СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-АЦИЛВИНИЛ)ИНДОЛОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D209/10 C07D209/12 C07D405/04 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-(2-ацилвинил)индолов, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов общей формулы Ia-e (E, Z), которые могут быть использованы в синтезе аналогов алкалоидов флиндерола А-С, обладающих противомалярийной активностью [D.H.Dethe, R.D.Erande, and A.Ranjan, J. Am. Chem. Comm., 2011, 133, 2864-2867] и гиполипидемического препарата флувостатина [W. Wang and T. Ikemoto, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3875-3878].

Индекс R¹ R² R³ R⁴ R⁵ Ia (E) H H H Me Ia (Z) H H H Me Iб (Е) H H H t-Bu Iб (Z) H H H t-Bu Iв (E) H NO₂ H Me Iв (Z) H NO₂ H Me Iг (Е) OMe NO₂ H Me Iг (Z) OMe NO₂ H Me Iд (E) Br OMe OMe Me Iд (Z) Br OMe OMe Me Iе (Е) H H H Ph p-ClC₆H₄ Iе (Z) H H H Ph p-ClC₆H₄

В литературе описано несколько способов синтеза 2-ацилвинилиндолов, однако практически все они предполагают использование готового индольного каркаса. Один из методов основан на альдольной конденсации 2-формил-1H-индола и ацетона в присутствии щелочи [М.Somei and H.Ohnishi, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 5147-5148]. Другим распространенным способом получения 4-(1Н-индолил-2)-бут-3-ен-2-онов является реакция Виттига между 2-формил-1H-индолом и илидами фосфора в кипящем CCl₄ [V.A. Dombrovskii, Е.V. Gracheva, and P.М. Kochergin, Khim. Geterotsikl. Soed., 1986, 40-43]. Кроме того, 2-(2-ацилвинил)индолы получают палладий катализируемым кросс-сочетанием индола и алкилвинилкетонов [N.P. Grimster, С. Gauntlett, С.R.A.Godfrey, and М.J.Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 3125-3129], а также трехкомпонентной реакцией изохинолина, этинилфенилкетона и индола [J.S. Yadav, В.V. Subba Reddy, N.N. Yadav, and М.К. Gupta, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 2815-2819]. Недостатками перечисленных методов являются применение труднодоступных исходных субстратов, использование дорогостоящих катализаторов и низкие выходы.

В литературе описан способ синтеза, в результате которого происходит одновременное формирование индольного каркаса и введение ацилвинильного заместителя во 2-положение индольного ядра. Метод основан на кипячении смеси 2-нитроарилдифурилметанов и избытка SnCl₂·2H₂O. Однако этот метод имеет несколько недостатков. Так, при введении в фурановое ядро алкильных радикалов, таких как метил и этил, реакция сопровождается побочными процессами, что снижает выход целевых индолов. Кроме того, наличие электронодонорных заместителей в пара-положении к нитрогруппе не позволяет получить целевые продукты [Uchuskin М.G., Molodtsova N.V., Abaev V.Т., Trushkov I.V., Butin A.V., Tetrahedron, 2012, 68, 4252-4258].

В основе заявляемого способа лежит описанный ранее термолиз метил 5-(2-азидофенокси)-2-фуроата с образованием производного 2-(2-метоксиаллилвинил)бензоксазола [Tanaka A. and Usui Т., Heterocycles, 1981, 16, 963-964]. Данную методологию позже использовали для синтеза 2-(2-метоксиаллилвинил)индола, однако вследствие вторичной циклизации вместо ожидаемого халкона из реакционной смеси был выделен пиридо[1,2-a]индол-1,2-дион. Недостатком данного способа низкая селективность протекающих превращений, и, как следствие, низкий выход целевых продуктов.

Задача изобретения - разработка нового эффективного способа получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов 1а-е (Е, Z), представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза биологически активных веществ.

Техническим результатом является создание простого, и эффективного способа получения 2-(2-ацилвинил)индолов, позволяющего получать целевые продукты с высоким выходом, а также варьировать заместители в индольном ядре.

Технический результат достигается в результате кипячения доступных 2-азидобензилфуранов, в высококипящих органических растворителях, например таких как бромбензол, или хлорбензол, или пара-ксилол, или орто-дихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид.

Индекс R¹ R² R³ R⁴ R⁵ Ia (E) H H H Me Ia (Z) H H H Me Iб (Е) H H H t-Bu Iб (Z) H H H t-Bu Iв (E) H NO₂ H Me Iв (Z) H NO₂ H Me Iг (Е) OMe NO₂ H Me Iг (Z) OMe NO₂ H Me Iд (E) Br OMe OMe Me Iд (Z) Br OMe OMe Me Iе (Е) H H H Ph p-ClC₆H₄ Iе (Z) H H H Ph p-ClC₆H₄

Выходы продуктов реакции, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-(2-ацилвинил)индолов Iа-е (E, Z) приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 2-(2-ацилвинил)индолов Iа-е (E, Z) и тем самым номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь вышеуказанный технический результат.

Таблица 1 Выходы и физико-химические характеристики 2-(2-ацилвинил)индолов Ia-e (E, Z) № Выход, % t_пл, °С Спектр ¹Н, ¹³С ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц) С Н N Iа (Е) 38 215-216 $$\frac{77.07}{76.96}$$ $$\frac{5.84}{5.70}$$ $$\frac{5.27}{5.28}$$ ЯМР ¹Н: 2.36 (с, 3Н, Me), 2.41 (с, 3Н, Me), 6.28 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.70 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.84 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =СН), 7.10-7.14 (м, 1Н, Н_Ар), 7.27-7.31 (м.1Н, Н_Ар), 7.41-7.43 (м, 1Н, Н_Ар), 7.86-7.88 (м, 1Н, Н_Ар), 8.01 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =СН), 11.75 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 13.4, 27.2, 107.9, 108.8, 111.7, 112.0, 120.4, 120.8, 124.9, 125.0, 125.7, 129.5, 131.8, 137.8, 147.4, 151.3, 197.4. Ia (Z) 24 99-100 $$\frac{76.82}{76.96}$$ $$\frac{5.58}{5.70}$$ $$\frac{5.22}{5.28}$$ ЯМР ¹Н: 2.39 (с, 3Н, Me), 2.40 (с, 3Н, Me), 6.29 (д, J=3.0 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.44 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 6.68 (д, J=3.0 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.13-7.17 (м, 1Н, Н_Ар), 7.30-7.34 (м, 1Н, Н_Ар), 7.35 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =СН). 7.61-7.64 (м, 1Н, H_Ap), 7.88-7.90 (м, 1Н, H_Ap), 12.38 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 13.5, 31.7, 108.0, 109.6, 112.5, 113.0, 120.8, 120.9, 122.4, 124.6, 125.6, 129.7, 130.8, 135.8, 147.1, 151 7 200.0. Iб (E) 33 188-189 $$\frac{79.03}{79.05}$$ $$\frac{7.62}{7.79}$$ $$\frac{4.18}{4.01}$$ ЯМР ¹Н: 1.20 (с, 9Н, С(СН₃)₃), 1.36 (с, 9Н, С(СН₃)₃), 6.23 (д, J=3.3 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.65 (д, J=3.3 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.11-7.15 (м, 1Н, Н_Ар), 7.28-7.32 (м, 1Н, Н_Ар), 7.43-7.45 (м, 1Н, Н_Ар), 7.44 (д, J=15.6 Гц, 1Н, =CH), 7.83-7.85 (м, 1Н, Н_Ар), 8.20 (д, J=15.6 Гц, 1 Н, =CH), 11.73 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 26.0 (3C), 28.9 (3C), 32.3, 42.7, 104.3, 108.0, 111.5, 111.9, 119.8, 120.4, 120.6, 124.7, 125.0, 130.2, 130.8, 137.6, 147.2, 162.8,202.7. Iб (Z) 26 139-140 $$\frac{78.91}{79.05}$$ $$\frac{7.69}{7.79}$$ $$\frac{4.02}{4.01}$$ ЯМР ¹Н: 1.25 (с, 9Н, С(CH₃)₃), 1.36 (с, 9Н, C(CH₃)₃), 6.24 (д, J=3.3 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.64 (д, J=3.3 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.76 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.15-7.18 (м, 1Н, Н_Ар), 7.31-7.34 (м, 1Н, Н_Ар), 7.46 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.67-7.69 (м 1Н, H_Ap), 7.87-7.89 (м, 1Н, H_Ap), 12.35 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 26.4 (3С), 28.8 (3С), 32.3, 43.7, 104.3, 109.0, 112.5, 113.1, 118.1, 120.7, 120.7, 124.7, 125.4, 129.6, 131.7, 135.8, 146.8, 163.2, 206.8. Iв (Е) 63 291 $$\frac{65.96}{65.80}$$ $$\frac{4.47}{4.55}$$ $$\frac{8.99}{9.03}$$ ЯМР ¹H: 2.38 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.32 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.75 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.83 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 7.50 (д, J=8.8 Гц, 1 Н, Н_Ар), 7.85 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 8.10 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 8.64 (д, J=2.0 Гц, 1Н, H_Ap), 11.35 (с, 1 Н, NH).
ЯМР ¹³С: 13.4,27.3, 108.2, 109.8, 112.1, 113.1, 117.5, 119.8, 123.9, 127.5, 130.4, 132.4, 140.4, 141.4, 145.9, 152.2 197.4. Iв (Z) 17 179-180 $$\frac{65.75}{65.80}$$ $$\frac{4.60}{4.55}$$ $$\frac{9.09}{9.03}$$ ЯМР ¹Н: 2.40 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.31 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.51 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =СН), 6.69 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.20 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.76 (д, J=8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 8.08 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 8.66 (д, J=2.0 Гц, 1Н, H_Ap), 12.53 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 13.5, 31.7, 108.3, 110.5, 113.3,114.1, 117.6, 119.8, 123.5, 125.0, 129.3, 132.0, 138.5, 141.6, 145.8 152.5, 200.1. Iг (E) 30 285 $$\frac{63.47}{63.53}$$ $$\frac{4.71}{4.74}$$ $$\frac{8.12}{8.23}$$ ЯМР ¹Н: 2.35 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 4.08 (с, 3Н, ОМе), 6.31 (д, 7=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.73 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.51 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =СН), 7.61 (д, J=2.0 Гц, 1Н, Н_Ар), 7.82 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 8.35 (д, J=2 0 Гц 1Н, H_Ap), 12.45 (с, 1H, NH).
ЯМР ¹³С: 13.4,27.5,56.1,99.4, 108.2, 109.9, 110.7, 113.9, 124.3, 127.9, 130.1, 131.3, 132.1, 142.2, 145.7, 145.8, 152.2, 197.6. Iг (Z) 50 190-191 $$\frac{63.70}{63.53}$$ $$\frac{4.89}{4.74}$$ $$\frac{8.06}{8.23}$$ ЯМР ¹Н: 2.42 (с, 3Н, Me), 2.44 (с, 3Н, Me), 4.11 (с, 3Н, ОМе), 6.33 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.57 (д, J=12.8 Гц. 1Н,

            =CH), 6.78 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.33 (д, J=12.8 Гц, 1Н, =CH), 7.63 (д, J=2.0 Гц, 1Н, H_Ap), 8.41 (д, J=2.0 Гц, 1H, H_Ap),13.00 (C, 1H, NH).
ЯМР ¹³С: 13.3,31.7,56.3,99.4, 108.2, 110.4, 111.1, 114.6. 123.7, 124.4, 129.2, 129.8, 131.2, 132.3, 142.5, 145.6, 152.5, 200.8. Iд (Е) 33 164-165 $$\frac{56.57}{56.45}$$ $$\frac{4.58}{4.49}$$ $$\frac{3.52}{3.46}$$ ЯМР ¹Н: 2.29 (с, 3Н, Me), 2.36 (с, 3Н, Me), 3.64 (с, 3Н, ОМе), 3.83 (с, 3Н, ОМе), 6.23 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.47 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.23 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 7.36 (с, 1Н, H_Ap), 7.56 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 11.48 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 13.4, 27.8, 57.8, 60.4, 97.6, 107.4, 111.5, 112.0, 116.9, 121.9, 127.4, 130.2, 132.8, 133.5, 141.6, 145.3, 146,3 151.7, 197.5. Iд (Z) 22 120-121 $$\frac{56.27}{56.45}$$ $$\frac{4.48}{4.49}$$ $$\frac{3.46}{3.46}$$ ЯМР ¹Н: 2.36 (с, 3Н, Me), 2.41 (с, 3Н, Me), 3.66 (с, 3Н, ОМе), 3.85 (с, 3Н, ОМе), 6.23 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.49 (д, J=12.8 Гц, 1Н, =CH). 6.50 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.02 (д, J=12.8 Гц, 1Н, =CH), 7.45 (с, 1Н, H_Ap), 12.79 (с, 1Н NH).
ЯМР ¹³С: 13.3, 31.7, 57.9, 60.3, 97.8, 107.3, 111.9, 112.8, 117.6, 121.1, 123.4, 130.3, 130.8, 132.6, 141.8, 145,1 1463 151.9, 200.7. Ie (E) 25 235-236 $$\frac{77.27}{77.20}$$ $$\frac{4.51}{4.51}$$ $$\frac{3.88}{3.91}$$ ЯМР ¹Н: 7.08-7.12 (м, 1Н, H_Ap), 7.31-7.35 (м, 1Н, H_Ap), 7.42-7.46 (м, 1Н, H_Ap), 7.49-7.62 (м, 5Н, H_Ap), 7.66-7.69 (м 2Н, H_Ap), 7.74 (д, J=15.6 Гц, 1Н, =CH), 7.97 (д, J=15.6 Гц, 1Н, =CH), 8.08-8.11 (м, 2Н, H_Ap), 11.93 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 111.7, 119.5, 120.0, 120.4, 124.0, 125.4, 126.8, 127.2, 128.9 (2С), 129.0 (2С), 130.0 (4С), 130.9, 132.6, 133.4 136.5, 137.6, 138.0, 187.1. Ie (Z) 50 143-144 $$\frac{77.91}{77.20}$$ $$\frac{4.52}{4.51}$$ $$\frac{3.97}{3.91}$$ ЯМР ¹Н: 7.13-7.16 (м, 2Н, H_Ap), 7.17 (д, J=11.6 Гц, 1Н, =CH), 7.34-7.38 (м, 1Н, H_Ap), 7.44-7.48 (м, 1Н, H_Ap) 7 51-7.53 (м, 2Н, H_Ap), 7.54 (д, J=11.6 Гц, 1Н, =CH), 7.56-7.61 (м, 2Н, H_Ap), 7.64-7.68 (м, 2Н, H_Ap), 7.74-7.76 (м, 1Н, H_Ap), 8.13-8.16 (м, 2Н, H_Ap), 12.41 (с, 1Н, NH).
ЯМР ¹³С: 112.9, 117.8, 120.0, 120.8, 125.4, 125.9, 126.3, 127.4, 128.9 (2С), 129.0 (2С), 130.4 (2С), 130.5 (2С) 1306 (2С), 133.3, 133.9, 136.0, 138.3, 189.2.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (3E)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z).

Пример 1.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл бромбензола в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 60% (1.10 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 15% (0.27 г.).

(3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е).

Т_пл.=285°C.

Найдено для C₁₇H₁₄N₂O₄, %: С, 65.68; Н 4.42; N 9.01.

Вычислено: С, 65.80; Н 4.55; N 9.03.

Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.38 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.32 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.75 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.83 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 7.50 (д, J=8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 7.85 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 8.10 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 8.64 (д, J=2.0 Гц, 1Н, H_Ap), 11.35 (c, 1H, NH).

Спектр ¹³С ЯМР (DMSO-D6), (°, м. д.): 13.4, 27.3, 108.2, 109.8, 112.1, 113.1, 117.5, 119.8, 123.9, 127.5,130.4, 132.4, 140.4, 141.4, 145.9, 152.2, 197.4.

(3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z).

Т_пл=178-179°C.

Найдено для C₁₇H₁₄N₂O₄, %: С, 65.68; Н 4.42; N 9.01.

Вычислено: С, 65.56; Н 4.45; N 8.97.

Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.40 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.31 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 6.51 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 6.69 (д,.7=3.2 Гц, 1Н, Н_Фур), 7.20 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.76 (д, J=8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 8.08 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, H_Ap), 8.66 (д, J=2.0 Гц, 1Н, H_Ap), 12.53 (c, 1H, NH).

Спектр ¹³С ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д.): 13.5, 31.7, 108.3, 110.5, 113.3, 114.1, 117.6, 119.8, 123.5, 125.0, 129.3, 132.0, 138.5, 141.6, 145.8, 152.5, 200.1.

Пример 2.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл n-ксилола в течение 36 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 65% (1.19 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 22% (0.40 г.).

Пример 3.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл хлорбензола в течение 38 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 50% (0.92 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 28% (0.51 г.).

Пример 4.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана термостатируют в 10 мл дифенилоксида при температуре 190°C в течение 20 минут (контроль ТСХ). Затем к охлажденной реакционной смеси добавляют 100 мл петролейного эфира, выпавший осадок отфильтровывают. (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол, затем ацетон. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 16% (0.29 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 60% (1.10 г.).

Пример 5.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл ДМСО в течение 7 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду (200 мл) выпавший осадок отфильтровывают. (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол, затем ацетон. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 60% (1.10 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 14% (0.26 г.).

Пример 6.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл бутилацетата в течение 15 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 25% (0.46 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 50% (0.92 г.).

Пример 7.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл о-дихлорбензола в течение 5 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 35% (0.64 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 40% (0.73 г.).

В таблице 2 приведены данные о влиянии реакционных условий на выходы (3Е)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z) (примеры 1-7).

Как видно из таблицы 2 получение целевых продуктов (3E)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z) можно достигнуть при использовании высококипящих органических растворителей, таких как бромбензол, хлорбензол, пара-ксилол, орто-дихлорбензол, дифенилоксид, бутилацетат, диметилсульфоксид при этом варьирование растворителя влияет на соотношение смеси транс/цис (E/Z) изомеров.

Таблица 2 Влияние реакционных условий на выходы (3E)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z). Пример Растворитель Температура, °C Время, ч Выходы, % E/Z 1 бромбензол 156 3 60/15 2 p-ксилол 140 36 65/22 3 хлорбензол 132 38 50/28 4 дифенилоксид 190 0.33 16/60 5 ДМСО 150 7 60/14 6 бутилацетат 140 15 25/50 7 о-дихлорбензол 180 5 35/40

Методом 2 получен ряд производных 4-(1H-индолил-2)-бут-3-ен-2-онов I с выходами 74-88%.

Синтез исходных соединений осуществляли двумя методами

Пример. 8.

Синтез бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов осуществляли согласно методу:

Смесь 2-азидобензальдегида (20 ммоль), 4.51 мл (50 ммоль) 2-аклилфурана, 0.2 мл НСlO₄ и 20 мл 1,4-диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют бензолом (3×20 мл), объединенные органические фракции сушат Nа₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан: гексан (1:9). Выходы 71-92%.

Пример. 9

Синтез 2-азидодифенил[5-(4-хлорофенил)-2-фурил]метана осуществляли аналогично методу, описанному в работе [А.V. Butin, S.К. Smimov, Т.А. Stroganova, W. Bender, G.D. Krapivin, Tetrahedron, 2007, 63, 474-491]:

К смеси 2.25 г (10 ммоль) о-азидобензгидрола и 1.78 г (10 ммоль) 2-(4-хлорфенил)фурана в 30 мл дихлорметана при охлаждении до 5°С по каплям добавляют 4 мл эфирата трифторида бора. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 5 часов (контроль ТСХ), после чего нейтрализуют NaHCO₃, отделяют органический слой, а водный экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Выход 79 %.

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(2-ацилвинил)индолов, формулы:

Индекс R¹ R² R³ R⁴ R⁵ Ia (E) H H H Me Ia (Z) H H H Me Iб (Е) H H H t-Bu Iб (Z) H H H t-Bu Iв (E) H NO₂ H Me Iв (Z) H NO₂ H Me Iг (Е) OMe NO₂ H Me Iг (Z) OMe NO₂ H Me Iд (E) Br OMe OMe Me Iд (Z) Br OMe OMe Me Iе (Е) H H H Ph p-ClC₆H₄ Iе (Z) H H H Ph p-ClC₆H₄

характеризующийся тем, что 2-азидобензилфураны кипятят в высококипящих

органических растворителях, например, таких как бромбензол, или хлорбензол, или пара-ксилол, или орто-дихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид. 2 табл., 9 пр.

Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов общей формулы I,

Индекс R¹ R² R³ R⁴ R⁵ Ia (E) H H H Me Ia (Z) H H H Me Iб (Е) H H H t-Bu Iб (Z) H H H t-Bu Iв (E) H NO₂ H Me Iв (Z) H NO₂ H Me Iг (Е) OMe NO₂ H Me Iг (Z) OMe NO₂ H Me

Iд (E) Br OMe OMe Me Iд (Z) Br OMe OMe Me Iе (Е) H H H Ph p-ClC₆H₄ Iе (Z) H H H Ph p-ClC₆H₄