Способ прогнозирования риска развития гепаторенального синдрома у больных с портальной гипертензией цирротического генеза Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, в частности, к области прогнозирования риска развития гепаторенального синдрома у больных с портальной гипертензией цирротического генеза.

Гепаторенальный синдром (далее - ГРС) характеризуется развитием почечной недостаточности на фоне цирроза печени с асцитом при отсутствии других причин нарушения функции почек и является жизнеугрожающим осложнением.

У пациентов с циррозом печени, которые были госпитализированы по поводу асцита, ГРС выявляют в 7-15% случаев, и число таких пациентов значительно возрастает в терминальной стадии заболевания печени [Arroyo V., Gines P., Gerbes A. et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. 1996. V. 23. P. 164-176.]. Наиболее часто ГРС наблюдается у пациентов с вирусным и алкогольным циррозом печени, но может развиться и при фульминантной печеночной недостаточности, остром гепатите и криптогенном циррозе печени [Bataller R., Sort P., Gines P., Arroyo V. Hepatorenal syndrome: definition, pathophysiology, clinical features and management // Kidney Int. 1998. V. 66. P. 47-53.]. Прогноз выживаемости пациентов с развившимся ГРС пессимистичен, так как возможность восстановления нормальной функции почек невелика. В течение первых 10 недель умирают 90% пациентов с прогрессирующим ГРС, большая часть из них - в течение первого месяца после установления диагноза [Schepke М., Appenrodt В., Zielinski J., Sauerbruch Т. Incidence and prognostic relevance of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis and impaired kidney function: results of a prospective study // Gastroenterology. 2005. V. 128 (Suppl. 2). P. 735.5].

Известно, что факторами риска развития ГРС являются гипонатриемия (<134 ммоль/л), гиперренинемия (>3,5 нг/мл/ч), индекс резистентности кровотоку во внутридольковых артериях почек более 0,7 по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

В последние годы предложен ряд клинических и биохимических параметров для более точного определения как ближайшего, так и долгосрочного прогноза у пациентов с циррозом печени.

Известен способ диагностики ГРС у больных острой абдоминальной хирургической патологией, при котором до операции и в раннем послеоперационном периоде определяют в сыворотке крови уровень супероксиддисмутазы. Через восемь часов после операции проводят повторное исследование и при снижении уровня супероксиддисмутазы на 35% и более от нормативного значения диагностируют развитие ГРС у больных острой абдоминальной хирургической патологией [патент на изобретение РФ №2229716, МПК G01N 33/52, опубл. 27.05.2004].

Этот способ осуществляют следующим образом. В сыворотке венозной крови, взятой за 3 часа до операции, определяют показатели функционального состояния печени и почек, одновременно определяют значения супероксиддисмутазы, с помощью реакции окисления кверцетина. Повторное исследование функционального состояния печени, почек и значений супероксиддисмутазы проводят через 8 и 24 часа после операции. Полученное значение супероксиддисмутазы сравнивают с нормативными величинами. При показателях супероксиддисмутазы ниже нормативных, судят о возможности развития ГРС.

Авторами установлено, что ГРС в раннем послеоперационном периоде развился у больных, у которых до операции и через 8 часов после нее в сыворотке крови отмечалось снижение значения супероксиддисмутазы на 35 и более процентов от нормативного значения, при этом общепринятые лабораторные показатели нарушения функционального состояния печени и почек были изменены недостоверно. Таким образом, показатели значений супероксиддисмутазы на 20-24 часа опережали клинико-лабораторную картину ГРС. Поэтому в комплекс стандартной терапии обязательно включали мероприятия по лечению печеночно-почечной недостаточности и коррекции антиоксидантной защиты.

Данный способ имеет ряд недостатков. Так он информативен лишь у пациентов с острой абдоминальной патологией, то есть он неприменим у больных с циррозом печени. Недостатком является также то, что способ не учитывает функциональное состояние почек.

Известен способ дифференциальной диагностики типа ГРС алкогольного генеза [патент на изобретение РФ №2499991, МПК G01N 33/48, опубл. 27.11.2013]. Определяют уровни креатинина и альбумина в сыворотке крови. Рассчитывают альбумин-креатининовый индекс - соотношение значений альбумина и креатинина. При результате, равном или меньшем 155, диагностируют ГРС 1 типа. При значении выше 155 диагностируют ГРС 2 типа.

У данного способа есть ряд недостатков:

1. Определение типа ГРС описано только для алкогольной этиологии цирроза печени, хотя известно, что ГРС часто развивается и при других этиологических факторах цирроза (вирусном, аутоиммунном, билиарном).

2. Методика не позволяет учесть такие общепринятые диагностические параметры, как суточный диурез, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), протеинурию, уровень электролитов плазмы, скорость нарастания сывороточного креатинина.

Известен способ диагностики острого ГРС путем биохимического исследования крови больного, отличающийся тем, что, с целью ускорения и повышения точности способа в крови определяют содержание антидиуретического гормона и при увеличении этого значения в 4-10 раз относительно нормы диагностируют заболевание [а.с. СССР №1209170, МПК А61В 10/00, G01N 33|48, опубл. 07.02.1986].

Описанный способ имеет недостаток: в данной методике не оцениваются критерии функциональной активности почек (СКФ, уровень креатинина, электролитов, мочевины и др.). Данный способ не может быть использован с прогностической целью, так как устанавливаемые способом изменения регистрируются на фоне развития развернутой клинической картины.

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования развития ГРС при острой абдоминальной хирургической патологии [патент на изобретение РФ №2431840, МПК G01N 33/50, 33/573, опубл. 20.11.2011]. Сущность способа заключается в том, что у пациента исследуют показатели лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), нейтрофильного индекса, молекулы средней массы, креатинин, мочевину, ферменты цитолиза, показатели коагулограммы, уровня тромбоцитов, наличие синдрома кишечной недостаточности, мочеотделение. Каждый показатель оценивают в 1 балл, баллы суммируют, при выявлении 3-5 показателей (при сумме баллов 3-5) прогнозируют риск развития осложнений со стороны печени и почек, 6-9 маркеров (6-9 баллов) прогнозируют развитие скрытой фазы ГРС, выявление всех 10 маркеров (10 баллов) прогнозируют переход скрытой фазы печеночно-почечной дисфункции в клинически манифестированную. Использование способа позволяет повысить точность прогноза развития ГРС при острой абдоминальной хирургической патологии.

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Он не учитывает возможность развития ГРС при циррозе печени. При циррозе печени может не быть увеличения ЛИИ, нарастания активности ферментов цитолиза, а также снижения нейтрофильного индекса менее 1, что не позволяет своевременно прогнозировать риск развития ГРС. В свою очередь, наличие у пациентов с острой абдоминальной патологией увеличенного ЛИИ, нейтрофильного индекса менее 1 без признаков печеночно-почечной недостаточности указывает на вероятность развития осложнений со стороны печени и почек (при нормативных биохимических и функциональных показателях).

2. Данная методика не учитывает темп нарастания сывороточного креатинина, снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которые характеризуют ухудшение функциональной активности почек а так же являются базовым критериями установления диагноза ГРС.

3. Прототип не учитывает возможность наличия у больного латентной формы ГРС, что может привести к недооценке риска развития ГРС.

4. Прототип учитывает важность изменений значений ферментов цитолиза, отражающих экскреторную и метаболическую функцию печени, однако изменения данных показателей происходят на протяжении длительного времени и не могут быть применены в рамках ранней диагностики и прогнозирования.

Задачей заявляемого изобретения является установление прогностически значимых критериев для определения риска развития гепаторенального синдрома при циррозе печени.

Поставленная задача достигается тем, что исходно у больного исследуют показатели креатинина плазмы (мкмоль/л), клиренса креатинина (мл/мин), скорости клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 кв.м), значений калия и натрия плазмы (ммоль/л). После этого больному вводят внутривенно болюсно трехкратно с интервалом 4-6 часов селективный констриктор терлипрессин в дозе 1000 мкг на фоне кратковременной суточной отмены диуретиков и через 6 часов после этого повторно производят измерение значений креатинина плазмы, клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации, концентрации калия и натрия плазмы. Далее сравнивают полученные результаты с исходными значениями этих показателей до введения терлипрессина, причем изменения лабораторных показателей от (0 до 5)% оценивают в 0 баллов для всех показателей; изменения от (5 до 10)% оценивают в 2 балла для показателей креатинина плазмы, клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации, в 1 балл - для значений калия и натрия плазмы; изменения от (10 до 15)% оценивают в 4 балла для показателей креатинина плазмы и клиренса креатинина, в 3 балла - для скорости клубочковой фильтрации, в 2 балла - для значений калия и натрия плазмы; изменения более 15% оценивают в 5 баллов для показателей креатинина плазмы и клиренса креатинина, в 4 балла - для скорости клубочковой фильтрации, в 3 балла - для значений калия и натрия плазмы, после этого суммируют все определенные баллы и при сумме баллов 3 и менее риск развития гепаторенального синдрома считают низким, при сумме баллов от 4 до 8 - средним, при сумме баллов от 9 до 13 - высоким, при сумме баллов 14 и более - очень высоким.

Техническим результатом предлагаемого способа является нетрудоемкая количественная оценка риска развития ГРС у больных с портальной гипертензией цирротического генеза.

Способ прогнозирования риска развития гепаторенального синдрома у больных с портальной гипертензией цирротического генеза осуществляют следующим образом. У больных с портальной гипертензией цирротического генеза исследуют следующие показатели: уровень креатинина крови (мкмоль/л), клиренс креатинина (мл/мин), СКФ (мл/мин/1,73 кв.м), электролиты крови К+, Na+ (ммоль/л). Данные показатели отражают функциональную активность почек, динамически изменяющуюся в течении заболевания. Известно, что нарастание значений креатинина, снижение его клиренса, снижение СКФ, уменьшение концентрации натрия плазмы и повышение калия могут быть зарегистрированы еще до развития клинической симптоматики. Соответственно, такие признаки как снижение значений креатинина, ускорение его клиренса, повышение СКФ, увеличение значений натрия и снижение калия свидетельствуют об эффективности проводимых лечебных мероприятий еще до клинического улучшения.

Расчет клиренса креатинина проводится по общепринятой формуле Кокрофт-Голт:

Для мужчин: КлКр=((140-возраст)*вес)/(72*КрПл)

Для женщин: КлКр=(((140-возраст)*вес)/(72*КрПл))*0.85, где

КлКр - оценка клиренса креатинина, мл/мин; вес - масса тела, кг;

КрПл - креатинин плазмы, мг/дл.

Расчет СКФ проведен по формулам:

1. С помощью уравнения, разработанного Сотрудничеством по эпидемиологии хронического заболевания почек (CKD-EPI):

Для мужчин: СКФ*=141×min (Scr**/0,9), 1)-0,411×max (Scr**/0,9), 1)-1,209×0,993 Возраст.

Для женщин: СКФ*=144×min (Scr**/0,7), 1)-0,329×max (Scr**/0,7), 1)-1,209×0,993 Возраст.

**креатинин сыворотки, мг/дл

2. По формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease):

СКФ*=175×(креатинин сыворотки, мг/дл)-1,154×(возраст, годы)-0,203

СКФ*=175×(креатинин сыворотки, мкмоль/л/88.4)-1,154×(возраст, годы)-0,203

*для женщин результат умножают на 0,742.

Известно, что терлипрессин, который относится к фармакологической группе селективных вазоконстрикторов синтетических аналогов вазопрессина, эффективен при лечении ГРС, так как приводит к снижению повышенного давления в системе воротной вены, которое является ключевым фактором развития ГРС при циррозе печени. Терлипрессин в дозе 1000 мкг вводят внутривенно болюсно 3-х кратно с интервалом 4-6 часов. Через 6 часов после третьего введения терлипрессина определяют следующие показатели: уровень креатинина крови (мкмоль/л), клиренс креатинина (мл/мин), СКФ (мл/мин/1,73 кв.м), электролиты крови К+, Na+ (ммоль/л) и сравнивают с исходными значениям. Эффективность способа особенно наглядно проявляется при суточной отмене диуретических препаратов накануне исследования.

Процентное изменение показателей рассчитывается по следующей формуле: X=⎮(a-b)⎮×100% / а,

где a - исходный показатель, b - показатель после трехкратного введения терлипрессина. В формуле использована абсолютная величина разницы показателей a и b, т.е. ее модуль. Процентное изменение вышеуказанных показателей после введения терлипрессина оценивают в баллах (см. табл. 1) от 0 до 5 и в зависимости от этого устанавливают риск развития ГРС у больных с портальной гипертензией цирротического генеза. Если суммарное количество баллов составляет 3 и менее - пациента относят в группу низкого риска, 4-8 баллов - в группу умеренного риска, 9-13 баллов в группу высокого риска, 14 и более баллов группа очень высокого риска.

Предоперационное прогнозирование риска развития ГРС у таких больных позволяет рационально спланировать лечение и выбрать оптимальный вариант портосистемного шунтирующего вмешательства. Проведенные нами исследования показали, что у больных со скрытой формой ГРС (с высоким риском развития ГРС) при портальной гипертензии цирротического генеза имеется ряд информативных показателей, которые достоверно изменяются при применении селективного вазоконстриктора терлипрессина и позволяют оценить степень риска развития ГРС и диагностировать скрытую форму ГРС до проявления клинических признаков.

Эффективность и клиническая применимость заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами. Пример №1.

Больной Б., 55 лет. Поступил в клинику 11.08.2015 г. Диагноз: Цирроз печени вирус ассоциированный по гепатиту В, пищеводно-желудочный варикоз 3-4 ст., состояние после кровотечения из пищеводно-желудочных вариксов (июль 2015 г.), спленомегалия, хроническая печеночная недостаточность. У пациента в анамнезе эпизод кровотечения из пищеводно-желудочных вариксов, выполнено эндоскопическое лигирование. Асцит, прием диуретиков более 6 месяцев. Клинико-лабораторные данные, оцененные в баллах, занесены в таблицу 2:

Сумма баллов=7, т.е. группа умеренного риска.

Больной прооперирован 13.08.2015. Операция: Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с селективной эмболизацией левой желудочной вены.

Пациент выписан 19.08.2015 в удовлетворительном состоянии.

Через 3 месяца - состояние хорошее.

Через 6 месяцев - состояние хорошее.

Проведенное оперативное лечение и положительная динамика подтвердили правильность выбранной тактики и прогностической системы.

Пример №2.

Пациент В, 60 лет. Поступил в клинику 03.09.2015 г. Диагноз: Цирроз печени вирус ассоциированный по гепатиту С, пищеводно-желудочный варикоз 3 ст., рецидивное кровотечение из пищеводно-желудочных вариксов, компенсированная постгеморрагическая анемия, спленомегалия, хроническая печеночная недостаточность.

Пережил два эпизода кровотечения из пищеводно-желудочных вариксов. Компенсированная постгеморрагическая анемия. Асцит, прием диуретиков более 6 месяцев. Клинико-лабораторные данные, оцененные в баллах, занесены в таблицу 3:

Сумма баллов=14 - группа крайне высокого риска

Больному в течение 14 дней проводилась интенсивная терапия, включающая в себя дезинтоксикационную терапию, гепатопротекторную терапию, адаптирующую портальную декомпрессию (анаприлин 10 мг 2 раза в день, октреатид 100 мкг 2 раза в сутки). После терапии сумма составила 8 баллов - что соответствует группе умеренного риска. Больной прооперирован 14.09.2015 г.

Операция: Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с селективной эмболизацией левой желудочной вены.

Больной выписан 21.09.2015 в удовлетворительном состоянии.

Через 3 месяца - состояние хорошее.

Через 6 месяцев - состояние хорошее.

Проведенная подготовительная терапия, оперативное лечение и положительная динамика подтвердили правильность выбранной тактики и прогностической системы.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу прогнозирования риска развития гепаторенального синдрома у больных с портальной гипертензией цирротического генеза. Сущность способа: исходно у больного исследуют показатели креатинина плазмы, клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации, значений калия и натрия плазмы. После этого больному вводят внутривенно болюсно трехкратно с интервалом 4-6 часов селективный констриктор терлипрессин в дозе 1000 мкг на фоне кратковременной суточной отмены диуретиков и через 6 часов после этого повторно производят измерение вышеуказанных значений. Сравнивают полученные результаты с исходными значениями этих показателей до введения терлипрессина. Процентное изменение показателей оценивают в баллах. Суммируют все определенные баллы и при сумме баллов 3 и менее риск развития гепаторенального синдрома считают низким, при сумме баллов от 4 до 8 - средним, при сумме баллов от 9 до 13 - высоким, при сумме баллов 14 и более - очень высоким. Изобретение обеспечивает нетрудоемкую количественную оценку риска развития ГРС у больных с портальной гипертензией цирротического генеза. 3 табл.

Способ прогнозирования риска развития гепаторенального синдрома у больных с портальной гипертензией цирротического генеза, характеризующийся тем, что исходно у больного исследуют показатели креатинина плазмы, клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации, значений калия и натрия плазмы, затем больному вводят внутривенно болюсно трехкратно с интервалом 4-6 часов селективный констриктор терлипрессин в дозе 1000 мкг на фоне кратковременной суточной отмены диуретиков, через 6 часов после этого повторно производят измерение значений креатинина плазмы, клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации, концентрации калия и натрия плазмы, сравнивают полученные результаты с исходными значениями этих показателей до введения терлипрессина, причем изменения лабораторных показателей от (0 до 5)% оценивают в 0 баллов для всех показателей; изменения от (5 до 10)% оценивают в 2 балла для показателей креатинина плазмы, клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации, в 1 балл - для значений калия и натрия плазмы; изменения от (10 до 15)% оценивают в 4 балла для показателей креатинина плазмы и клиренса креатинина, в 3 балла - для скорости клубочковой фильтрации, в 2 балла - для значений калия и натрия плазмы; изменения более 15% оценивают в 5 баллов для показателей креатинина плазмы и клиренса креатинина, в 4 балла - для скорости клубочковой фильтрации, в 3 балла - для значений калия и натрия плазмы, после этого суммируют все определенные баллы и при сумме баллов 3 и менее риск развития гепаторенального синдрома считают низким, при сумме баллов от 4 до 8 - средним, при сумме баллов от 9 до 13 - высоким, при сумме баллов 14 и более - очень высоким.