Никотинсодержащая съедобная бумага Российский патент 2021 года по МПК A61K31/465 A61K31/4545 A61K9/22 A61K9/70 A61P25/34 

Изобретение относится к медицине, лечению никотиновой зависимости или заместительному приему никотина, фармацевтике, касается создания новых лекарственных композиций.

Курение табака – процесс, вызывающий выраженное привыкание, связанное с чувством удовольствия от употребления никотина, и усиленное привычками и ритуалами курильщиков. Комбинация данных свойств затрудняет отказ от курения, несмотря на доказанные многочисленные неблагоприятные воздействия угарного газа, смол и других продуктов сгорания табака на здоровье. Опасными для здоровья являются побочные продукты табачного дыма, а не сам никотин. Однако и он является активным веществом, оказывающим выраженное воздействие на дыхательную и сердечно-сосудистую системы организма.

К сожалению, самостоятельно бороться с никотиновой зависимостью удается далеко не всем, хотя в том, что отказ от курения полезен и для здоровья, и для семейного бюджета, не сомневаются даже заядлые курильщики. Согласно отчету правительства США 2011 г., почти 70% американских курильщиков хотят бросить курить, около половины из них хоть раз в жизни пытались бросить, но полностью преодолеть зависимость смогли не более 6%.

Такой низкий результат связан с особенностями физиологического действия никотина. Во-первых, действуя на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, никотин способствует увеличению концентрации в организме стимулирующего гормона адреналина, выброс которого приводит к повышению содержания глюкозы в крови, ускорению сердцебиения, увеличению кровяного давления и учащению дыхания. Всё это позволяет человеку на время почувствовать увеличение концентрации внимания и ощутить временный прилив сил после выкуренной сигареты (когда это воздействие прекращается, заядлый курильщик, чтобы сконцентрироваться на работе или просто взбодриться, чаще всего автоматически достает из пачки очередную сигарету). Во-вторых, никотин увеличивает концентрацию в головном мозге гормона удовольствия – дофамина, вследствие чего и формируется причинно-следственная связь не только между фактом выкуривания сигареты и повышением работоспособности, но и между сигаретой и связанным с ее курением удовольствием.

Психологическая зависимость от курения, при которой человек с сигаретой кажется себе увереннее или использует лишний перекур, чтобы выделить себе дополнительный рабочий перерыв, переходит в физическую зависимость, когда долго обходиться без сигареты невозможно.

Для лечения зависимости от никотина в медицине применяют заместительную терапию, цель которой – заставить человека получать ощущения, сходные с получаемыми от курения, но без самого процесса курения. Это нужно, чтобы разрушить у бросающего курить причинно-следственную связь между выкуренной сигаретой и ощущением от воздействия на организм никотина (L. Biener et al., 2006. Impact of Smoking Cessation Aids and Mass Media Among Recent Quitters). Во время такой терапии пациент, постепенно понижая дозу никотина, принимает его из других источников (никотиновые пластыри, жевательные резинки и таблетки), не столь опасных как сигарета, основной вред от которой всё же наносит не сам никотин, а продукты сгорания табака. Никотинзаместительную терапию, или, иными словами, введение никотина иным путем, чем посредством курения – например, при приеме пероральных продуктов, содержащих никотин, можно также использовать в качестве замены курения. То есть, даже если человек не решается бросить курить, его переход с традиционного курения на прием перорального никотинсодержащего продукта, по крайней мере, уменьшит число отрицательных эффектов курения, как такового, в частности, от вдыхания смол и других продуктов горения при курении сигареты.

Другой вариант никотинзаместительной терапии – прием лекарственных препаратов, связывающихся с теми же рецепторами, что и сам никотин. Но даже самый эффективный на сегодня препарат варениклин, появившийся на рынке в 2006 г, хотя и позволяет уменьшить тягу к курению и понизить эффект получения удовольствия от курения, но при применении в течение шести и более месяцев оказывается всего лишь в три раза эффективнее плацебо (M. McDonough, 2015. Update on medicines for smoking cessation). При этом он имеет неприятные побочные эффекты (симптомы синдрома отмены), такие как тошнота, головная боль и спутанные тревожные сновидения.

На настоящий момент на рынке существует значительное число средств, помогающих отказаться от курения, таких как никотиновые пластыри, никотиновые жевательные таблетки и жевательные резинки, пастилки, никотиновые картриджи и никотиновые ингаляторы. Данные средства призваны повысить уровень никотина в крови без связанных с ним опасных побочных продуктов, тем не менее, они мало направлены на преодоление привычки к курению сигарет. Детальный анализ результативности таких средств по борьбе с курением выявил широкие различия в их эффектах с точки зрения скорости доставки, концентрации, сохранения эффекта и биодоступности (Hukkanen et al., Pharmacol. Rev., 2005, 57, 79). Поскольку эти средства не обеспечивают фармакокинетического профиля, сходного с профилем никотина, обеспечиваемым выкуриванием обычной сигареты, к которой привык потребитель, их применение в качестве никотинзаместительной терапии (NRT) или в качестве альтернативы «развлекательному курению» обычных сигарет сильно ограничено.

Описан целый ряд ингалируемых никотинсодержащих композиций (например, RU 2662550 C2, 26.07.2018, КАЙНД КОНСЬЮМЕР ЛИМИТЕД, GB). Однако они не обеспечивают сознательного отказа курильщика от важных атрибутов, связанных именно с процессом курения, что психологически отдаляет сроки окончательного отказа. Кроме того, вдыхание никотиновых паров непосредственно в легкие, быстрое их поступление в дыхательные пути, может вызывать связанные с нарушением их функции побочные эффекты.

WO 2011/095781 описывает прибор, имитирующий курение, включающий фильтрующую коробку, содержащую никотиновую композицию и многоразовый ингалятор в форме сигареты. GB 1528391 описывает композицию, включающую никотин или никотиновую соль, растворитель для их растворения, ароматизатор и газ-вытеснитель.

WO 2006/004646 описывает ингалируемую никотиновую композицию, включающую свободное никотиновое основание с органической кислотой, гидрофторалкан (HFA) и, если требуется, еще один растворитель. Тем не менее, ни одна из данных композиций не предоставляет пользователю фармакокинетического профиля, сходного с профилем обычной сигареты.

US 2009/005423 описывает применение никотиновой композиции, направленной на имитацию концентрации никотина в плазме, образующейся при курении обычной сигареты, а именно быстрого, явно выраженного пика в концентрации после применения композиции в слизистой оболочке полости рта. Тем не менее, пик, обеспечиваемый данной композицией, появляется в более короткий срок, а продукт также разлагается быстрее, чем пик, обычно наблюдаемый в результате традиционного курения сигареты.

Для снижения токсичности от курения при вдыхании табачного дыма в замещающих продуктах используют также вместо никотина его агонисты – алкалоиды анабазин и цитизин (RU 95226 U1, 27.06.2010, Комиссаров Ю.В.).

Известные аналоги (агонисты) никотина могут быть использованы в качестве средств, используемых при отказе от курения (http://www.xumuk.ru/farmacevt/322.html).

Цитизин (Cytisinum) – тоже алкалоид, содержащийся в семенах растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata, R. Br.), оба сем. бобовых (Leguminosae). Относится к веществам с возбуждающим влиянием на дыхание, рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0,15 % водного раствора под названием Cytitonum. В последние годы цитизином стали пользоваться как средством для отвыкания от курения. Цититон – прозрачная бесцветная жидкость; рН 7,0 - 7,5. Стерилизуют при +100°С в течение 30 мин. Цитизин оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки. Характерным для действия цитизина (так же как лобелина) является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению АД. Действие цититона (раствора цитизина) на дыхание носит кратковременный характер, однако, в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения. Ранее цититон широко применяли при отравлениях (морфином, барбитуратами, окисью углерода и др.). В связи с появлением специфических антагонистов опиатов (налоксон и др.) и барбитуратов (бемегрид) и кратковременностью действия, цититон и лобелин в настоящее время имеют ограниченное применение. Вводят цититон в вену или внутримышечно: взрослым по 0,5-1 мл, детям – более низкие дозы. Наиболее эффективно внутривенное введение. При наличии показаний инъекцию цититона можно повторить через 15-30 мин. Высшие дозы для взрослых внутривенно и внутримышечно: разовая 1 мл, суточная 3 мл. Цититон противопоказан (из-за его способности повышать АД) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких. Форма выпуска: в ампулах по 1 мл. Цитизин (0,0015 г = 1,5 мг) входит в состав таблеток (Tabex, Болгария), применяемых для облегчения отвыкания от курения. Назначают по 1 таблетке на прием сначала 5 раз в день с дальнейшим уменьшением дозы до 1-2 таблеток в день. У лиц, принимающих эти таблетки, при курении развиваются неприятные ощущения. Курс лечения продолжается 20-25 дней. Механизм действия препарата аналогичен механизму действия лобелина и анабазина. Применение таблеток должно производиться по назначению и под наблюдением врача. При передозировке возможны тошнота, рвота, расширение зрачков, учащение пульса, что требует прекращения приема препарата. Выпускаются также пленки с цитизином (Membranulae cum Cytisino). Полимерные пластинки овальной формы с притупленными краями, белые или с желтоватым оттенком (9 Х 4,5 Х 0,5 мм), содержат по 0,0015 г цитизина. Пленку наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3-5 дней по 4-8 раз. При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5-го по 8-й день по 1 пленке 3 раза в день, с 9-го по 12-й день по 1 пленке 2 раза в день, с 13-го по 15-й день по 1 пленке 1 раз в день. С первого дня лечения следует прекратить курить или резко уменьшить частоту курения. В первые дни применения пленки с цитизином возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение АД. В этих случаях следует прекратить прием препарата. Применение пленок с цитизином противопоказано при кровотечении, выраженной гипертензии, далеко зашедших стадиях атеросклероза.

Анабазин (α-пиперидил-β-пиридин) – алкалоид, содержащийся в ежовнике безлистном (Anabasis aphylla L.) и в табаке (Nicotiana tabacum) наряду со своим изомером-никотином. Бесцветная вязкая жидкость, желтеющая на воздухе и на свету; температура кипения 276°С. Легко растворим в воде и органических растворителях. Образует соли, например, дипикрат. В реакции с HNO2 дает N-нитрозамин, с бензоилхлоридом – N-бензоиланабазин, с алкилирующими агентами-N-алкиланабазины. В промышленности анабазин выделяют из ежовника безлистного. Анабазин –ганглионарный яд, по действию на организм подобен никотину; ЛД50=10,2 мг/кг (мыши, внутрибрюшинно). В малых дозах возбуждает центральную нервную систему, усиливает дыхание, повышает АД. Легко всасывается через кожу и может вызвать отравление. Гидрохлорид анабазина – лекарственное средство, облегчающее отвыкание от курения.

Лобелин (Lobelinum) – алкалоид, содержащийся в растении Lоbelia inflata, сем. колокольчиковых (Campanulaceae). Оптически активен. Рацемат лобелина получают синтетическим путем. В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Синонимы: Antisol, Atmulatin, Bantron, Lоbatox, Lobelinum hydrochloricum, Lobeton, Lobidan и др. Белый кристаллический порошок горького вкуса, без запаха. Трудно растворим в воде (1:100), растворим в спирте (1:10). Водные растворы (с добавлением раствора хлористоводородной кислоты до рН 2,8 - 3,2) тиндализуют при +60°С 3 раза каждые 3 ч по 1 ч. Лобелин является веществом, оказывающим специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидные клубочки (см. также Ганглиоблокирующие препараты). Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и других центров продолговатого мозга. В связи с возбуждением дыхания лобелин был предложен в качестве аналептического средства для применения при рефлекторных остановках дыхания (главным образом при вдыхании раздражающих веществ, отравлениях окисью углерода и др.). В связи с одновременным возбуждением блуждающего нерва лобелин вызывает замедление сердцебиений и понижение АД. Позже АД может несколько повыситься, что зависит от сужения сосудов, обусловленного возбуждающим действием лобелина на симпатические ганглии и надпочечники. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца. В последнее время лобелин как стимулятор дыхания применяется крайне редко. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения дыхательного центра, введение лобелина не показано. В вену и в мышцы инъекционно вводят взрослым по 0,003 - 0,005 г (0,3 - 0,5 мл 1 % раствора), детям в зависимости от возраста по 0,001 - 0,003 г (0,1- 0,3 мл 1 % раствора). Внутривенное введение более эффективно, вводят медленно (1 мл в течение 1 - 2 мин). При быстром введении иногда наступает временная остановка дыхания (апноэ) и развиваются побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушение проводимости). Высшие дозы для взрослых в вену: разовая 0,005 г, суточная 0,01 г; в мышцы: разовая 0,01 г, суточная 0,02 г. Лобелин противопоказан при тяжелых органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Форма выпуска: 1 % раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл. Лобелин и другие сходные с ним по действию вещества (цитизин, анабазин) нашли в последние годы применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Таблетки, содержащие лобелин, выпускаются для этой цели под названием Tabulеttae "Lobesilum". Каждая такая таблетка содержит 0,002 г (2 мг) лобелина гидрохлорида. Таблетки покрыты оболочкой (ацетилфталилцеллюлозой), обеспечивающей прохождение препарата в неизмененном виде через желудок и быстрое его высвобождение в кишечнике. Применение таблеток, так же, как и таблеток других лекарственных средств, содержащих цитизин и анабазина гидрохлорид, уменьшает стремление к курению и облегчает тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения. Механизм действия этих средств связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин. Отвыкание от курения требует не только применения таблеток, но и одновременно твердого решения курильщика прекратить курение. После прекращения курения принимают по 1 таблетке 4-5 раз в день в течение 7-10 дней. В последующем можно при необходимости продолжить прием таблеток в течение 2-4 нед с постепенным уменьшением частоты приема. При рецидивах курс лечения можно повторить. Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органических изменениях в сердечно-сосудистой системе. Лечение должно производиться под наблюдением врача. При передозировке возможны побочные явления: слабость, раздражительность, головокружение, тошнота, рвота.

Проблему, связанную с отвыканием именно от атрибутов курения, его ингаляционным воздействием, производители пытаются решить созданием вышеупомянутых трансдермальных или трансбуккальных средств, для которых, однако, трудно рассчитать фармакокинетический и фармакодинамический профиль никотина или его аналогов в организме.

В US 2015328202 A1 (19.11.2015, IDEA LOGIC LLC, US) решается задача эффективной абсорбции никотина в организме (при приеме через рот) для поддержания курильщика в период воздержания от курения. Для этого настаивают различные съедобные семена с раствором никотина и добавляют различные ароматизаторы. Прием можно осуществлять жеванием, сосанием, проглатыванием настоянных с никотином семян. Однако точность дозировки в данном случае также затруднительна.

Известен пероральный продукт (RU 2617262 С2, 24.04.2017, АЛТРИЯ КЛАИНТ СЕРВИСИЗ ЭЛЭЛСИ, US), обеспечивающий удовлетворительное тактильное и/или вкусоароматическое ощущение, подобное вкусоаромату табака, и подходящее тактильное ощущение. Продукт, помимо никотина, может включать добавки, такие как корригенты, подсластители, витамины, минералы, иные терапевтические средства, нутрицевтики, вещества, придающие энергию, успокаивающие вещества, красители, аминокислоты, хемистетические вещества (т.е. вещества, влияющие на общее химическое ощущение), антиоксиданты, пищевые эмульгаторы, модификаторы рН, растительные средства, средства для отбеливания зубов. Могут быть использованы комбинации добавок (например, подсластителей, корригентов и никотина). Продукт представляет собой физическое тело (субстанцию), которое полностью располагают в полости рта. Субстанция содержит полимеры, растворимые в полости рта, целлюлозные волокна и никотин. Иными словами, субстанция представляет собой растворимую в полости рта полимерную матрицу, включенные в нее целлюлозные волокна и никотин или его производное, диспергированные в этой растворимой полимерной матрице. Данный пероральный продукт адаптирован для высвобождения никотина или его производного из указанной субстанции при ее размещении в полости рта и под действием слюны.

Пероральный продукт может быть обернут или покрыт съедобной или растворимой пленкой, которая может легко разрушаться, когда продукт помещается в полость рта. Примеры материалов для покрытия включают пчелиный воск, желатин, ацетилированный моноглицерид, крахмал (например, нативный картофельный крахмал, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный картофельный крахмал), зеин, шеллак, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их комбинации. Покрытие может включать комбинацию желатина и метилцеллюлозы, краситель, корригент и/или одну или несколько добавок, обсуждаемых выше. Покрытие может включать никотин для предоставления потребителю начального импульса никотина. Добавки в пероральный продукт могут представлять собой алкалоиды (например, никотин или кофеин, или их производные), подсластители, корригенты или их комбинации. С определенными комбинациями никотина, подсластителей и корригентов пероральный продукт может обеспечить профиль душистости и тактильное ощущение, схожие с определенными табачными продуктами.

Никотин в пероральном продукте может представлять собой никотин, полученный из табака, синтетический никотин или их комбинацию. В определенных воплощениях пероральный продукт включает от 0,1 мг до 6,0 мг никотина.

В известном изобретении получение никотина из табака может происходить путем смешивания высушенного и ферментированного табака с водой или другим растворителем (например, этанолом) с последующим удалением нерастворимого табачного материала. Табачный экстракт можно дополнительно сконцентрировать или очистить.

Известный пероральный продукт можно получить экструдированием растворимого в полости рта полимера (например, крахмала) с волокнами (например, целлюлозным волокном) и/или добавкой (например, никотином) с получением стержня растворимой в полости рта полимерной матрицы, содержащей волокна и/или добавки. Стержень разрезают на отдельные пероральные продукты. Экструдированные и нарезанные, они могут быть введены в пресс-форму для придания окончательной формы пероральному продукту. Пероральный продукт также может быть получен литьем под давлением и прессованием. Блоки полимера, волокна и/или добавки также могут быть сформованы и обработаны механически до нужной формы.

Такой пероральный продукт может представлять собой стик с покрытием, и его можно получить путем производства взвеси растворимого в полости рта полимера, целлюлозных волокон, никотина и одной или нескольких других добавок, с нанесением этой взвеси на стик и высушиванием покрытия. Взвесь получают, смешивая материалы с одним или несколькими растворителями (водой, этанолом). Взвесь наносят на стик, окуная его во взвесь вручную или механическим способом. Процедура окунания может включать несколько окунаний со стадиями частичной сушки между ними. Можно наносить один или несколько слоев, чтобы получить на стике покрытие толщиной 0,1-2 мм. Затем стик с покрытием высушивают в сушильной камере до получения желательной степени высушивания.

Однако такой продукт – стик не является полностью съедобным, и его нахождение в ротовой полости более похоже по ощущениям на курение обычной сигареты, в то время как для окончательного отказа от вредной привычки необходимо избавиться от привыкания к этим приятным ощущениям.

Известны способы и средства лечения никотиновой зависимости с использованием системы его доставки и контролируемого быстрого высвобождения (WO 2009073190 A1, 11.06.2009, SWEDISH MATCH NORTH AMERICA, INC., US, et al.). При этом никотин в растворе с подсластителем наносится на быстрорастворимую во рту (биоразлагаемую) полимерную пленку. В качестве пленкообразующих агентов используют различные полисахариды, пуллуланы, альгинаты, производные целлюлозы, а в качестве эмульсификаторов, пластификаторов – пропиленгликоль и др. Пленка может содержать и глицерин и является съедобной. Дополнительно она может содержать вкусовые добавки (ароматизаторы), подсластители и другие агенты. Активным же веществом биоразлагаемой пленки является никотин.

Однако использование субстанции в виде прикрепляемой в ротовой полости пленки также не является удобным для потребителя. Кроме того, при этом сложно достичь определенной, требуемой концентрации никотина в организме – контроль его дозирования при такой форме введения усложняется.

Известен съедобный продукт (US2002025300 A1, 28.02.2002, WOLFSON PHILIP, JACOB PEYTON; SHULGIN ALEXANDER T; PHYTOS, INC, US) в виде жевательной резинки, таблетки или пастилки, для облегчения тяги к никотину, содержащий его агонист – анабазин совместно с ароматизаторами, подсластителями и другими подобными компонентами. Однако трудность точного дозирования агониста здесь затруднена как за счет выбора самой дозы, так и времени ее высвобождения в ротовой полости.

Известна также съедобная бумага (Съедобная бумага: рисовая, вафельная, сахарная. Печать на съедобной бумаге, https://fb.ru/article/221989/syedobnaya-bumaga-risovaya-vafelnaya-saharnaya-pechat-na-syedobnoy-bumage). Традиционно основой для приготовления этого продукта являются рисовая мука, вода и соль. Нередко используют тапиоку – крахмальный продукт, который получают из корней маниока съедобного – ценного тропического растения. Вафельная бумага делается из картофельного или рисового крахмала, растительного масла и воды.

Сахарная съедобная бумага имеет в своем составе такие ингредиенты, как сахар или иные подсластители, пищевую сухую патоку, сорбитовый сироп, воду, сорбат калия, пальмовое масло, пищевые добавки, эмульгаторы и стабилизаторы, модифицированную целлюлозу. Таким образом, сахарная или вафельная бумага может быть субстратом для нанесения на нее определенного количества того или иного активного вещества для пероральной его доставки в организм.

Известна съедобная пленка, (RU 2256442 C2 (20.07.2010, ВАРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ, US), состав которой схож с упомянутой выше съедобной бумагой. Съедобная водорастворимая пленка предназначена для доставки фармацевтически активных веществ через ротовую полость, причем наряду с активным веществом, которым может быть, в частности, никотин, пленка содержит подсластитель, ароматизатор, пропиленгликоль. Способ ее производства предусматривает получение водного раствора активных ингредиентов, смешивание с пленкообразующим полимером, сушку с получением водорастворимой пленки. Потребляемая твердая пленка содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, например, такой как пуллулан, фармацевтически активный агент и ионообменную смолу в качестве маскирующего вкус агента, содержащую полистирол, сшитый дивинилбензолом. Способ получения пленки включает стадии растворения водорастворимых ингредиентов в воде, смешивания водорастворимого пленкообразователя и одного стабилизатора с получением пленкообразующей смеси, объединения этой смеси и водного раствора с последующим перемешиванием и получения геля, смешивания масел с получением масляной смеси и добавления масляной смеси с гелем и получения однородного геля и отливки его на подложку и сушки с получением пленки. Пленка хорошо маскирует вкус агента и имеет хороший внешний вид. Однако и в данном случае не решена проблема точного дозирования и времени высвобождения активного агента в ротовой полости по потребности курильщика.

Решение проблемы малорастворимых веществ и точного дозирования малых доз при никотин-заместительной терапии представлено в WO 214188079 A1, 27.11.2014 (ÅBO AKADEMI UNIVERSITY, FI), публикация которой может быть рассмотрена в качестве прототипа изобретения. В данной известной патентной публикации предложена оральная дозированная форма, в частности, никотина и способ ее производства с помощью принтерской техники. Способ включает последовательное производство на принтере базового материала (субстрат, носитель) дозированной формы, производство раствора, в частности, никотина, в качестве чернил для принтера. Далее раствор с помощью принтера наносят на субстрат, опционально добавляют защитный слой и распечатывают конечную дозированную форму. При этом никотин растворяется в упомянутом растворе с помощью растворителя, которым может быть пропиленгликоль, глицерин. Целлюлозные материалы и другие биоразлагаемые материалы, такие как материалы на основе крахмала и риса, могут быть использованы в качестве основы. Материалом подложки может являться декоративная бумага на основе сахара или рисовая бумага и быть съедобной. Материал подложки также может представлять собой хитозановую или гидроксипропилметилцеллюлозную пленку, быть пригодным для перорального или буккального введения. Субстрат может содержать также ароматические соединения, которые наносятся на материал печатью или иными способами. Однако и в данном случае проблема оптимизации дозирования не решена.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является оптимизация дозирования никотина, при котором сам курильщик может регулировать его поступление путем выбора определенного количества съедобной бумаги – носителя никотина для удовлетворения потребности в нем. При этом иные атрибуты курения отсутствуют. Потребляемый продукт имеет сладкий вкус и не содержит агентов, стимулирующих дополнительно слюноотделение, что также является комфортным для потребителя, комплаентность при этом оптимальна. При потреблении такого перорального продукта в качестве никотинзаместительной терапии отсутствует негативное влияние на организм побочных веществ, образующихся при горении сигареты, в частности, смол. Соответственно, этот продукт может использоваться не только при отказе от курения, но и в качестве более безопасной замены курению, если потребитель не желает отказываться от него совсем.

Вышеперечисленные аспекты составляют достигаемый заявляемым продуктом технический результат.

Данный продукт облегчает полный отказ от курения в короткие сроки, в течение месяца, при употреблении не более 10 доз препарата в день. При этом такой никотинсодержащий продукт (или с заменителями никотина) законодательство РФ не запрещает употреблять в общественных местах.

Технический результат, обеспечиваемый также способом получения данного продукта, заключается в его простоте и ускорении получения за счет простоты нанесения на съедобную бумагу заданного количества ингредиентов композиции с никотином или его солью, аналогом (путем распыления или обмакивания в раствор). Для простоты будем называть далее активный ингредиент никотином, подразумевая под этим как сам никотин, так и его фармацевтически приемлемую соль в количестве, пересчитанном на никотин, или его аналог в соответствующем количестве (то есть в том количестве, которое за один и тот же временной промежуток после введения может вызвать те же эффекты, что и соответствующее количество никотина, введенное в организм).

За основу предлагаемого съедобного продукта берется съедобная бумага (вафельная, рисовая, сахарная). На бумагу наносится раствор, содержащий никотин, или его фармацевтически приемлемую соль, или его аналог из группы: цитизин, анабазин, лобелин, а также пропиленгликоль (глицерин), ароматизатор и подсластитель. Активные ингредиенты используют в виде химически чистых веществ, получаемых промышленным способом и коммерчески доступных.

Ингредиенты:

1.Съедобная бумага (вафельная, рисовая, сахарная)

2.Ароматизатор

3.Пропиленгликоль

4.Подсластитель

5.Регулятор кислотности

6.Никотин, его соли или аналоги: цитизин, анабазин, лобелин.

7.Вода

Ароматизатор используется для придания продукту соответствующего вкуса и запаха, вода для растворения регулятора кислотности и придания бумажным полоскам гибкости, регулятор кислотности нужен для создания оптимального уровня рН для того, чтобы сдвинуть равновесие в сторону образования свободной формы никотина, которая гораздо лучше проникает через слизистую полости рта для достижения более быстрого всасывания активного вещества. Никотин, его фармацевтически приемлемая соль или аналог – основное действующее активное вещество.

Полученным раствором опрыскивают бумагу из пульверизатора, или бумагу погружают в раствор следующего состава:

Компонент Массовая доля % Ароматизатор 1,0-8,0 Вода очищенная 5,0-30,0 Подсластитель 0,1-1 Регулятор кислотности 0,1-7 Никотин, его соль или его аналог 0,1-20 Пропиленгликоль До 100

Для приготовления опрыскиваемого раствора в очищенную воду добавляют подсластитель и регулятор кислотности, нагревают до 37°С или оставляют при комнатной температуре до полного растворения. Возможен вариант нанесения регулятора кислотности в сухом виде в конце процесса на бумагу.

Отдельно готовят раствор, смешивая последовательно пропиленгликоль, ароматизатор и соответствующее активное вещество. Затем в него добавляют упомянутый выше водный раствор.

Полученный при смешивании обоих растворов общий раствор заправляют в пульверизатор и опрыскивают съедобную бумагу формата А4 (или любого другого) с одной или двух сторон, покрывая всю ее поверхность (либо погружают лист бумаги в этот раствор). Дают бумаге максимально напитаться раствором. Лишнюю жидкость снимают с бумаги (ее можно использовать повторно). Листы бумаги оставляют подсыхать на решетках, затем их помещают в герметичные боксы и настаивают 3 суток при температуре не выше 18˚С, чтобы раствор равномерно распределился по бумаге, а структура ее стала более гибкой. Таким образом достигается максимальное впитывание в бумагу раствора, и бумага становится носителем никотина или его аналога.

Разрезают бумагу на полоски для употребления, например, под губой, в ротовой полости.

При этом в каждой полоске, предназначенной в лечебных целях для борьбы против курения содержится от 5 до 30 мг никотина или – в случае приема никотина как замены курению – от 30 до 160 мг никотина. При распылении в конечном итоге концентрация раствора должна составлять 1,8-10,7 мг раствора на 1 см2 пропитанной бумаги. Потребление такого продукта примерно соответствует содержанию никотина в одной сигарете, в зависимости от потребляемой ее марки (https://meduniver.com/Medical/toksikologia/otralenie_nikotinom.html).

Впитываемость бумажных полосок: 1 г бумаги максимально вбирает 0,9-1,2 г раствора. Для контроля количества никотина необходимо, чтобы бумага была пропитана раствором максимально.

Размер полоски бумаги выбирается так же максимально возможным с учетом удобства использования потребителем. Например, для использования под губой это может быть размер жевательной резинки (подушечки или пластинки), либо размер может соответствовать размеру конфеты-леденца, в среднем от 1х2 см2 до 2х3 см2.

Продукт является биоразлагаемым, не содержащим вредных, токсичных примесей, в частности, извести, он не вызывает обильного слюновыделения и полностью растворяется во рту. Используют никотин или его аналог: цитизин, анабазин, лобелин высшей степени очистки. Такие химически чистые вещества, полученные промышленным способом, являются коммерчески доступными. 

При производстве съедобной бумаги, которая может быть сформирована в виде полоски вафли или печенья, каждая единица (полоска) содержит определенное количество композиции раствора, содержащей никотин в дозе от 5 до 160 мг. Продукт при употреблении практически тает в ротовой полости, в связи с этим высвобождается активный ингредиент композиции и всасывается из ротовой полости в кровь. Время нахождения продукта в ротовой полости позволяет всасываться всему количеству активного ингредиента, находящемуся в продукте в растворимом виде. При этом клиент потребляет такое количество вафель или печенья, которое может удовлетворить его текущую потребность в никотине.

Бумага растворяется, облегчая высвобождение активного агента, в течение примерно 1-3 минут после помещения в ротовую полость.

В качестве ароматизатора могут быть использованы любые коммерчески доступные добавки подходящего вкуса и запаха – апельсинового, клубничного, лимонного, малинового, смородинового, ванили, яблочного, лайма и др. Они также могут включать экстракты, например, лакрицы, гортензии, листа магнолии обратнояйцеватой, ромашки, пажитника, гвоздики, ментола, мяты японской, анисового семени, корицы, трав, грушанки, вишни, ягод, персика, яблока, ликера «Драмбьюи», бурбона, шотландского виски, американского виски, мяты курчавой, мяты перечной, лаванды, кардамона, сельдерея, каскариллы, мускатного ореха, сандалового дерева, бергамота, герани, медовой эссенции, розового масла, ванили, лимонного масла, апельсинового масла, кассии, тмина, коньяка, жасмина, иланг-иланга, шалфея, фенхеля, перца гвоздичного, имбиря, аниса, кориандра, кофе или мятного масла из любого биологического вида рода Mentha.

В качестве регулятора кислотности могут быть использованы подходящие вещества из группы: глицериновые буферы, цитратные или боратные, фосфатные буферы и буферы на основе лимонной кислоты и фосфата.

В качестве подсластителя могут быть использованы как глюкоза, так и сахароза, фруктоза, а также стевия.

В качестве съедобной бумаги используется упомянутая выше коммерчески доступная съедобная бумага – вафельная, рисовая или сахарная.

Фармацевтически приемлемые соли никотина для использования в продукте могут включать, не ограничиваясь ими: моно- и битартрат, гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, салицилат и другие. 

Пример получения продукта.

Количество активного вещества (никотина, или его фармацевтически приемлемой соли, или его аналога, выбранного из цитизина, анабазина или лобелина) берут такое, чтобы в композиции на выходе оно составляло от 0,1 до 20 масс%. Используют вещество высокой степени очистки (98-99%), полученное промышленным способом и коммерчески доступное.

Вначале водный раствор получают путем добавления в очищенную воду подсластителя и регулятора кислотности, с последующим оставлением при комнатной температуре до полного растворения.

Отдельно готовят раствор, смешивая последовательно пропиленгликоль, ароматизатор и соответствующее высокоочищенное коммерчески доступное активное вещество. Затем в него добавляют полученный водный раствор и перемешивают.

Полученный при смешении этих двух растворов общий раствор заправляют в пульверизатор и опрыскивают съедобную бумагу с двух сторон, покрывая всю ее поверхность. Дают максимально напитаться раствором. Лишнюю жидкость снимают с бумаги. Листы бумаги оставляют подсыхать на решетках, затем их помещают в герметичные боксы и настаивают 3 суток при температуре не выше 18˚С, до тех пор, пока раствор равномерно распределится по бумаге.

Полученную бумагу, пропитанную упомянутым раствором, разрезают на полоски для употребления в ротовой полости. Размер полосок – от 1х2 до 2х3 см2. Возможно разделение и на более крупные полоски, однако, как будет показано ниже, это может затруднить дозировку вводимого никотина. В то же время, в отдельных воплощениях изобретения, с учетом потребности курильщика в никотине принципиальная возможность разделения на более крупные по размерам полоски вполне приемлема.

В каждой полоске содержится от 5 до 160 мг никотина, в зависимости от того, какова цель его использования: продукция с содержанием от 5 до 30 мг никотина используется для отвыкания от курения, продукция с содержанием никотина от выше 30 до 160 мг – для потребления никотина в качестве замены (альтернативы) курению.

Какие-либо консерванты в составе раствора не используют.

Приготовленная съедобная бумага разрезается на единицы продукции в виде вафель или печенья, или полосок, размерами 1х2-2х3 см2 (или более). Каждая единица продукта упаковывается отдельно, например, в упаковку С/РР, с помощью термоформовочной чаши, с проставлением даты упаковки и срока хранения. Обработанная таким образом никотинсодержащая бумага может храниться при сохранении стойкости фармацевтической композиции с никотином/аналогом и без потери активных свойств активного ингредиента в течение не менее 10 месяцев.

Отдельные единицы продукции для целей продажи могут быть специально упакованы в общую упаковку в количестве нескольких штук – по 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 60 штук, из расчета употребления вафель или печенья или полосок от 1 до 10 единиц.

Толщина съедобной бумаги обычно составляет от 0,1 до 6 мм. Можно модифицировать по желанию производителя ее толщину и, соответственно, профиль высвобождения и всасывания активного ингредиента.

Съедобная бумага может быть разрезана с получением желательной конфигурации вафли или печенья, или полоски, например, она может быть круглой, эллиптической формы, квадратной, прямоугольной, неправильной формы и т.п. Площадь поверхности одной единицы продукта составляет около 2х3 см² (но может быть и большей), что обусловлено созданием удобства для пользователя и во избежание употребления большой разовой дозы никотина или его аналогов при помещении единицы продукта в виде вафли или печенья, или полоски в ротовую полость.

Для обеспечения врачебного контроля продукт также может выпускаться в виде упаковочных единиц, в виде неразделенного листового или ленточного материала, который можно разделить на единицы дозы с целью применения. Это облегчает массовое применение и дает врачам-администраторам возможность разделить один и тот же материал на различные единицы дозы в зависимости от потребности конкретного пациента в дозе.

Пример употребления продукта.

При употреблении съедобной бумаги, сформованной в виде вафли или тонкого печенья, на каждую единицу продукта после равномерного распыления приходится определенное количество композиции, содержащей никотин, его фармацевтически приемлемую соль, или его аналог в указанном количестве, в масс%.

Во избежание токсических последствий от употребления высоких доз активных ингредиентов, содержащихся в растворе и, соответственно, на съедобной бумаге, суточная дозировка употребляемых вафель или печенья или бумаги не должна превышать 10 штук (при размере единицы дозы 2х3 см2 или около этого).

Полученный продукт практически тает в ротовой полости, в связи с чем, при этом высвобождается активный ингредиент композиции и быстро – в течение 1-3 минут всасывается из ротовой полости непосредственно в кровь.

При этом его концентрация обеспечивается тем количеством активного ингредиента, который растворен и нанесен на съедобную бумагу. Соответственно, в случае, если пациенту не хватает употребления одной единицы продукта, он непосредственно по собственному желанию может продолжить его употреблять (еще одну вафлю или еще одно печенье, еще одну полоску и т.д.), либо на время воздержаться от его употребления с тем, чтобы после перерыва и в случае, когда возникает желание закурить, снова употребить одну или несколько единиц продукта (не более 10 в сутки при размере единицы дозы 2х3 см2 или около этого).

Короткое время нахождения продукта в ротовой полости (в процессе пережевывания и растворения) позволяет достаточно быстро всасываться всему количеству активного ингредиента, находящемуся в продукте в растворенном виде. При этом клиент потребляет такое количество (единиц продукта) вафель или печенья, или полосок, которое субъективно может удовлетворить его текущую потребность в никотине.

Субстрат из съедобной бумаги в виде вафли или печенья и быстро растворяющийся активный ингредиент обеспечивают эффективное действие при их использовании в сочетании, так что продукт растворяется в ротовой полости, облегчая высвобождение активного агента в течение примерно 1-3 минут после того, как продукт помещен в ротовую полость, что полезно для доставки многих активных агентов в тех случаях, когда желательно практически немедленное начало фармакологического действия.

Примеры, демонстрирующие необходимость соблюдения количественных диапазонов ингредиентов, предлагаемых в данном продукте, для достижения аспектов технического результата изобретения.

Как установлено опытным путем, при снижении количества раствора на единицу площади съедобная бумага не может полностью пропитаться раствором с активным компонентом. В случае же увеличения количества распыляемого на бумагу раствора – более 10,7 мг/см2 – есть опасность токсических эффектов никотина и его аналогов при употреблении даже малого количестве единиц дозы (единиц продукта).

Так, опытным путем на 39 лабораторных беспородных кроликах, возраста 5 месяцев со сформированной зависимостью от никотина путем систематического употребления с питьем его субтоксических доз в течение предшествующих 2 месяцев, где животные были распределены случайным образом по полу на 3 группы по 13 особей каждая, было установлено следующее.

1. В случае нанесения раствора на бумагу в количестве 0,01-1,75 мг/см2 при поедании животными первой группы от 1 до 10 вафель или печенья, нарезанных, сформованных рандомно в виде плоских кусков толщиной от 1 до 5 мм и размерами 2х3 см2, 1х1 см2, 3х3 см2 в течение 1 часа – фармакокинетический профиль никотина и его аналогов был неудовлетворительным – всасываемые количества активного ингредиента не достигали уровней, которые могли бы покрыть потребность в никотине или устранить имевшуюся зависимость.

Токсические эффекты, соответственно, также отсутствовали.

2. В случае нанесения раствора на бумагу в количестве 1,8-10,7 мг/см2 при поедании частью животных второй группы в количестве 7 особей от 1 до 5 вафель или печенья, нарезанных, сформованных рандомно в виде плоских кусков толщиной от 1 до 5 мм и размерами 2х3 см2, 1х1 см2, 3х3 см2, в течение 1 часа – фармакокинетический профиль никотина и его аналогов был удовлетворительным только у тех животных, которые потребляли 1-5 единиц продукта размером 2х3 см2, как предлагается в заявленном продукте. Зависимость от никотина у животных устранялась в течение 2-3 недель (для человека было принято, что гарантированно зависимость может быть устранена в течение 1 месяца потребления продукта).

У остальных 6 особей второй группы, потреблявших до 5 вафель или печенья размерами около 1х1 см2 за 1 час, всасываемые количества активного ингредиента не достигали уровней, которые могли бы покрыть их потребность в никотине.

При употреблении же этими шестью остальными кроликами второй группы от 6 до 10 единиц продукта размерами 3Х3 см2 за 1 час возникали токсические эффекты никотина или, соответственно, его аналогов, со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

3. В случае нанесения раствора на бумагу в количестве 10,8-11,6 мг/см2 при поедании животными третьей группы от 1 до 5 вафель или печенья, нарезанных, сформованных рандомно в виде плоских кусков толщиной от 1 до 5 мм и размерами 2х3 см2, 1х1 см2, 3х3 см2, в течение 1 часа – фармакокинетический профиль никотина и его аналогов демонстрировал быстрое достижение пика концентрации в крови с быстрым же развитием токсических эффектов со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем животных.

Опыты на кроликах проводились с использованием различных доз никотина в диапазоне от 5 до 160 мг, результаты были статистически сопоставимы. При этом, как установлено, более низкие дозы (до 30 мг) приводили к постепенному отказу от никотина. Более высокие дозы (от 30 до 160 мг) – способствовали текущей зависимости, однако, без каких-либо побочных эффектов, связанных с вдыханием продуктов горения дыма.

Таким образом, был сделан вывод, что именно заявляемые количества и концентрации, а также размеры единиц продукта для потребления могут обеспечить безопасный и эффективный профиль высвобождения и фармакокинетики никотина и его аналогов в крови живого организма млекопитающего.

Следует отметить, что кролики, использованные в опыте, по размерам значительно меньше среднестатистического человека, однако, всасывание активного ингредиента продукта непосредственно из ротовой полости в кровь дает право полагать, что сравнение фармакокинетики препарата в данном случае будет достаточно адекватным. Соответственно, это дает определенный запас для диапазона субтоксической дозы активных ингредиентов, поскольку те дозы, что были токсическими для небольшого животного, для человека должны быть значительно выше, чтобы быть действительно токсическими и вызывать неблагоприятные эффекты. Соответственно, потребитель может достаточно широко выбирать дозу требуемого его организму активного вещества (никотина) путем самостоятельной регуляции числа потребляемых единиц продукции, ориентируясь на содержание в них активного ингредиента.

Кроме того, скорость, с которой бумага растворяется, высвобождая активный агент, является функцией нескольких факторов, которые включают микроокружение на слизистой оболочке полости рта, толщину бумаги и ее состав, температуру, размер и химическую природу активного агента и добавок. В контексте настоящего изобретения единица продукта в виде вафли или печенья в типичном случае растворяется в течение 1-3 минут после ее помещения в полость рта.

Пример, демонстрирующий стойкость сохранения свойств композиции и продукта при соблюдении условий хранения в пищевой вакуумной упаковке из С/РР в течение минимум 10 месяцев (при комнатной температуре, относительной влажности не более 75%).

Путем повторения опыта с кроликами через 10,5 мес хранения продукта, приготовленного по описанному выше методу с получением заявленного продукта, в индивидуальных вакуумных упаковках С/РР для единицы продукта, установлено, что эффекты продукта по снижению никотиновой зависимости у животных или заместительной терапии никотином сохраняются в прежнем виде и объеме. Таким образом, стабильность композиции такого состава и при таких условиях хранения сохранена.

Следует отметить, что в практике осуществления настоящего изобретения используются, если особо не указано иное, традиционные методики химии, получения композиций и систем доставки лекарств, которые известны специалистам в данной области. Такие методики достаточно полно описаны в литературе.

Следует также понимать, что, хотя настоящее изобретение описано применительно к предпочтительным конкретным вариантам его осуществления, указанное выше описание, как и представленные примеры, предназначены только для иллюстрации и никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации известны специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к съедобному биоразлагаемому продукту для перорального потребления никотина. Продукт представляет собой съедобную бумагу в виде полоски, пропитанную раствором никотина, его фармацевтически приемлемой соли или его аналога – агониста из группы: цитизин, анабазин, лобелин, при определенном соотношении компонентов раствора и определенном количестве раствора, наносимого на бумагу. Изобретение обеспечивает простоту получения съедобного биоразлагаемого продукта для перорального потребления никотина за счет нанесения на съедобную бумагу заданного количества ингредиентов композиции с никотином или его солью, аналогом, а также обеспечивает оптимизацию дозирования никотина, при которой потребитель может регулировать его поступление путем выбора определенного количества съедобной бумаги, в целях полного отказа от курения или в качестве более безопасной замены курению. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Съедобный биоразлагаемый продукт для перорального потребления никотина, представляющий собой полимерный субстрат с нанесенным на него раствором никотина, его фармацевтически приемлемой соли или его аналога, отличающийся тем, что продукт представляет собой съедобную бумагу в виде полоски, пропитанную раствором никотина, его фармацевтически приемлемой соли или его аналога – агониста из группы: цитизин, анабазин, лобелин, при следующем соотношении компонентов раствора, масс.%:

никотин, его фармацевтически приемлемая соль или его аналог, химически чистые 0,1-20 ароматизатор 1,0-8,0 вода очищенная 5,0-30,0 подсластитель 0,1-1,0 регулятор кислотности 0,1-7,0 пропиленгликоль до 100

и где количество раствора, наносимого на бумагу, составляет 1,8-10,7 мг/см².

2. Съедобный биоразлагаемый продукт для перорального потребления никотина по п. 1, отличающийся тем, что съедобная бумага представляет собой вафельную, сахарную или рисовую бумагу.