 10% NaOH (3 мл) и добавляют воду (3 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 час, затем охлаждают до 0°С. Смесь подкисляют до рН 2 6 н HCl, затем охлаждают в течение 2 час при -5°С. Рыжевато-коричневое твердое вещество отделяют фильтрованием и тщательно промывают гексаном и сушат в вакууме, получая при этом кислоту (65) (выход 0,25 г). ВЭЖХ-МС 261 [M+H]⁺.

Получение 4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты (65)

(i) Метил-4-(пиперидин-4-ил)бензоат (CAS 281235-04-9, 1,0 г, 4,6 ммоль), DIPEA (0,653 г, 5,07 ммоль) и этилбромид (0,516 мл, 6,9 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (18 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при 78°С на протяжении ночи. Смесь охлаждают, упаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водным карбонатом натрия. Водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный метиловый сложный эфир. Неочищенный эфир очищают на силикагеле с элюированием смесью CHCl₃:MeOH (97,5:2,5, об./об).

(ii) Метиловый сложный эфир (0,51 г, предположительно 2,05 ммоль) суспендируют в 10% NaOH (3 мл) и добавляют воду (3 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 час, затем охлаждают до 0°С. Смесь подкисляют до рН 2 6 н HCl, затем охлаждают до -5°С в течение 2 час. Твердое вещество отделяют фильтрованием и тщательно промывают гексаном и сушат в вакууме, получая при этом кислоту (65) (выход 0,25 г).

Получение 4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты (66)

(i) Метил-4-(пиперидин-4-ил)бензоат (CAS 281235-04-9, 0,5 г, 2,27 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл). Добавляют уксусную кислоту (1,38 г, 22,7 ммоль) и [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (0,8 г, 4,6 ммоль) с последующим добавлением цианоборгидрида натрия (0,433 г, 6,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 7 час, затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 н HCl (3 мл) и воде (12 мл), затем промывают этилацетатом (2 × 10 мл). рН водного слоя регулируют до рН 10 карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный метиловый сложный эфир (0,35 г). Неочищенный сложный эфир очищают на силикагеле с элюированием смесью гексан:этилацетат (85:15 об./об.).

(ii) Метиловый сложный эфир (0,20 г, предположительно 0,77 ммоль) суспендируют в 10% NaOH (2,5 мл) и добавляют воду (2,5 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 час, затем охлаждают до 0°С. Смесь подкисляют до рН 2 6 н HCl, затем охлаждают при -5°С в течение 2 час. Твердое вещество отделяют фильтрованием и тщательно промывают гексаном и сушат в вакууме, получая при этом кислоту (66) (выход 0,04 г).

Получение 4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты (67)

(i) Метил-4-(пиперидин-4-ил)бензоат (CAS 281235-04-9, 0,25 г, 1,13 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (6 мл) и воды (0,1 мл). Добавляют уксусную кислоту (0,25 мл) и цианобутанон (0,119 г, 1,7 ммоль) с последующим добавлением цианоборгидрида натрия (0,15 г, 2,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 час, затем охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 н HCl (4 мл) и воде (15 мл), затем промывают этилацетатом (2 × 10 мл). рН водного слоя регулируют до рН 10 карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный метиловый сложный эфир (0,23 г).

(ii) Метиловый сложный эфир (0,23 г, предположительно 0,84 ммоль) суспендируют в 10% NaOH (2,5 мл) и добавляют воду (2,5 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 час, затем охлаждают до 0°С. Смесь подкисляют до рН 2 6 н HCl, затем охлаждают в течение 2 час при -5°С. Твердое вещество отделяют фильтрованием и тщательно промывают гексаном и сушат в вакууме, получая при этом кислоту (67) (выход 0,1 г).

Синтез в твердой фазе

Fmoc-кетоновые структурные блоки (3с-8с, 56) применяли для синтеза ингибиторов примеров (1-79) общей формулы I в твердой фазе. Применяемые способы были непосредственно аналогичны способам, описанным подробно в WO02057270, в которых в качестве линкера применяли трифторацетат 4-{[(гидразинокарбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты, в качестве твердой фазы применяли лантерны (ex Mimotopes), проводили стандартные химические реакции с Fmoc и ацидолитическое расщепление с последующей очисткой полупрепаративной ВЭЖХ (см. WO02057270, стр. 124-127 для описания полных общих деталей способов). Альтернативные соединения примеров изобретения можно легко получить общими способами, подробно описанными в WO02057270, посредством применения подходящих производных 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты или 4-(1-алкилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты в качестве структурных блоков (общие синтетические подробности для получения указаны в WO0158886), таких как 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-15-3), 4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-18-6), 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-21-1), 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-24-4), 4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-30-2), 4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензойная кислота (CAS 883743-83-7), 4-(1-метилпиперидин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-49-3), 4-(1-пропилпиперидин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-33-5), 4-(1-изопропилпиперидин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-42-6), 4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота (CAS 354813-38-0). Дополнительные новые предпочтительные карбоновые кислоты получают простой адаптацией общих способов, подробно описанных в WO01058886.

Пример 1. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,96 мин, 473,3 [M+H]⁺, 491,3 [M+H+18]⁺.

Пример 2. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,26 мин, 487,3 [M+H]⁺, 505,3 [M+H+18]⁺.

Пример 3. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,83 мин, 473,3 [M+H]⁺, 491,2 [M+H+18]⁺.

Пример 4. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,05 мин, 487,3 [M+H]⁺, 505,3 [M+H+18]⁺.

Пример 5. 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,06 мин, 487,3 [M+H]⁺, 505,3 [M+H+18]⁺.

Пример 6. 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,36 мин, 501,3 [M+H]⁺, 519,3 [M+H+18]⁺.

Пример 7. 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,85 мин, 487,3 [M+H]⁺, 505,3 [M+H+18]⁺.

Пример 8. 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,18 мин, 501,3 [M+H]⁺, 519,3 [M+H+18]⁺.

Пример 9. N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-Амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,37 мин, 486,4 [M+H]⁺, 504,4 [M+H+18]⁺.

Пример 10. N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-Амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,37 мин, 486,4 [M+H]⁺.

Пример 11. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,85 мин, 487,3 [M+H]⁺, 505,3 [M+H+18]⁺.

Пример 12. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,71 мин, 487,3 [M+H]⁺, 505,4 [M+H+18]⁺.

Пример 13. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,27 мин, 501,3 [M+H]⁺, 519,3 [M+H+18]⁺.

Пример 14. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,58 мин, 515,3 [M+H]⁺, 533,3 [M+H+18]⁺.

Пример 15. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,24 мин, 501,3 [M+H]⁺, 519,3 [M+H+18]⁺.

Пример 16. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,39 мин, 515,3 [M+H]⁺, 533,3 [M+H+18]⁺.

Пример 17. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,61 мин, 500,4 [M+H]⁺, 518,4 [M+H+18]⁺.

Пример 18. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,64 мин, 500,4 [M+H]⁺.

Пример 19. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,05 мин, 501,4 [M+H]⁺, 519,4 [M+H+18]⁺.

Пример 20. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,98 мин, 501,4 [M+H]⁺, 519,4 [M+H+18]⁺.

Пример 21. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,53 мин, 515,4 [M+H]⁺, 533,4 [M+H+18]⁺.

Пример 22. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,32 мин, 515,3 [M+H]⁺, 533,3 [M+H+18]⁺.

Пример 23. N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,14 мин, 502,3 [M+H]⁺, 520,3 [M+H+18]⁺.

Пример 24. N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,12 мин, 502,3 [M+H]⁺.

Пример 25. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,83 мин, 503,3 [M+H]⁺, 521,3 [M+H+18]⁺.

Пример 26. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,59 мин, 503,3 [M+H]⁺, 521,3 [M+H+18]⁺.

Пример 27. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,16 мин, 517,3 [M+H]⁺, 525,3 [M+H+18]⁺.

Пример 28. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,96 мин, 517,3 [M+H]⁺, 535,3 [M+H+18]⁺.

Пример 29. 4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,19 мин, 499,4 [M+H]⁺, 517,4 [M+H+18]⁺.

Пример 30. 4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,50 мин, 513,4 [M+H]⁺, 531,4 [M+H+18]⁺.

Пример 31. 4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,95 мин, 499,4 [M+H]⁺, 517,4 [M+H+18]⁺.

Пример 32. 4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,31 мин, 513,4 [M+H]⁺, 531,4 [M+H+18]⁺.

Пример 33. N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-Амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,87 мин, 499,4 [M+H]⁺, 517,4 [M+H+18]⁺.

Пример 34. N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-Амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,91 мин, 499,4 [M+H]⁺, 517,4 [M+H+18]⁺.

Пример 35. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,32 мин, 500,4 [M+H]⁺, 518,4 [M+H+18]⁺.

Пример 36. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,25 мин, 500,4 [M+H]⁺, 518,4 [M+H+18]⁺.

Пример 37. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,48 мин, 500,3 [M+H]⁺, 518,3 [M+H+18]⁺.

Пример 38. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,58 мин, 514,3 [M+H]⁺, 532,3 [M+H+18]⁺.

Пример 39. N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-Амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,44 мин, 501,4 [M+H]⁺, 519,4 [M+H+18]⁺.

Пример 40. N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-Амино-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,45 мин, 501,4 [M+H]⁺, 519,4 [M+H+18]⁺.

Пример 41. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,82 мин, 514,3 [M+H]⁺, 532,3 [M+H+18]⁺.

Пример 42. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,27 мин, 500,3 [M+H]⁺, 518,3 [M+H+18]⁺.

Пример 43. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,86 мин, 516,4 [M+H]⁺, 534,4 [M+H+18]⁺.

Пример 44. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,77 мин, 516,4 [M+H]⁺, 534,4 [M+H+18]⁺.

Пример 45. 4-(1-Циклопропилпиперидин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,40 мин, 498,4 [M+H]⁺, 516,4 [M+H+18]⁺.

Пример 46. 4-(1-Циклопропилпиперидин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,76 мин, 512,4 [M+H]⁺, 530,4 [M+H+18]⁺.

Пример 47. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,28 мин, 502,4 [M+H]⁺, 520,4 [M+H+18]⁺.

Пример 48. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,14 мин, 502,4 [M+H]⁺, 520,4 [M+H+18]⁺.

Пример 49. 4-(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,17 мин, 498,4 [M+H]⁺, 516,4 [M+H+18]⁺.

Пример 50. 4-(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,49 мин, 512,4 [M+H]⁺, 530,4 [M+H+18]⁺.

Пример 51. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,52 мин, 459,2 [M+H]⁺, 477,2 [M+H+18]⁺.

Пример 52. N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,62 мин, 459,2 [M+H]⁺, 477,2 [M+H+18]⁺.

Пример 53. N-((S)-1-Циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,12 мин, 485,2 [M+H]⁺, 503,3 [M+H+18]⁺, 991,4 [2M+Na]⁺.

Пример 54. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,77 мин, 471,2 [M+H]⁺, 489,2 [M+H+18]⁺.

Пример 55. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,08 мин, 499,3 [M+H]⁺, 517,3 [M+H+18]⁺.

Пример 56. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-гидрокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,27 мин, 498,3 [M+H]⁺, 516,3 [M+H+18]⁺.

Пример 57. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,83 мин, 473,2 [M+H]⁺, 491,2 [M+H+18]⁺.

Пример 58. N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-Метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,93 мин, 473,2 [M+H]⁺, 491,3 [M+H+18]⁺, 967,5 [2M+Na]⁺.

Пример 59. N-((S)-1-Циклогексил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,40 мин, 499,3 [M+H]⁺, 517,3 [M+H+18]⁺, 1019,4 [2M+Na]⁺.

Пример 60. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,08 мин, 485,3 [M+H]⁺, 503,3 [M+H+18]⁺, 991,5 [2M+Na]⁺.

Пример 61. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,17 мин, 499,3 [M+H]⁺, 517,3 [M+H+18]⁺.

Пример 62. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,38 мин, 513,3 [M+H]⁺, 531,3 [M+H+18]⁺, 1047,4 [2M+Na]⁺.

Пример 63. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,31 мин, 513,3 [M+H]⁺, 531,3 [M+H+18]⁺, 1047,4 [2M+Na]⁺.

Пример 64. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,26 мин, 529,3 [M+H]⁺, 547,3 [M+H+18]⁺, 1079,4 [2M+Na]⁺.

Пример 65. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,25 мин, 511,3 [M+H]⁺, 529,3 [M+H+18]⁺.

Пример 66. 4-(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,41 мин, 525,3 [M+H]⁺, 543,3 [M+H+18]⁺, 1071,5 [2M+Na]⁺.

Пример 67. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперидин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,34 мин, 498,3 [M+H]⁺, 516,3 [M+H+18]⁺.

Пример 68. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперидин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,57 мин, 512,3 [M+H]⁺, 530,3 [M+H+18]⁺, 1045,5 [2M+Na]⁺.

Пример 69. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,51 мин, 512,3 [M+H]⁺, 530,3 [M+H+18]⁺.

Пример 70. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,45 мин, 528,3 [M+H]⁺, 546,3 [M+H+18]⁺.

Пример 71. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,47 мин, 510,3 [M+H]⁺, 528,3 [M+H+18]⁺, 1041,5 [2M+Na]⁺.

Пример 72. 4-(1-Циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,62 мин, 524,3 [M+H]⁺, 542,3 [M+H+18]⁺, 1069,5 [2M+Na]⁺.

Пример 73. N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,70 мин, 473,2 [M+H]⁺, 491,2 [M+H+18]⁺.

Пример 74. N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,72 мин, 473,2 [M+H]⁺, 491,2 [M+H+18]⁺.

Пример 75. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,96 мин, 499,3 [M+H]⁺, 517,3 [M+H+18]⁺.

Пример 76. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,05 мин, 529,3 [M+H]⁺, 547,3 [M+H+18]⁺.

Пример 77. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-4-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=2,76 мин, 485,3 [M+H]⁺, 503,3 [M+H+18]⁺.

Пример 78. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метилтио-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ВЭЖХ-МС: R_t=3,50 мин, 501,1 [M+H]⁺, 519,2 [M+H+18]⁺.

Пример 79. N-((S)-1-Циклопентил-2-((3aS,6S,6aS)-6-метилсульфинил-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

получают из соединения (примера 78) окислением на твердой фазе с применением периодинана Десс-Мартина в DCM на протяжении ночи;

ВЭЖХ-МС: R_t=2,23 мин, 517,2 [M+H]⁺, 535,2 [M+H+18]⁺.

Синтезы в фазе раствора

Альтернативно соединения примеров изобретения можно получить традиционными методиками синтеза органической химии в фазе раствора, исходя из структурных блоков, таких как, например, (3R,3aR,6S,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол или (3R,3aR,6R,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол.

Альтернативное получение 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида примера 22

(i) Получение трет-бутил-(S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-илкарбамата. Палладий-на-угле (10%, 285 мг) добавляют к раствору, содержащему смесь 3:1 бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (31) и бензил-(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата (31b) соответственно (2,85 г, 9,73 ммоль) в этаноле (130 мл) в атмосфере аргона. Аргон заменяют водородом, затем суспензию перемешивают в течение 80 минут, затем фильтруют через целит в вакууме. Фильтровальный осадок промывают этанолом, затем растворители из фильтрата удаляют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом неочищенный (3R,3aR,6R,6aS)-6-метоксигексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ол, который применяют без дополнительной очистки.

К раствору гидрохлорида (3R,3aR,6aR)-гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-3-ола (предположительно 9,73 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляют раствор (S)-трет-бутил-1-фтор-4,4-диметил-1-оксопентан-2-илкарбамата (2,64 г, 10,7 ммоль) в диметилформамиде (25 мл). Смесь перемешивают в течение 1 час, затем добавляют (S)-трет-бутил-1-фтор-4,4-диметил-1-оксопентан-2-илкарбамат (0,59 г, 2,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 час, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток разбавляют насыщенным раствором соли (250 мл), затем экстрагируют дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 50:50 - 100:0 этилацетат:гептан дает трет-бутил-(S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-илкарбамат в виде желтого твердого вещества (1,73 г, 61% в расчете на количество бензил-(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-метоксиэтилкарбамата, присутствующего в исходном веществе). ТСХ (R_f=0,10, EtOAc:гептан, 2:1); аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=13,445 мин; ВЭЖХ-МС 331,2 [М+2H-^tBu]⁺, 387,2 [М+H]⁺, 409,2 [М+Na]⁺, 795,4 [2М+Na]⁺; [α]_D ²⁰ +14,03° (c=1,96, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 4:3; 0,95 (9H, с, CH₂C(CH₃)₃), 1,40 (9H, с, OC(CH₃)₃), 1,38-1,55 (1,57H, м, CH₂C(CH₃)₃), 1,58 (0,43H, дд, J=14,63 и 9,24 Гц, CH₂C(CH₃)₃, минорный), 3,18 (0,43H, дд, J=11,56 и 9,58 Гц, NCH₂CHOCH₃, минорный), 3,31 (0,57H, т, J=9,42 Гц, NCH₂CHOCH₃, основной), 3,38 (0,43H, ушир. с, OH, минорный), 3,45 (1,29H, с, OCH₃, минорный), 3,47 (1,71H, с, OCH₃, основной), 3,62 (0,43H, дд, J=8,39 и 6,23 Гц, OCH₂CHOH, минорный), 3,71-3,76 (0,43H, м, CHOCH₃, минорный), 3,78 (0,57H, дд, J=9,80 и 4,23 Гц, OCH₂CHOH, основной), 3,88-3,93 (0,53H, м, CHOCH₃, основной), 4,00-4,06 (1Н, м, OCH₂CHOH, основной, и NCH₂CHOCH₃, минорный), 4,11 (0,53H, дд, J=9,57 и 7,36 Гц, NCH₂CHOCH₃, основной), 4,24-4,34 (2,43H, м, OCH₂CHOHCH и OCH₂CHOH, минорный), 4,45-4,51 (0,43H, м, CHCH₂C(CH₃)₃, минорный), 4,67-4,73 (1,57H, м, CHCHOCH₃ и CHCH₂C(CH₃)₃, основной), 5,14 (0,43H, д, J=9,35 Гц, NH, минорный), 5,27 (0,57H, д, J=10,03 Гц, NH, основной), 5,54 (0,57H, д, J=5,30 Гц, OH, основной); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 28,27/28,36 (OC(CH₃)₃), 29,71/29,85 (CH₂C(CH₃)₃), 30,55/30,65 (CH₂C(CH₃)₃), 46,14/46,96 (CH₂C(CH₃)₃), 46,56/48,56 (NCH₂CHOCH₃), 48,72/49,46 (CHCH₂C(CH₃)₃), 58,02/58,10 (OCH₃), 69,96/70,33 (OCH₂CHOHCH), 74,08/74,98 (OCH₂CHOH), 76,37/79,71 (CHOH), 77,96/79,42 (CHOCH₃), 78,44/80,45 (OCHCHOCH₃), 79,82/80,45 (OC(CH₃)₃), 155,31/156,06 (С=О Boc), 172,64/173,24 (CH₂NC=O).

(ii) Получение гидрохлорида (S)-2-амино-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметилпентан-1-она. Раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 25 мл, 100 ммоль) добавляют к трет-бутил-(S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-илкарбамату (1,73 г, 4,48 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 час, затем растворители удаляют в вакууме и остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (1 × 50 мл, затем 1 × 25 мл), получая при этом гидрохлорид (S)-2-амино-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметилпентан-1-она в виде не совсем белого твердого вещества, которое применяют без дополнительной очистки. ТСХ (R_f=0,0, EtOAc:гептан, 2:1), аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=4,047 мин, ВЭЖХ-МС 287,2 [М+H]⁺, 595,3 [М+Na]⁺; δ_С (125 МГц, CD₃OH) 29,66 (C(CH₃)₃), 30,45 (C(CH₃)₃), 44,51/49,24 (NCH₂CHOCH₃ и CH₂C(CH₃)₃), 50,03 (CHCH₂C(CH₃)₃), 57,85 (OCH₃), 70,64 (CHCHOH), 74,83 (CHCHOH), 75,56 (CH₂CHOH), 78,13 и 79,11 (CHCHOCH₃), 169,80/169,98 (NC=O).

(iii) Получение N-((S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида. 4-Метилморфолин (0,98 мл, 8,9 ммоль) добавляют к суспензии гексафторфосфата 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU, 1,69 г, 4,45 ммоль), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (0,68 г, 4,45 ммоль) и 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (82% масс., 1,41 г, 4,66 ммоль) в диметилформамиде (8 мл). Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют к гидрохлориду (S)-2-амино-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметилпентан-1-она (получен, как указано выше, предположительно 4,24 ммоль). Спустя 2,5 час добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с элюированием смесью 0:100-10:90 метан:дихлорметан дает N-((S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид в виде бледно-желтого твердого вещества (1,77 г, 81%). ТСХ (R_f=0,10-0,15, двойное пятно, МеОН:CH₂Cl₂, 5:95), аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=10,16 мин, ВЭЖХ-МС 517,4 [М+H]⁺, 1033,7 [М+Na]⁺;

[α]_D ¹⁹ +28,85° (c=3,64, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): смесь ротамеров с отношением основной:минорный 5:3; 0,98 (9H, с, C(CH₃)₃), 1,08 (3,78H, д, J=6,53 Гц, NCH(CH₃)₂, основной), 1,09 (2,22H, д, J=6,52 Гц, NCH(CH₃)₂, минорный), 1,58-1,67 (1,37H, м, CH₂C(CH₃)₃), 1,76 (0,63H, дд, J=14,65 и 9,43 Гц, CH₂C(CH₃)₃, основной), 2,64-2,69 (4H, м, CH₂CH₂NCH(CH₃)₂), 2,69-2,76 (1Н, м, NCH(CH₃)₂), 3,18 (0,63H, дд, J=11,56 и 9,63 Гц, NCH₂CHOCH₃, основной), 3,27-3,33 (4H, м, CH₂CH₂NCH₃), 3,37 (0,37H, ушир. т, J=9,45 Гц, NCH₂CHOCH₃, минорный), 3,46 (1,89H, с, OCH₃, основной), 3,48 (1,11H, с, OCH₃, минорный), 3,63 (0,63H, дд, J=8,21 и 6,40 Гц, OCH₂CHOH, основной), 3,74-3,78 (0,63H, м, CHOCH₃, основной), 3,79 (0,37H, дд, J=9,69 и 4,09 Гц, OCH₂CHOH, минорный), 3,92-3,96 (0,37H, м, CHOCH₃, минорный), 4,03-4,09 (1Н, м, NCH₂CHOCH₃), 4,28-4,38 (3H, м, OCH₂CHOHCH и 1 × OCH₂CHOH), 4,67 (0,37H, ушир. т, J=4,59 Гц, OCHCHOCH₃, минорный), 4,72 (0,63H, ушир. т, J=5,04 Гц, OCHCHOCH₃, основной), 4,97-5,03 (0,37H, м, CHCH₂C(CH₃)₃, минорный), 5,24-5,29 (0,63H, м, CHCH₂C(CH₃)₃, основной), 5,96 (0,63H, ушир. с, OH, основной), 6,62 (0,37H, д, J=8,39 Гц, NH, минорный), 6,71 (0,63H, д, J=9,83 Гц, NH, основной), 6,82-6,87 (2H, м, ароматический CH), 7,66-7,70 (2H, м, ароматический CH); δ_С (125 МГц, CDCl₃) 18,50 (CH(CH₃)₂, 29,79/29,91 (C(CH₃)₃), 30,71/30,75 (C(CH₃)₃), 46,18/47,10 (CH₂C(CH₃)₃), 46,56 (NCH₂CHOCH₃), 47,82/48,30 (CHCH₂C(CH₃)₃), 47,87/49,01 (NCH₂CH₂NCH(CH₃)₂), 48,40/48,44 (NCH₂CH₂NCH(CH₃)₂), 54,56/54,60 (NCH(CH₃)₂), 58,06/58,03 (OCH₃), 69,93/70,56 (OCH₂CHOHCH), 74,01/75,01 (OCH₂CHOH), 76,35/79,85 (CHOH), 77,94/79,41 (CHOCH₃), 78,54/80,45 (OCHCHOCH₃), 113,92/114,06/128,52 и 128,73 (ароматический CH), 122,18/123,16 (ароматический четвертичный), 153,53/153,80 (ароматический четвертичный), 166,57/167,19 (NHC=O), 172,37/173,13 (CH₂NC=O).

(iv) Окисление соединения примера 22. Периодинан Десс-Мартина (2,82 г, 6,66 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-((S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-гидрокси-6-метоксидигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида (1,72 г, 3,33 ммоль) в дихлорметане (65 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 18 час, затем разбавляют дихлорметаном (300 мл). Органическую фазу промывают водным раствором гидроксида натрия (1 М, 100 мл), затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном (150 мл). Органический слой промывают водным раствором гидроксида натрия (1 М, 100 мл), затем насыщенным раствором соли (150 мл), затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамид в виде бледно-желтого твердого вещества (1,408 г, 82%). ТСХ (R_f=0,45, МеОН:CH₂Cl₂, 1:19), аналитическая ВЭЖХ: основной пик, R_t=10,39 мин, ВЭЖХ-МС 515,3 [М+H]⁺, 533,3 [M+Н₂О+H]⁺ 1051,6 [М+Na]⁺; [α]_D ²² -31,08° (c=3,7, CHCl₃); δ_Н (500 МГц, CDCl₃): 0,99 (9H, с, C(CH₃)₃), 1,08 (6H, д, J=6,52 Гц, NCH(CH₃)₂), 1,68-1,74 (2H, м, CH₂C(CH₃)₃), 2,65 (4H, ушир. т, J=5,04 Гц, CH₂NCH(CH₃)₂), 2,67-2,73 (1Н, м, NCH(CH₃)₂), 3,29 (4H, ушир. т, J=5,05 Гц, CH₂CH₂NCH(CH₃)₂), 3,49 (3H, с, OCH₃), 3,61 (1H, дд, J=10,77 и 5,35 Гц, NCH₂CHOCH₃), 4,00-4,04 (1Н, м, CHOCH₃), 4,09 (1Н, д, J=16,89 Гц, OCH₂C=O), 4,20 (1H, д, J=16,93 Гц, OCH₂C=O), 4,27 (1H, дд, J=10,77 и 5,88 Гц, NCH₂CHOCH₃), 4,74 (1Н, д, J=6,86 Гц, OCH₂(C=O)CH), 4,91 (1H, дд, J=6,93 и 4,28 Гц, OCHCHOCH₃), 4,94-5,00 (1Н, м, CHCH₂C(CH₃)₃), 6,61 (1Н, д, J=8,69 Гц, NH), 6,84 (2H, ушир. д, J=8,95 Гц, ароматический CH), 7,65 (2H, ушир. д, J=8,91 Гц, ароматический CH); δ_C (125 МГц, CDCl₃) 18,53 (NCH(CH₃)₂), 29,75/29,80 (C(CH₃)₃), 30,75/30,77 (C(CH₃)₃), 46,53 (CH₂C(CH₃)₃), 47,02 (NCH₂CH₂NCH(CH₃)₂), 48,24 (CHCH₂C(CH₃)₃), 48,43 (NCH₂CH₂NCH(CH₃)₂), 49,76 (NCH₂CHOCH₂), 54,49 (NCH(CH₃)₂), 58,23 (OCH₃), 60,49 (OCH₂C(=O)CH), 71,45 (OCH₂C=O), 78,84 (CHOCH₃), 80,25 (OCHCHOCH₃), 114,01/114,10/128,49 и 129,83 (ароматический CH), 123,08 (ароматический четвертичный), 153,55 (ароматический четвертичный), 166,69 (NHC=O), 173,53 (CH₂NC=O), 207,93 (C=O кетона).

Получение гидрохлоридной соли соединения примера

Кетон (свободное основание) (1 ммоль) примера растворяют в ацетонитриле (16,7 мл) и добавляют стандартизированный 0,1 н HCl (1,5 экв., 15,0 мл). Смесь замораживают и лиофилизуют, получая при этом гидрохлоридную соль соединения примера в виде твердого вещества.

Пример А. Анализ активности цистеинпротеазы

Соединение данного изобретения можно испытывать по одному из ряда основанных на литературных источниках биохимических анализов, которые предназначены для оценки характеристик соединения изобретения. Данные этих типов анализов позволяют измерить и количественно определить активность соединения и скорости реакции. Такая информация, либо в отдельности, либо в сочетании с другой информацией, может позволить определить количество соединения, требуемого для продуцирования данного фармакологического действия.

Измерения ингибирования катепсина Ki in vitro

Исходные растворы субстрата или ингибитора приготовляли до концентрации 10 мМ в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО) (Rathburns, Glasgow, U.K.) и разводили, как требуется по предназначению. Во всех случаях концентрацию ДМСО в анализах поддерживали меньше 1% (об./об.). Константы ингибирования (равновесия) (K_i ^SS) для каждого соединения измеряли в условиях установившегося режима, проводя мониторинг активности фермента как функцию концентрации ингибитора. Величины вычисляли при допущении строгого конкурентного поведения (Cornish-Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press; 1995, 93-128.). Рекомбинантный катепсин K человека (конечная концентрация 0,25 нМ; B. Turk, Josef, Stefan Institute, Ljubljana, Slovenia) анализировали общепринятым образом в 100 мМ растворе ацетата натрия, pH 5,5, содержащем 1 мМ EDTA, 10 мМ L-цистеин и 1,8 мкМ Z-Leu-Arg-AMC ([S]=К_М).

Измерения кажущихся констант макроскопического связывания (Michaelis) (K _M ^app ) для субстратов

Кажущуюся константу макроскопического связывания (K_M ^app) для каждого субстрата вычисляли из зависимости от активности фермента как функцию концентрации субстрата. Наблюдаемые величины скоростей наносили на ось ординат в зависимости от концентрации родственного субстрата на оси абсцисс и данные подбирали прямым регрессионным анализом (Prism v 3.02; GraphPad, San Diego, USA) с применением уравнения 1 (Cornish-Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press; 1995, 93-128.).

В уравнении 1 “v _i” означает наблюдаемую начальную скорость, “V _max ^app” означает наблюдаемую максимальную активность при насыщающей концентрации субстрата, “K _М ^app” означает константу истинного макроскопического связывания (Michaelis) для субстрата, “[S _o]” означает начальную концентрацию субстрата.

Измерение констант ингибирования

Кажущуюся константу ингибирования (K_i) для каждого соединения определяли на основании того, что ингибирование было обратимым и протекало по строго конкурентному механизму. Величины K_i вычисляли из зависимости от активности фермента как функцию концентрации ингибитора прямым регрессионным анализом (Prism v 3.02) с применением уравнения 2 (Cornish-Bowden, А., 1995).

В уравнении 2 “v _i” означает наблюдаемую остаточную активность, “V _max ^app” означает наблюдаемую максимальную активность (т.е. отсутствие ингибитора), “K _М ^app” означает кажущуюся константу макроскопического связывания (Michaelis) для субстрата, “[S]” означает начальную концентрацию субстрата, “K _i” означает кажущуюся константу диссоциации и “[I]” означает концентрацию ингибитора.

В случаях, когда кажущаяся константа диссоциации (K_i ^app) приближалась к концентрациям фермента, величины K_i ^app вычисляли с применением квадратичного решения в форме, описанной уравнением 3 (Morrison, J.F. Trends Biochem. Sci., 7, 102-105, 1982; Morrison, J.F. Biochim. Biophys. Acta, 185, 269-286, 1969; Stone, S.R. and Hofsteenge, J. Biochemistry, 25, 4622-4628, 1986).

В уравнении 3 “v _i” означает наблюдаемую остаточную активность, “F” означает разность между максимальной активностью (т.е. в отсутствие ингибитора) и минимальной активностью фермента, “E _o” означает общую концентрацию фермента, “K _i ^app” означает кажущуюся константу диссоциации и “I _o” означает концентрацию ингибитора. Кривые подбирали нелинейным регрессионным анализом (Prism) с применением фиксированной величины для концентрации фермента. Уравнение 4 применяли для вычисления кинетик субстрата, где “K _i” означает константу ингибирования, “[S _o]” означает начальную концентрацию субстрата и “K _М ^app” означает кажущуюся константу макроскопического связывания (Michaelis) для субстрата (Morrison, 1982).

Скорость реакции второго порядка ингибитора с ферментом

Когда было применимо, зависимость от концентрации наблюдаемой скорости реакции (K_obs) каждого соединения с ферментом анализировали определением скорости инактивации фермента в условиях псевдо-первого порядка в присутствии субстрата (Morrison, J.F., TIBS, 102-105, 1982; Tian, W.X. and Tsou, C.L., Biochemistry, 21, 1028-1032, 1982; Morrison, J.F. and Walsh, C.T., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 201-301, 1988; Tsou, C.L., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 381-436, 1988). Анализы проводили добавлением ингибитора при различных концентрациях к буферу для анализа, содержащему субстрат. Анализы инициировали добавлением фермента к реакционной смеси и наблюдали изменение во флуоресценции в диапазоне времени. В течение анализа было израсходовано меньше 10% субстрата.

Кривые развития интенсивности флуоресценции подбирали нелинейным регрессионным анализом (Prism) с применением уравнения 5 (Morrison, 1969; Morrison, 1982); где “F” означает флуоресцентную реакцию, “t” означает время, “v _o” означает начальную скорость, “v _s” означает скорость при равновесном устойчивом состоянии, “k _obs” означает наблюдаемую константу скорости реакции псевдо-первого порядка и “D” означает отрезок при нулевом времени (т.е. смещение ординат кривой). Константу скорости второго порядка получали из зависимости угла наклона линии графика k_obs от концентрации ингибитора (т.е. k_obs/[I]). Для коррекции кинетик субстрата применяли уравнение 6, где “[S _o]” означает начальную концентрацию субстрата и “K _М ^app” означает кажущуюся константу макроскопического связывания (Michaelis) для субстрата.

Соединения изобретения испытывали описанными выше анализами и обнаружили, что соединения проявляют ингибирующую катепсин К активность с константой ингибирования K_i in vitro, которая меньше или равна 100 нМ.

Инкубации микросом печени

Микросомы печени человека и крыс были куплены у BD Gentest (Woburn, MA, USA) и тетранатриевая соль восстановленного β-никотинамидадениндинуклеотид-2'-фосфата (NADPH) была куплена у Sigma-Aldrich (Poole, Dorset, UK). Все инкубации микросомов печени проводили в буфере 50 мМ фосфата калия при рН 7,4 с конечной концентрацией белка микросом 0,5 мг/мл. Соединения брали из 5 мМ исходных растворов в ДМСО и разводили в буфере для инкубации с получением конечной концентрации 25 мкМ и конечной концентрации ДМСО 0,5% об./об. Вкратце, соединение добавляли к буферу для инкубации вместе с липосомами печени и инкубировали при 37°С в течение 10 минут. Реакцию затем инициировали добавлением NADPH, предварительно растворенной в буфере для инкубации, получая при этом конечную концентрацию 1 мМ, и реинкубировали при 37°С. Отбирали аликвоты при времени 2 и 60 минут и гасили равным объемом холодного ацетонитрила. После энергичного перемешивания осажденное белковое вещество удаляли фильтрованием (Multiscreen Solvinert filter plates, Millipore, Bedford, MA, USA) и фильтрат анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой и с масс-спектрометрическим детектированием с применением мониторинга одного иона типа [M+H]⁺. Метаболическое превращение определяли сравнением площадей пиков из хроматограмм иона исходного соединения во время 2 и 60 минут и выражали как процент, оставшийся через 1 час.

Инкубации плазмы

Плазмы человека и крыс были куплены у Innovative Research Inc. (Southfield. MI, USA). Соединения брали из 5 мМ исходных растворов в ДМСО и добавляли к плазме, которую предварительно инкубировали при 37°С, получая при этом конечную концентрацию 25 мкМ, и снова инкубировали. Отбирали аликвоты при времени 2 и 60 минут и гасили равным объемом холодного ацетонитрила. После энергичного перемешивания осажденное белковое вещество удаляли фильтрованием (Multiscreen Solvinert filter plates, Millipore, Bedford, MA, USA) и фильтрат анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой и с масс-спектрометрическим детектированием с применением мониторинга одного иона типа [M+H]⁺. Метаболическое превращение определяли сравнением площадей пиков из хроматограмм иона исходного соединения во время 2 и 60 минут и выражали как процент, оставшийся через 1 час.

Определения LogD

Определения LogD_(PBS) проводили в титрационных 96-луночных микропланшетах с применением миниатюризованного способа «встряхивание в колбе». Вкратце, соединения брали из 10 мМ исходных растворов в ДМСО и добавляли в лунки, содержащие равные объемы забуференного фосфатом солевого раствора (10 мМ; рН 7,4) (PBS) и 1-октанол (Sigma-Aldrich, Poole, Dorset, UK), получая конечную концентрацию 50 мкМ. Планшеты затем закрывали колпачками и содержимое их энергично перемешивали в течение 1 час на планшетном шейкере, после чего планшеты выдерживали, чтобы произошло разделение фаз PBS и октанола. Слой PBS анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой и с масс-спектрометрическим детектированием с применением мониторинга одного иона типа [M+H]⁺. LogD_(PBS) определяли сравнением площади пика из хроматограммы иона соединения в фазе PBS с площадью пика хроматограммы 50 мкМ стандарта того же соединения, растворенного в смеси ацетонитрил/вода (50:50) и вычисляли с применением следующей формулы:

где AUCstd и AUCpbs представляют собой площади пиков хроматограмм стандартного и тестируемого иона, соответственно. Определения LogD_(PBS) проводили также с применением PBS при рН 6,9 и 5,5 регулированием рН буфера перед началом анализа 0,1 М HCl.

Анализ резорбции костей остеокластами человека

Резорбцию костей изучали с применением модели, в которой клетки-предшественники остеокластов человека культивировали на тонких слоях бычьих костей в течение 9 дней и давали им возможность дифференцироваться в резорбирующие кости остеокласты. Образованным зрелым остеокластам затем давали возможность резорбировать кость. Анализ проводил Pharmatest Services Ltd, Itäinen Pitkakatu 4C, Turku, Finland. После периода культивирования продукты разрушения коллагена кости количественно определяли в культуральной среде в виде индекса резорбции кости. Соединения-ингибиторы добавляли в культуры клеток после периода дифференциации и определяли их действие на резорбирующую активность зрелых остеокластов. Изучения включали базовую группу без добавленных соединений и группу положительного контроля, где добавляли сильнодействующий ингибитор Е-64 катепсина К.

Моноциты периферической крови человека суспендировали в культуральной среде и давали им возможность прикрепиться к тонким слоям бычьих костей. Тонкие слои костей переносили в 96-луночные планшеты для культивирования тканей, содержащие культуральную среду с подходящими количествами важных факторов роста, способствующих дифференциации остеокластов, включающих M-CSF, RANK-лиганд и TGF-β. Клетки инкубировали в инкубаторе с СО₂ в увлажненной атмосфере с 95% воздуха и 5% диоксида углерода при 37°С. На день 7, когда дифференциация остеокластов была завершена, культуральную среду заменяли культуральной средой, содержащей вещества, способствующие активности остеокластов. Культивирование клеток продолжали в течение дополнительных 2 дней, во время которых образованные зрелые остеокласты имели возможность резорбировать кость в присутствии наполнителя, ингибитора-контроля (Е64) или испытуемых соединений. В конце культивирования продукты разрушения коллагена кости, высвобожденные в культуральную среду, определяли с применением коммерчески доступного набора для метода ELISA (CrossLaps® for culture, Nordic Bioscience, Herlev, Denmark) как индекс резорбции кости (см. Bagger, Y. Z. et al., J. Bone. Miner. Res. 14 (suppl. 1), S370).

В этих анализах выбранные соединения примеров изобретения проявляли более чем 75% ингибирование резорбции кости при концентрации 1000 нМ.

Анализ резорбции костей остеокластами крыс

Резорбцию костей изучали с применением модели, в которой зрелые остеокласты, полученные из костей крыс, культивировали на тонких слоях бычьих костей в течение 3 дней и предоставляли им возможность резорбировать кость в присутствии ингибитора, положительного контроля (Е64) или наполнителя. Более конкретно, большеберцовую, бедренную и плечевую кости удаляли у крыс возраста 1 день. Эндостальные поверхности костей соскабливали скребком scapelto для высвобождения остеокластов в культуральную среду и остеокластам давали возможность прикрепляться к тонким слоям бычьих костей. После периода культивирования продукты разрушения коллагена кости количественно определяли в культуральной среде как индекс резорбции кости. Анализ проводили Pharmatest Services Ltd, Itäinen Pitkakatu 4C, Turku, Finland.

В данном анализе выбранные соединения примеров изобретения проявляли более чем 75% ингибирование резорбции кости при концентрации 1000 нМ.

Таблица 1
Сравнение биологических свойств для отбора предпочтительных соединений и соединений 23/10 и 42/45а известного уровня техники ПРИМЕР Ki (нМ) in vitro против кат. К % ингиб. @ на основе клеток человека, 1 мкМ Стабильность, %, в плазме человека, @, 1 час LogD, pH 7,4
Соединение 23 известного уровня техники (Quibell, M. et al. Bioorg. Med. Chem., 13, 609-625, 2005);
Соединение 10 известного уровня техники 10 (Quibell, M. et al. Bioorg. Med. Chem., 12, 5689-5710, 2004) 87,4 Lit. 60 75 1,36
Соединение 42 известного уровня техники (Quibell, M. et al. Bioorg. Med. Chem.,13, 609-625, 2005);
Соединение 45а известного уровня техники (Quibell, M. et al. Bioorg. Med. Chem., 12, 5689-5710, 2004) 8,7 55 95 Lit. 0,04*
0,56*
*УФ-метод
**Метод измерения площади пиков ионов 5,6 81 96 1,18

6,3 69 93 1,00 15,1 54 87 0,42 5,6 66 89 0,84 5,8 79 96 1,05 5,1 87 100 1,46 9,9 63 93 0,89 9,2 71 92 1,09

3,9 88 93 1,64 8,6 84 98 1,74 16,3 76 92 1,34 3,7 82 97 1,69 8,4 78 91 1,2 11,2 25 88 0,55 3,5 49 96 0,01

6,9 45 92 0,56 8,1 42 95 0,23 6,3 82 99 1,23 14,4 44 88 0,76 8,2 70 99 1,12 1,8 IC₅₀=52 нМ 93,6 1,36 3,6 - 90,9 1,59

4,9 IC₅₀=637 нМ 91,8 0,75 3,4 IC₅₀=231 нМ 90,7 0,95

Таблица 2
Ki in vitro соединений WO-A-02057270 известного уровня техники против рекомбинантного катепсина К человека. Выбранные соединения настоящего изобретения являются значительно более активными, чем соединения, в частности конкретно описанные в WO-A-02057270 известного уровня техники, при анализе in vitro против рекомбинантного катепсина К человека (сравнить таблицы 1 и 2). № примера соединения (WO-A-02057270) Ki (нМ) против катепсина К человека 1 >20000 2 >50000 3 >4000 4 >100000 5 >100000 6 >20000 7 >15000 8 390 9 90 10 87 11 1300 12 170 13 560 14 300 15 60 16 110 17 235 18 130 19 530 20 390 21 210 22 450 23 >3000 24 >2000 25 620 26 >8000 27 >20000 28 >2500 29 >17000 30 >100000 31 >1500 32 >16000 33 >36000 34 >67000 35 >32000 36 570 37 >3500 38 >4000 39 >7500 40 >3500 41 >45000 42 >1500 43 >25000 44 >40000 45 >8500 46 >20000 47 830 48 >6500 49 >6000 50 >10000 51 >1500 52 >25000 53 200 54 >2000 55 >2000 56 >4000 57 390 58 >23000 59 >2000 60 >20000 61 >16000 62 >10000 63 >250 64 >8000 65 100 66 >2500 67 >2000 68 >2500 69 >15000 70 >2500 71 >20000 72 >20000 73 >35000 74 >40000 75 >50000 76 >10000 77 >100000 78 >2000 79 >200 80 >150 81 >50000 82 >50000

Различные модификации и варианты описанных аспектов изобретения должны быть очевидны специалисту в данной области и не выходят за пределы объема и сущности изобретения. Несмотря на то, что изобретение было описано в связи с определенными предпочтительными вариантами осуществления, должно быть понятно, что предложенное изобретение не должно быть чрезмерно ограничено такими определенными вариантами осуществления. Действительно, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны специалистам в рассматриваемых областях, находятся в пределах объема нижеследующей формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

и их фармацевтически приемлемым солям, где Х представляет собой СН или N; один из R¹ и R² представляет собой Н и другой выбран из OR⁶, SR⁶, Me, Et и SOR⁸; R³ выбран из трет-бутилметила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила и циклогексила; R⁴ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одной С_1-6алкоксигруппой; или С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный одной С_1-6алкоксигруппой; R⁶ представляет собой С_1-8алкила; и R⁸ представляет собой С_1-8алкил, а также к фармацевтическим композициям на их основе и их применению в качестве ингибиторов катепсина К и для анализа указанных выше ингибиторов катепсина К. Предложены новые биологически активные соединения и их использование в медицине и фармацевтике. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 79 пр., 2 табл.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где Х представляет собой СН или N;
один из R¹ и R² представляет собой Н и другой выбран из OR⁶, SR⁶, Me, Et и SOR⁸;
R³ выбран из трет-бутилметила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила и циклогексила;
R⁴ представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный одной C_1-6алкоксигруппой; или С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный одной С_1-6алкоксигруппой;
R⁶ представляет собой С_1-8алкил; и
R⁸ представляет собой С_1-8алкил.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу Iа

где X, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные по п.1.

3. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ представляет собой незамещенную С_3-6циклоалкильную группу.

4. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной С_1-6алкоксигруппой.

5. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, циклобутила и 2-метоксиэтила.

6. Соединение по п.1 или 2, где R³ представляет собой циклопентил или циклогексил.

7. Соединение по п.1 или 2, где R⁶ представляют собой С_1-4алкил.

8. Соединение по п.1 или 2, где один из R¹ и R² представляет собой Н и другой выбран из Me, Et, OMe, OEt, OⁿPr, OⁱPr, SMe, SEt, SⁿPr, SⁱPr, SOMe, SOEt, SOⁿPr и SOⁱPr.

9. Соединение по п.8, где
R¹ представляет собой OMe, OEt или SMe; и R² представляет собой Н; или
R² представляет собой OMe, OEt или SMe; и R¹ представляет собой Н.

10. Соединение по п.1 или 2, которое выбрано из
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-мeтoкcи-3-oкcoдигидpo-2H-фуpo[3,2-b]пиppoл-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида
4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-мeтoкcи-3-oкcoдигидpo-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида
4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида
4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида
N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамида
4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида
4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)бензамида
4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)бензамида
N-((S)-1-циклогексил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклогексил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамида
N-((S)-1-циклогексил-2-((3аS,6S,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамида
4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-этокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
4-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3аS,6S,6аS)-6-этокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
N-((S)-1-((3аS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида
4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3aS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N-((S)-1-((3аS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((2S,3S)-1-((3аS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)бензамида
4-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-((S)-1-((3аS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)бензамида
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида и
N-((S)-1-циклопентил-2-((3аS,6R,6аS)-6-метокси-3-оксодигидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н,6Н,6аН)-ил)-2-оксоэтил)-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензамида.

11. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении катепсина К, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый или ветеринарно приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель.

12. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, которое является ингибитором катепсина К.

13. Соединение по п.12, где лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, выбранного из остеопороза, болезни Педжета, заболеваний десен, таких как гингивит или периодонит, метаболического заболевания костей, заболеваний, включающих разрушение матрикса или хряща, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и опухолевые заболевания, и костных раковых нарушений, таких как метастазы костей.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в анализе для идентификации дополнительных соединений-кандидатов, представляющих собой производные соединения по п.1, способных ингибировать катепсин К, где указанным анализом является анализ конкурентного связывания, который включает контактирование соединения по любому из пп.1-10 с катепсином К и детектирование любого изменения при взаимодействии между соединением по любому из пп.1-10 и катепсином К.