НОВОЕ УРАЦИЛОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ОТНОСИТЕЛЬНО ДЕЗОКСИУРИДИНТРИФОСФАТАЗЫ ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2013 года по МПК C07D239/54 C07D401/06 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/06 C07D409/12 A61K31/513 A61K31/506 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным урацила, обладающим ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека. В формуле (I) n равно целому числу от 1 до 3; Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы; Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и Z означает -SO₂NR¹R² или -NR³SO₂-R⁴, где R⁴ означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена; значение радикалов R¹, R² и заместители группы R⁴ приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к ингибитору dUTPase человека и к способу лечения заболевания, связанного с dUTPase человека. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 85 табл., 179 пр.

1. Урациловое соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где n равно целому числу от 1 до 3;
Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы;
Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и
Z означает -SO₂NR¹R² или -NR³SO₂-R⁴, где
R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, или аралкильную группу, где аралкильная группа является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая является замещенной ароматической углеводородной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и где, когда ароматическая углеводородная группа, содержащая от 6 до 14 атомов углерода, составляющая аралкильную группу, является фенильной группой, то фенильная группа может образовывать конденсированную бициклическую углеводородную группу, содержащую от 9 до 10 атомов углерода, вместе с заместителем, и где линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода в аралкильной группе, необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:
гидроксильной группы,
алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода;
алкилтио группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;
ароматической углеводородной группы, содержащей 6 атомов углерода,
и ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей 5 атомов углерода, и где, когда два или более заместителя представляют собой, соответственно, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, атомы углерода этих алкильных групп могут образовывать вместе циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 5 атомов углерода,
и где ароматическая углеводородная группа в аралкильной группе необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из:
атома галогена,
алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной атомами галогена;
алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной;
линейной или разветвленной алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из: гидроксильной группы, атома галогена, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и циклоалкилиденовой структуры, содержащей 3 атома углерода;
циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода;
циклоалкил-алкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода;
насыщенной гетероциклической оксигруппы;
и циклоалкил-алкилтио группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, или
R¹ и R², взятые вместе с соседним атомом азота, образуют
насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно является замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
гидроксильной группы,
атома галогена, и
фенильной группы, которая необязательно является замещенной атомами галогена;
R³ означает атом водорода; и
R⁴ означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена,
циано группы,
нитро группы,
алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода,
алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной галогеном,
циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода,
циклоалкилалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода,
карбоксильной группы,
алкоксикарбонильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
ацилоксигруппы
и моно- или диалкиламино группы или
ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1 -2 атомами галогена;
исключая урациловое соединение формулы (I), где
- n равно 3, Х означает простую связь, Z означает-NR³SO₂-R⁴, R³ означает атом водорода, R⁴ означает 5-(диметиламино)-1-нафтиламиногруппу; или
- n равно 3, Х означает простую связь, Y означает простую связь, Z означает
-NR³SO₂-R⁴, R³ означает атом водорода, R⁴ означает 4-метилфенильную группу.

2. Урациловое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
n равно 1 или 3;
Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы;
Y означает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно имеет циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и
Z означает -SO₂NR¹R² или -NR³SO₂-R⁴, где
R¹ означает атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и R² означает аралкильную группу, где аралкильная группа является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая является замещенной ароматической углеводородной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и где, когда ароматическая углеводородная группа, содержащая от 6 до 14 атомов углерода, составляющая аралкильную группу, является фенильной группой, то фенильная группа может образовывать конденсированную бициклическую углеводородную группу, содержащую от 9 до 10 атомов углерода, вместе с заместителем, и где линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода в аралкильной группе, необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:
гидроксильной группы,
алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода;
алкилтио группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;
ароматической углеводородной группы, содержащей 6 атомов углерода,
или R¹ и R², взятые вместе с соседним атомом азота, образуют пирролидинильное кольцо, которое необязательно является замещенным алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
гидроксильной группы,
атома галогена, и
фенильной группы, которая необязательно является замещенной атомами галогена;
R³ означает атом водорода; и
R⁴ означает фенильную группу, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена,
циано группы,
нитро группы,
алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода,
алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной галогеном,
циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода,
циклоалкилалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода,
карбоксильной группы,
алкоксикарбонильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
ацилоксигруппы
и моно- или диалкиламино группы;
нафтильной группы, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена,
циано группы,
нитро группы,
алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода,
алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной галогеном,
циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода,
циклоалкилалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода,
карбоксильной группы,
алкоксикарбонильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,
ацилоксигруппы
и моно- или диалкиламино группы, или тиенильной группы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена.

3. Урациловое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где
n равно 1 или 3;
Х означает простую связь, атом кислорода, атом серы, виниленовую группу, фениленовую группу или двухвалентную группу, производную пиперидинильной или пиридильной группы;
Y означает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно имеет циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и
Z означает -SO₂NR¹R² или -NR³SO₂-R⁴, где
R¹ означает атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и R² означает бензильную группу, которая необязательно является замещенной, или фенилэтильную группу, которая необязательно является замещенной (если метиленовая группа бензильной группы или этиленовая группа фенилэтильной группы содержит заместитель, то она может иметь от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными, и каждый выбран из гидроксильной группы, алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, ароматической углеводородной группы, и ненасыщенной гетероциклической группы; где если два или более заместителей представляют собой, соответственно, алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, то атомы углерода этих алкильных групп могут вместе образовывать циклоалкилиденовую структуру; если фенильная группа бензильной или фенилэтильной группы содержит заместитель, то она может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из атома галогена, алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной атомами галогена, алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной, линейной или разветвленной алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно является замещенной, или циклоалкилиденовой структуры, циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкилалкилтиогруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, и насыщенной гетероциклической оксигруппы; и заместители в метиленовой группе бензильной группы или этиленовой группе фенилэтильной группы и в фенильной группе бензильной или фенилэтильной группы могут вместе образовывать конденсированную бициклическую углеводородную группу с фенильной группой), или R¹ и R², взятые вместе с соседним атомом азота, образуют пирролидинильное кольцо;
R³ означает атом водорода; и
R⁴ означает фенильную группу, которая может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ацилоксигруппы, нафтильную группу, которая может иметь моно- или диалкиламиногруппу в качестве заместителя, или тиенильную группу, которая может иметь атом галогена в качестве заместителя.

4. Урациловое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
n равно 1;
Х означает простую связь, атом кислорода или виниленовую группу; Y означает линейную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; и
Z означает -SO₂NR¹R², где
R¹ означает атом водорода и R² означает бензильную группу, которая необязательно является замещенной, или фенилэтильную группу, которая необязательно является замещенной [если метиленовая группа бензильной группы или этиленовая группа фенилэтильной группы содержит заместитель, то она может иметь от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными, и каждый выбран из гидроксильной группы, метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, изобутильной группы, циклопропильной группы и фенильной или тиенильной группы, которая необязательно является замещенной, где если два или более заместителей представляют собой, соответственно, алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, то атомы углерода этих алкильных групп могут вместе образовывать циклоалкилиденовую структуру; если фенильная группа бензильной или фенилэтильной группы содержит заместитель, то она может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из атома галогена, алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, линейной или разветвленной алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая может иметь любой заместитель из гидроксильной группы, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, или циклоалкилиденовой структуры, галогеналкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкилалкилтиогруппы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, и насыщенной гетероциклической оксигруппы], или R¹ и R², взятые вместе с соседним атомом азота, образуют пирролидинильную группу, которая может иметь аралкильную группу, причем аралкильная группа может иметь в качестве заместителя любую группу из атома галогена.

5. Урациловое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
n равно 1;
X означает простую связь, атом кислорода или виниленовую группу; Y означает этиленовую или триметиленовую группу, при условии, что если Х представляет собой простую связь, то фрагмент (CH₂)_n-X-Y означает триметиленовую или пентаметиленовую группу; и
Z означает -SO₂NR¹R², где
R¹ означает атом водорода и R² означает бензильную группу, которая необязательно является замещенной, где если метиленовая группа бензильной группы содержит заместитель, то она может иметь 1 заместитель, выбранный из метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, фенильной группы, 3-циклопропилметоксифенильной группы и 4-фторфенильной группы; если фенильная группа бензильной группы содержит заместитель, то она может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из атома хлора, атома брома, атома фтора, метильной группы, трифторметильной группы, этинильной группы, изобутоксигруппы, 2-метилбутоксигруппы, аллилоксигруппы, 2,2-дифторэтоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы, циклопентилоксигруппы, циклопропилметоксигруппы, тетрагидрофуран-3-илоксигруппы и тетрагидропиран-4-илоксигруппы.

6. Урациловое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из следующей группы:
N-(3-(пиклопропилметокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
N-(3-(циклопропилметокси)-4-фторбензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
N-(3-(циклопентилокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(пиклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-изобутоксифенил)этил)пропан-1 -сульфонамид,
3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((S)-2-метилбутокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(аллилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-фенилэтил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1-(2Н)-ил)-N-(1-фенилэтил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(1-(2-фторфенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(2-хлорфенил)этил)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-N-(1-(2-этинилфенил)этил)пропан-1-сульфонамид,
(R)-N-(1-(2-бромфенил)этил)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-1-сульфонамид и
(R)-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-N-(1-о-толилэтил)пропан-1-сульфонамид.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека, содержащая урациловое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6.

8. Ингибитор dUTPase человека, содержащий урациловое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6.

9. Применение урацилового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для получения ингибитора dUTPase человека.

10. Способ лечения заболевания, связанного с dUTPase человека, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту урацилового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6.