Изобретение относится к медицине, в частности к области оценки риска портосистемных шунтирующих хирургических вмешательств у больных с портальной гипертензией цирротического генеза.
По данным ВОЗ хронические диффузные заболевания печени являются причиной смерти около 1 млн человек в год, а в ближайшие десятилетия число пациентов страдающих циррозом увеличится более чем на 60% [Майер К.-П., 2000; Гусев Д.А., 2001; Hui A.Y., Chan H.L., Leung N.W. et al., 2002; Gish R.G., 2004]. Основными причинами смерти у этих больных являются: развитие синдрома портальной гипертензии в 48-53% случаев и печеночная недостаточность и энцефалопатия в 17-24% случаев, либо сочетание этих факторов в 14-37% случаев [Мансуров Х.Х. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - T.7, №3. - C.69-72]. Самым частым и наиболее грозным осложнением гипертензии в портальной системе является кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и желудка. Ежегодно в России регистрируется более 25000 случаев пищеводно-желудочного кровотечения портального генеза. Риск развития гастро-эзофагеальных геморрагии в течение первых двух лет после выявления варикозной трансформации подслизистых вен пищевода составляет 30%.
Поиск эффективных методов профилактики и лечения осложнений портальной гипертензии остается одним из актуальных вопросов в современной хирургической практике. При этом в решении проблемы все большее значение приобретают малоинвазивные хирургические вмешательства и, прежде всего, эндоваскулярные методики. Одним из них является трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (Transjugularis Intrahepatic Portosystemic Shunt - TIPS) [Arun J. Sanyal, Vijay H. Shah., 2005].
При выборе способа лечения необходимо учитывать особенность течения заболевания у каждого конкретного больного, разумно сочетая как его эффективность, так и безопасность. Основным направлением решения данной проблемы должно быть максимально точное определение риска хирургической коррекции портальной гипертензии, основанное на определении факторов влияющих на выживаемость. В последние годы предлагается множество клинических и биохимических параметров для более точного определения как ближайшего, так и долгосрочного прогноза у пациентов с циррозом печени.
Известен способ определения риска портокавального шунтирования при циррозе печени (патент РФ №2216276, 20.11.2003), включающий доплерографическое исследование портальной системы, отличающийся тем, что в предоперационном периоде дополнительно проводят пункционную биопсию правой доли печени с последующим морфологическим исследованием биоптата, и при определении в биоптатах расширения диаметра венул в составе портальных триад в 5 и более раз по сравнению с нормой прогнозируют неблагоприятный результат портокавального шунтирования, а при отсутствии расширения диаметра венул в портальных триадах и при расширении их диаметра менее чем в 5 раз по сравнению с нормой - прогнозируют хороший результат портокавального шунтирования.
К недостаткам данного способа можно отнести следующее. Несмотря на то что «Золотым» стандартом» определения стадии и активности цирроза печени является чрезкожная пункционная биопсия печени, у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией всегда имеются изменения свертывающей системы крови, связанные с заболеванием, высок риск возникновения ятрогенных кровотечений при выполнении пункционной биопсии печени, присоединения инфекционных осложнений. Поэтому при скрининговом обследовании больных с циррозом печени и портальной гипертензией биопсия печени по опасности применения, срокам получения результатов не может быть рекомендована для широкого применения.
Описан способ прогнозирования результатов портокавального шунтирования у больных циррозом печени путем обязательного определения кровотока по воротной вене методом доплерографии в предоперационном периоде [Плеханов А.Н. Критерии прогноза результатов парциальных портокавальных анастомозов у больных циррозом печени. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1996 год]. Суть способа заключается в том, что результаты портокавального шунтирования прогнозируются на основании количественного определения объемного кровотока по стволу воротной вены в предоперационном периоде. Исходно высокий кровоток по стволу воротной вены считается прогностически благоприятным признаком, наоборот, низкий кровоток говорит о высокой вероятности редукции портального кровотока и соответственно плохих результатах портокавального шунтирования.
Недостатками данного способа являются:
1. Невысокая чувствительность. Нормальные показатели кровотока по стволу воротной вены в предоперационном периоде не гарантируют хорошие результаты портокавального шунтирования.
2. Невысокая специфичность. Исходно низкие показатели кровотока по стволу воротной вены не исключают хорошие результаты портокавального шунтирования.
3. Сложность оценки риска результатов портокавального шунтирования по степени редукции портального кровотока в разных сроках послеоперацоионного периода.
4. Неоднозначность клинической трактовки такого феномена, как ретроградный портальный кровоток, особенно в поздних сроках послеоперационного периода.
Известен способ оценки риска хирургического вмешательства у больных с варикозными кровотечениями портального генеза при циррозе печени Child-Turcotte, в котором степень операционного риска определяется суммой баллов, характеризующих выраженность наиболее значимых прогностических факторов - асцит, энцефалопатию, статус питания, уровень сывороточного билирубина и альбумина (Child C., Turcotte J. The liver and portal hypertension. In: Child CI, ed. Surgery and Portal Hypertension. Philadelphia, USA: W.B. Saunders, 1964: 50-8). Также наиболее распространенной и используемой методикой для прогнозирования исходов порто-системных шунтирующих операции является методика Child-Turcotte-Pugh (CTP) в которой степень операционного риска определяется суммой баллов, характеризующих выраженность наиболее значимых прогностических факторов - асцита, печеночной энцефалопатии, протромбиновое время, MHO (международное нормализованное отношение), уровень сывороточного билирубина и альбумина (Pugh R, Murray-lyon I, Dawson J. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60: 646-9). Недостатками данных прогностических систем является включение в схему таких субъективных параметров как степень выраженности асцита и энцефалопатии, которые трудно поддаются объективной оценке и зависят от проводимой терапии.
Наиболее близким к предлагаемому, является способ прогнозирования MELD (Model for End-Stage Liver Disease - модель для конечной стадии заболевания печени) (Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 2000; 31: 864-871), взятый нами за прототип.
Формула MELD представляет собой сумму логарифмических функций уровня креатинина, билирубина и значение MHO умноженных на константы и в зависимости от полученной суммы определяется прогноз исхода предстоящей операции. Данная прогностическая модель представляет собой сложную математическую формулу, трудно поддающуюся вычислению, а также не учитывает такие важные факторы как наличие эпизодов кровотечения и выраженность портальной гипертензии. Так же для повышения точности прогнозирования были разработана система MELD-NA - учитывающая уровень натрия в крови, что повысило прогностическую точность по сравнению с MELD (Biggins SW, Kim WR, Terrault NA, Saab S, Balan V, Schiano T, Benson J, Therneau T, Kremers W, Wiesner R, Kamath P, Klintmalm G. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD. Gastroenterology 2006; 130: 1652-1660).
Недостатками прототипа являются: 1) отсутствие параметров отражающих выраженность синдрома портальной гипертензии и ее осложнений, которые являются основными показателями декомпенсации функции печени и причиной смерти пациентов с циррозом печени; 2) сложность формулы и недоступность вычисления результатов без специальной компьютерной техники.
Задачей заявляемого изобретения является улучшение результатов оперативного лечения портальной гипертензии при циррозе печени за счет повышения точности отбора больных для трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования.
Поставленная задача достигается тем, что у больных у больных с портальной гипертензией цирротического генеза определяют ряд показателей, таких как длительность терапии диуретиками (в месяцах), эпизоды кровотечений в анамнезе (кол.), уровни билирубина (мкмоль/л), калия плазмы (ммоль/л), гемоглобина (г/л) и креатинина (мкмоль/л), в зависимости от степени выраженности данных показателей оценивают полученные данные в баллах от 0 до 4, и если суммарное количество баллов составляет менее 5 - пациента относят в группу низкого риска, 5-9 баллов - в группу умеренного риска, 10-14 баллов в группу высокого риска, 15-17 баллов группа крайне высокого риска, при этом всем пациентам назначают консервативное лечение.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности прогноза хирургического лечения за счет разработки простой и информативной количественной оценки степени операционного риска при портосистемных шунтирующих хирургических вмешательств у больных с портальной гипертензией цирротического генеза.
Рациональное планирование лечения с учетом факторов риска выживаемости позволяет выбирать наиболее оптимальный объем хирургической помощи. Проведенные нами исследования показали, что у больных с портальной гипертензией цирротического генеза имеется ряд информативных показателей, позволяющих оценить степень операционного риска при порто-системных шунтирующих хирургических вмешательствах. Длительность терапии диуретиками (в месяцах) - является отражением выраженности синдрома портальной гипертензии, эпизоды кровотечений в анамнезе (количество) - также является отражением выраженности синдрома портальной гипертензии (причем наличие нескольких эпизодов кровотечения у выжившего после них пациента является более хорошим прогностическим признаком в связи с проводимой терапией и меньшим уровнем портальной гипертензии, вызывающей менее выраженное расширение вен пищевода и, следовательно, менее выраженное кровотечение из ВРВ пищевода), уровень билирубина (мкмоль/л) - отражение экскреторной и метаболической функции печени, уровень калия плазмы (ммоль/л) - отражение функции почек (как отражение гепаторенального синдрома), уровень гемоглобина (г/л) - степень компенсации кровотечений из ВРВ пищевода и креатинина (мкмоль/л) - отражение функции почек. Все эти признаки в комплексе дают представление о компенсаторных возможностях печени и почек, которые являются основными органами функциональное состояние которых в наибольшей степени определяет исход операции портосистемного шунтирования. Эти данные позволяют повысить точность отбора пациентов для трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования.
Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.
При поступлении больного выясняют наличие в анамнезе заболеваний органов брюшной полости; наличие гепатита и алкоголизма. Если больной жалуется на кровавую рвоту, при этом его подробно расспрашивают о количестве и тяжести ранее перенесенных кровотечений, при этом под эпизодом кровотечения подразумевают установленный эпизод кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и/или кардиального отдела желудка, потребовавший госпитализации. Эпизоды кровотечений оценивают в баллах. Расспрашивают также о проводимых лечебных мероприятиях (в т.ч. о переливании крови). Обращают внимание на цвет стула, так как милена без кровавой рвоты также характерна для варикозного расширения вен пищевода, сопровождающего портальную гипертензию. При осмотре обращают внимание на наличие иктеричности кожи и склер, сосудистых звездочек, пальмарной эритемы. При пальпации определяют уплотненный край печени, перкуторно размеры печени нормальные или уменьшены, что чаще бывает при циррозе печени. Пальпаторно выявляют увеличение селезенки и уплотнение ее края. При наличии асцита выясняют, применяются ли для коррекции диуретики, и давность их применения, длительность терапии диуретиками (в месяцах) оценивают в баллах. Затем оценивают в баллах данные имеющихся лабораторных анализов, а именно уровень билирубина (мкмоль/л), уровень калия плазмы (ммоль/л), уровень гемоглобина (г/л), уровень креатинина (мкмоль/л), на основе таблицы производят подсчет суммы баллов, в итоге этих относят пациента к одной из групп риска (таблица 1).
Группа риска А (низкий риск) - менее 5 баллов
Группа риска В (средний риск) - 6-9 баллов
Группа риска С (высокий риск) - 10-14 баллов
Группа риска D (крайне высокий риск) - 15-17 баллов
При попадании пациентов в группу риска А - вероятность успешного исхода операции высока, при попадании пациента в группу риска В - вероятность успеха операции трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования средняя - рекомендуется продолжить консервативную терапию пациента до перехода его в группу риска А, при попадании пациента в группу риска С - вероятность успеха операции низкая, необходима интенсивная терапия до стабилизации состояния пациента и снижения риска операции, при попадании пациента в группу риска D - вероятность успеха операции крайне низкая, операция возможна только по жизненным показаниям, необходима интенсивная терапия до стабилизации состояния пациента и снижения риска операции.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1
Больная Н-ова, 53 года. История болезни №13057/726.
Поступила в клинику 1.12.2010 г. Диагноз: Цирроз печени вирус ассоциированный по гепатиту С, ВРВП 3 ст., рецидивное кровотечение из ВРВ пищевода, компенсированная постгеморрагическая анемия, спленомегалия, хроническая печеночная недостаточность. Пережила два эпизода кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. В 7 дневном анамнезе рецидивное кровотечение из ВРВ пищевода, компенсированная постгеморрагическая анемия. Асцит, прием диуретиков более 6 месяцев. Клинико-лабораторные данные, оцененные в баллах, занесены в таблицу 2:
Сумма баллов = 5, т.е. группа риска низкая (А).
Больная прооперирована 3.12.2010. Операция: Трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с селективной эмболизацией левой желудочной вены.
Больная выписана 7.12.2010 в удовлетворительном состоянии.
Через 3 месяца - состояние хорошее.
Через 6 месяцев - состояние хорошее.
Проведенное оперативное лечение и положительная динамика подтвердили правильность выбранной тактики и прогностической системы.
Пример 2
Больной П-ов, 56 лет. История болезни №1967/88.
Поступил в клинику 24.02.2010 г. Диагноз: Цирроз печени вирус ассоциированный по гепатиту С, ВРВП 3 ст., рецидивное кровотечение из ВРВ пищевода, компенсированная постгеморрагическая анемия, спленомегалия, хроническая печеночная недостаточность.
Пережил два эпизода кровотечения из ВРВП. Компенсированная постгеморрагическая анемия. Асцит, прием диуретиков более 6 месяцев. Клинико-лабораторные данные, оцененные в баллах, занесены в таблицу 3:
Сумма баллов = 13 - группа риска высокая (С)
Больному в течение 7 дней проводилась интенсивная терапия, включающая в себя дезинтоксикационную терапию, гепатопротекторную терапию, кровезамещающие мероприятия. После терапии сумма составила 9 баллов - что соответствует группе среднего риска (В). Больной прооперирован 4.03.2010.
Операция: Трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с селективной эмболизацией левой желудочной вены.
Больной выписан 11.03.2010 в удовлетворительном состоянии.
Через 3 месяца - состояние хорошее.
Через 6 месяцев - состояние хорошее.
Проведенная подготовительная терапия, оперативное лечение и положительная динамика подтвердили правильность выбранной тактики и прогностической системы.
Пример 3
Больной Т-ев, 61 год. История болезни №3532.
Поступил в клинику 16.04.2008 г. Диагноз: Цирроз печени, ВРВП 3 ст., рецидивное кровотечение из ВРВ пищевода, компенсированная постгеморрагическая анемия, спленомегалия, хроническая печеночная недостаточность.
В 1-месячном анамнезе рецидивное кровотечение из ВРВ пищевода, постгеморрагическая анемия средней степени. Асцит, прием диуретиков более 6 месяцев.
Клинико-лабораторные данные, оцененные в баллах, занесены в таблицу 4:
Сумма баллов = 15 - группа риска крайне высокий риск (D)
Больному была назначена интенсивная терапия, включающая в себя дезинтоксикационную терапию, гепатопротекторную терапию, кровезамещающие мероприятия. По жизненным показаниям на высоте развившегося рецидивного кровотечения из ВРВП и острой кровопотери больной был прооперирован 18.04.2008. Операция: Трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование. Послеоперационный период протекал тяжело.
Больной выписан 16.05.2008 в удовлетворительном состоянии.
Смерть больного наступила 14.06.2008 г. ввиду явлений прогрессирующей печеночной недостаточности и гепаторенального синдрома.
Патологоанатомическое заключение: цирроз печени, гепаторенальный синдром.
Оперативное лечение по жизненным показаниям на фоне незавершенной подготовки к оперативному вмешательству и декомпенсации функции печени и почек, а также отрицательная динамика послеоперационного периода и последующая смерть пациента подтверждают правильность разработанной прогностической системы.
Согласно заявленному способу была рассчитан прогноз для 115 больных подвергшихся операции ТИПС, из них для 14 больных была определена группа риска А (низкий риск), для 56 больных группа риска В (средний риск) и для 41 больного группа риска С (высокий риск) и для 4 больных группа риска D (крайне высокий риск). Последующее оперативное лечение и катамнестическое наблюдение подтвердило правильность прогностической системы на основании предложенных диагностических критериев (таблица 5).
Таким образом, на основании 115 историй болезни больных с циррозом печени осложненным синдромом портальной гипертензии нами проведен анализ прогностической эффективности системы MELD в сравнении со шкалой Child-Pugh и заявляемой методикой. Статистически установлена достоверность и степень влияния осложнений синдрома портальной гипертензии на исход операции ТИПС/TIPS. Одним из преимуществ нашего метода является неинвазивное определение показаний и противопоказаний к операции портосистемного шунтирования.
Заявляемый способ оценки риска трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирующего хирургического вмешательства у больных с портальной гипертензией цирротического генеза позволяет с высокой точностью прогнозировать исход операции и уменьшить частоту послеоперационных осложнений, соответственно повысить эффективность оперативного вмешательства.
Заявляемый способ апробирован в клинической практике, зарекомендовал себя как точный и эффективный и может быть рекомендован к использованию в хирургических стационарах.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ С ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ЦИРРОТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПОРТОСИСТЕМНОГО ШУНТИРОВАНИЯ | 2017 |
|
RU2665118C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАСТУПЛЕНИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ | 2008 |
|
RU2373533C1 |
Способ прогнозирования риска развития гепаторенального синдрома у больных с портальной гипертензией цирротического генеза | 2017 |
|
RU2675826C1 |
Способ лечения больных циррозом печени, осложненным портальной гипертензией и гиперспленизмом | 2021 |
|
RU2783657C1 |
СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОЙ ОЦЕНКИ ОБЪЕМА ФУНКЦИОНИРУЮЩЕЙ ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ И ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ | 2008 |
|
RU2406445C2 |
Способ профилактики и лечения варикозных кровотечений при портальной гипертензии цирротического генеза | 2017 |
|
RU2673986C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ ИЛИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ | 2011 |
|
RU2465818C1 |
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ | 2013 |
|
RU2529414C1 |
СПОСОБ СПЛЕНОРЕНАЛЬНОГО ШУНТИРОВАНИЯ ПРИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ | 2017 |
|
RU2651075C1 |
СПОСОБ ТРЕХЭТАПНОГО МИНИ-ИНВАЗИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ | 2023 |
|
RU2816786C1 |
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования исхода трансюгулярных интрапеченочных портосистемных шунтирующих хирургических вмешательств у больных с портальной гипертензией цирротического генеза. Сущность способа: у больных с состоявшимися варикозными кровотечениями портального генеза определяют показатели: длительность терапии диуретиками (в месяцах), эпизоды кровотечений в анамнезе (кол.), уровни билирубина (мкмоль/л), калия плазмы (ммоль/л), гемоглобина (г/л) и креатинина (мкмоль/л), в зависимости от степени выраженности данных показателей оценивают полученные данные в баллах. Если суммарное количество баллов составляет менее 5, пациента относят в группу низкого риска, 5-9 баллов - в группу умеренного риска, 10-14 баллов - в группу высокого риска, 15-17 баллов - группа крайне высокого риска. Использование способа обеспечивает улучшение результатов оперативного лечения портальной гипертензии при циррозе печени за счет повышения точности отбора больных для трансюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования. 5 табл., 3 пр.
Способ прогнозирования исхода портосистемного шунтирующего хирургического вмешательства у больных с состоявшимися варикозными кровотечениями портального генеза, включающий оценку клинических показателей уровня билирубина и уровня креатинина в плазме крови, отличающийся тем, что уровню билирубина, составляющему менее 55 мкмоль/л, соответствует 1 балл, уровню билирубина, составляющему 60 мкмоль/л, соответствуют 3 балла; уровню креатинина, составляющему менее 110 мкмоль/л, соответствует 1 балл, уровню креатинина 142 мкмоль/л соответствуют 3 балла, уровню креатинина, составляющему 165 мкмоль/л, соответствуют 4 балла; дополнительно определяют уровень калия в плазме крови, при этом уровню калия менее 5,0 ммоль/л соответствует 0 баллов, уровню калия от 5,0 до 7,0 ммоль/л соответствуют 2 балла, уровню калия, составляющему 7,2 ммоль/л, соответствуют 3 балла; дополнительно определяют уровень гемоглобина в крови, при этом уровню гемоглобина более 100 г/л соответствует 1 балл, уровню гемоглобина от 70 до 100 г/л соответствуют 2 балла; дополнительно устанавливают длительность приема диуретиков, назначенных в связи с циррозом, при этом отсутствию их приема в анамнезе соответствует 0 баллов, длительности их приема менее 6 месяцев соответствует 1 балл, длительности их приема 6 месяцев и более соответствуют 2 балла; дополнительно устанавливают количество эпизодов пищеводных кровотечений в анамнезе, при этом однократному эпизоду кровотечения соответствуют 2 балла, а двум и более эпизодам кровотечения соответствует 1 балл, затем суммируют все определенные баллы и при суммарном количестве баллов менее 5 пациента относят к группе низкого риска предстоящего вмешательства, при сумме баллов от 5 до 9 - к группе умеренного риска, при сумме баллов от 10 до 14 - к группе высокого риска, при сумме баллов от 15 до 17 - к группе крайне высокого риска, чем определяют степень риска исхода предстоящего портосистемного шунтирующего хирургического вмешательства у больных с состоявшимися варикозными кровотечениями портального генеза.
MALINCHOC M | |||
et al | |||
A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts | |||
ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР | 1922 |
|
SU2000A1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОРТОКАВАЛЬНОГО ШУНТИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ | 2002 |
|
RU2216276C1 |
ТОВМАСЯН Р.С | |||
Прогнозирование результатов портокавального шунтирования у больных циррозом печени на основании морфофункциональных исследований | |||
Автореф | |||
дисс | |||
к.м.н | |||
- |
Авторы
Даты
2013-09-10—Публикация
2011-09-14—Подача