СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)-1Н-ИНДОЛОВ Российский патент 2012 года по МПК C07D209/08 C07D209/12 C07D405/04 C07D405/06 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов, которые могут быть использованы для синтеза новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов общей формулы I, которые могут быть использованы в синтезе противораковых препаратов - аналогов алкалоидов фуростифолина и фуроклаузина [Tsuchimoto Т., Nagase Y., Miyamura Т., Matsubayashi H., Kaneko M., Shirakawa E., Journal of the American Chemical Society, 2008, 47, 15823].

Индекс R¹ R² Ia Cl Iб ОСН₃ Iв H Iг H Iд Н Ie Cl Iж Cl

В литературе описаны различные подходы к синтезу 2-арил-1H-индолов. Так 2-арил-1H-индолы получают палладий катализируемой реакцией арилирования индола незамещенного по 2 положению [Wang X., Gribkov D.V., Sames D., J. Org. Chem. 2007, 72, 1476].

Также эти соединения получают внутримолекулярной катализируемой InBr₃ реакцией циклизацией 2-фенилэтиниланилина [Sakai N., Annaka К., Konakahara Т., Organic letters, 2004, 6, 1527].

Другими способом получения является модифицированная реакция Бишлера - микроволновое облучение смеси N-фенациланилина и гидробромида анилина [Liu F., Ma D., Synlett. 2006, 91].

Итальянскими авторами был описан способ получения 2-арил-1H-индолов, основанный на присоединении о-йоданилина к 1-алкинам и последующей циклизации в толуоле, с использованием комплексного медного катализатора [Cacchi S., Fabrizi G., Parisi L.M., Organic letters, 2003, 5, 3843].

Синтез 2-гетарил-1H-индолов в литературе описан мало. Так 2-гетарил-1H-индолы получают термолизом азидов [Rozhkov V.V., Kuvshinov A.M., Shevelev S.A. Synthetic Communications, 2002, 32, 1465].

Другим методом синтеза является восстановительная палладий катализируемая циклизация производных о-нитростирола [Kuethe J.Т., Davies I.W. Tetrahedron 2006, 62, 11381].

Также эти соединения можно получить взаимодействием анилинов и карбонильных соединений в суперосновных средах [Caubere С., Caubere P., Ianelli S., Nardelli M., Jamart-Gregoiret В. Tetrahedron, 1994, 50, 11903; Moskalev N., Barbasiewicz M., Makosza M. Tetrahedron, 2004, 60, 347].

Другим методом получения 2-гетарил-1H-индолов является реакция смешанного медно-цинкового бензильного металлорганического производного с хлорангидридами карбоновых кислот [Chen H.G., Hoechstetter С., Knochel P. Tetrahedron Lett., 1989, 36, 4795].

Недостатками перечисленных методов являются многостадийность, низкие выходы, либо применение дорогостоящих катализаторов.

Задача изобретения - разработка способа получения производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоидов фуростифолина и фуроклаузина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемого заместителя в целевой индольный каркас и увеличение выходов продуктов реакции.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов доступные 4-(1H-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-оны II [Butin A.V., Uchuskin M.G., Pilipenko A.S., Tsiunchik F.A., Cheshkov D.A., Trushkov I.V., Eur. J. Org. Chem., 2010, 920] и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин.

Индекс R¹ R² Ia Cl Iб ОСН₃ Iв H Iг H Iд Н Ie Cl Iж Cl

В основе заявляемого способа лежит взаимодействие 4-(1H-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов с фенилгидразинами с образованием производных дигидропиразола описанная в [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, 7, 3907], в предложенном нами методе происходит отщепление дигидропиразолового остатка от молекулы индола.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-арил(гетарил)-1H-индолов Ia-з приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов Ia-з и тем самым номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола

Пример 1.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилформамида кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир.

Выход 77% (0.89 г).

T_пл.=164°C.

Найдено для C₁₇H₁₄ClNO₂, %: С, 68.12; Н 4.71; N 4.67.

Вычислено: С, 68.30; Н 4.70; N 4.53.

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.38 (с, 3Н, Me), 6.08 (д, J=3.0 Hz 1H, H_Fur), 6.52 (д, J=3.0 Hz 1H, H_Fur), 6.62 (уш.с, 1Н, H_Pyr), 7.05 (дд, J=1.8, 8.4 Hz, 1H, H_Ar), 7.33 (д, J=1.8 Hz, 1H, H_Ar), 7.46 (д, J=8.4 Hz, 1H, H_Ar), 8.37 (уш.с, 1H, NH).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 13.6,97.7, 106.8, 107.9, 110.6, 120.9, 121.2, 127.6, 127.7, 130.3, 136.3, 145.5, 152.0.

Пример 2.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилформамида кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир.

Выход 65% (0.75 г).

Пример 3.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилацетамида кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 70% (0.81 г).

Пример 4.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилацетамида кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 63% (0.73 г).

Пример 5.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. нитробензола кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 55% (0.64 г).

Пример 6.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. нитробензола кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₃ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 40% (0.46 г).

Пример 7.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилсульфоксида кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 50% (0.58 г).

Пример 8.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл диметилсульфоксида кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 37% (0.43 г).

Пример 9.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл 1,4-диоксана кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 41% (0.47 г).

Пример 10.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл 1,4-диоксана кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 28% (0.32 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии реакционных условий на выход 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием получения целевого продукта 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола Ia является кипячение смеси 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1Н-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она IIа и гидрохлорида фенилгидразина в диметилформамида в течение 2 минут. Более продолжительное время реакции сопровождается осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Проведение реакции в других растворителях сопровождается сильным осмолением реакционной среды.

Таблица 2 Влияние реакционных условий на выход 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола Ia Пример Растворитель Время реакции, мин Выход, % 1 Диметилформамид 2 77 2 Диметилформамид 5 65 3 Диметилацетамид 2 70 4 Диметилацетамид 5 63 5 Нитробензол 2 55 6 Нитробензол 5 40 7 Диметилсульфоксид 2 50 8 Диметилсульфоксид 5 37 9 1,4-диоксан 2 41 10 1,4-диоксан 5 28

Заявляемым способом получен ряд производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов 1а-к.

Изобретение относится к способу получения производных 2-арил(гетарил)-1Н-индолов общей формулы I:

Индекс R¹ R² Ia Cl Iб ОСН₃ Iв H Iг H Iд Н Ie Cl Iж Cl

характеризующемуся тем, что производные 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов II и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин. Способ обеспечивает получение целевых продуктов с выходом до 83%. Соединения могут быть использованы для синтеза новых препаратов фармацевтического назначения. 2 табл.

Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1Н-индолов общей формулы I


характеризующийся тем, что производные 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов II и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин.