БЕНЗИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИКОЗИДОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07G3/00 A61K31/70 C07H7/04 A61P3/00 A61K31/35 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Предложены соединения формулы, указанной ниже, обладающие ингибирующим действием на натрий-зависимый сопереносчик глюкозы SGLT. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям. Соединения указанной ниже формулы применяются для лечения сахарного диабета типа 1 или типа 2, гипергликемии, диабетических осложнений, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурикемии, ожирения, отека, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных заболеваний и могут вводиться одновременно или последовательно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из антидиабетического агента, снижающего содержание липидов/модулирующего липиды агента, агента для лечения диабетических осложнений, агента против ожирения, гипотензивного агента, антигиперурикемического агента и агента для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных заболеваний, 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 50 пр., 1 табл., 15 ил.

1. Соединение формулы:

где V представляет собой кислород или простую связь; W представляет собой C₁-С₆алкилен; Х представляет собой кислород или серу; Y представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гидроксиалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила. С₃-С₁₀циклоалкила, (C₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкила, (С₂-С₄алкенилокси)С₁-С₃алкила и (С₃-С₁₀циклоалкилокси)С₁-С₃алкила; где алкильные. алкенильные. алкинильные и циклоалкильные группы или части Y необязательно частично или полностью фторированы и необязательно моно- или дизамещены одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, C₁-С₃алкила и C₁-С₃алкокси, и в циклоалкильных группах или частях Y одна или две метиленовые группы необязательно заменены, независимо друг от друга, О, S, СО, или NR^b;
R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила; и
R³ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкилокси, С₂-С₆алкенила и С₂-С₆алкинила, где алкильные группы или части R³ необязательно частично или полностью фторированы; каждый R^b представляет собой член, независимо выбранный из группы, состоящей из Н, С₁-С₄алкила и (С₁-С₄алкил)карбонила, где алкильные группы или части R^b являются необязательно частично или полностью фторированными; и
его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 формулы:

где V представляет собой кислород или простую связь; W представляет собой C₁-С₆алкилен; Х представляет собой кислород или серу; Y представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гидроксиалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, (С₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкила, (С₂-С₄алкенилокси)С₁-С₃алкила и (С₃-С₁₀циклоалкилокси)С₁-С₃алкила; где алкильные, алкенильные, алкинильные и циклоалкильные группы или части Y необязательно частично или полностью фторированы и необязательно моно- или дизамещены одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, C₁-С₃алкила и C₁-С₃алкокси, и в пиклоалкильных группах или частях Y одна или две метиленовые группы необязательно заменены, независимо друг от друга. О, S, СО или NR^b;
R³ выбран из группы, состоящей из этила, этенила, этинила или этокси; и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(аллилоксиметил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(аллилокси)этил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(2-фторэтокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(проп-2-инилокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(бут-2-инилокси)этил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-(2-(проп-2-инилокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(аллилокси)этокси)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(проп-2-инилокси)этокси)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(3-(бут-2-инилокси)пропил)-4-хлор-5-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; или их фармацевтически приемлемых солей.

4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(аллилоксиметил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; 1-(5-хлор-4-(4-этилбензил)-2-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензилокси)пропан-2-она;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-2-((2,3-дигидроксипропокси)метил)-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пираи-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((2-гидроксипропокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбеизил)-2-((проп-2-инилокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-2-((2,2-дифторэтокси)метил)-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((2-фторпропокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбеизил)-2-((2-гидрокси-3-метоксипропокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(аллилокси)этил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(2-фторэтокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-2-(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((3-гидроксипропокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(проп-2-инилокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(бут-2-инилокси)этил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-(2-(проп-2-инилокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(аллилокси)этокси)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((бут-2-инилокси)метил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((бут-2-инилокси)метил)-4-хлор-5-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)теграгидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(аллилоксиметил)-4-хлор-5-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((бут-2-инилокси)метил)-4-хлор-5-(4-метоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(аллилокси)бензил)-2-(аллилоксиметил)-4-хлорфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((бут-2-инилокси)метил)-4-хлор-5-(4-гидроксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((проп-2-инилокси)метил)фенил)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метилацетата; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(проп-2-инилокси)этокси)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(бут-2-инилокси)этокси)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-2-(2-(циклопентилокси)этокси)-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-(2-(2-фторэтокси)этил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(3-(бут-2-инилокси)пропил)-4-хлор-5-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(трифторметокси)-этокси)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((бут-3-инилокси)метил)-4-хлор-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этилбензил)-2-((2-фторэтокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-2-((2,2-дифторпропокси)метил)-5-(4-этилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-((проп-2-инилокси)метил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола и ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-((проп-2-инилокси)метил)фенил)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метилацетата; или их фармацевтически приемлемых солей.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на SGLT, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4.

6. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в способе лечения сахарного диабета типа 1 или типа 2, гипергликемии, диабетических осложнений, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурикемии, ожирения, отека, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных заболеваний.

7. Соединение по п.6 для применения в способе лечения сахарного диабета типа 1 или типа 2.

8. Соединение по п.7, где соединение вводят одновременно или последовательно с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из антидиабетического агента, снижающего содержание липидов/модулирующего липиды агента, агента для лечения диабетических осложнений, агента против ожирения, гипотензивного агента, антигиперурикемического агента и агента для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных заболеваний.