СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПАНКРЕАТИТА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/385 A61K38/08 A61P1/00 A61P1/04 A61P39/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к области хирургии, и может быть использовано для профилактики острого послеоперационного панкреатита.

Рост частоты острого послеоперационного панкреатита (ОПП) обусловлен увеличением количества сложных и травматичных операций на органах «верхнего этажа» брюшной полости. Чаще послеоперационный панкреатит развивается после вмешательств на самой поджелудочной железе, желчных протоках, двенадцатиперстной кишке и селезенке. Летальность при деструктивных формах ОПП составляет 50-85%. Своевременная диагностика этого опасного осложнения затруднена вследствие стертости клинической картины на фоне основного заболевания и предшествующего перенесенного оперативного вмешательства.

В последние годы для профилактики и в комплексном лечении ОПП широко применяются блокаторы экзокринной функции ПЖ - сандостатин, октреотид (Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Степанюк И.В. Роль сандостатина в профилактике и комплексном лечении острого послеоперационного панкреатита // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - №3. - 82 с. 23. Kassel В., Кау J. Zymogens of proteolitic enzymes // Science. - 1973. - Vol.180).

Несмотря на совершенствование медицинской техники и применение высокотехнологичных методов исследования, в современной литературе недостаточно данных для составления диагностической программы их последовательного применения при ОПП. Также отсутствуют сведения об эффективности применения профилактических мероприятий в пред- и послеоперационном периодах для предупреждения развития ОПП.

Стоит отметить, не в каждой работе эффективность исследований приведена с использованием правил доказательной медицины. (24. P.lmariani A. Pharmacological Prevention of Post-ERCP Pancreatitis: Where Therapy is Best // J. Pancreas (Online). - 2003 - Vol.4, - N 1. - P.68-74. 022-1027).

Вопросы патогенеза раннего периода послеоперационного панкреатита остаются в настоящее время предметом дальнейших научных исследований. Дискутабельным остается механизм, запускающий каскад патологических реакций при этой патологии. В научных работах все больше внимания уделяется гемоциркуляторным расстройствам в поджелудочной железе и активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Есть мнение, что свободные радикалы способны оказывать прямой протеолитический эффект.

Учитывая новый взгляд на патогенез ранней стадии ОПП, работы по разработке эффективных методов профилактики ОПП продолжаются.

В последние годы появились работы по профилактике острого послеоперационного панкреатита у больных после операций на органах верхнего этажа брюшной полости с использованием антиоксидантов.

Известен способ профилактики острого послеоперационного панкреатита предложенный Wollschlager S и др. Автором рекомендуется пероральный прием перед вмешательством 40 мг преднизолона и 200 мг аллопуринола для ингибирования оксидативных процессов.

Указанный метод имеет следующие недостатки: применения глюкокортикоидного гормона связано с целым рядом побочных явлений, характерных для препаратов этой группы. Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу. Не оказывает влияние на другие, более значимые механизмы образования активных форм кислорода. В своем исследовании авторы сами указали низкую эффективность предлагаемого метода. (А prospective, randomized, placedo-controlled trial of prednisone and allopurinol in tne prevention ofERCP-induced pancreatitis. // Budzynska A, Marek T, Nowak A, Kaczor R, Nowakowska-Dulawa E / Endoscopy 2001 Sep; 33 (9): 766-72).

В целях профилактики ОПП после эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРПХГ) предлагается применение ИЛ 10 (Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endodoscopic retrograde cholangiopancreatography. // Deviere J, Le Moine O, Van Laethem JL, Eisendrath P, Ghiliain A, Severs N, Cohard M. Gastroenterology 2001 Feb; 120 (2): 498-505). Предложенные препараты имеют ряд серьезных побочных действий и в профилактических целях не могут быть применены ко всем пациентом. Кроме того, значительно превышается стоимость лечения, что ограничивает применение данного метода.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ профилактики послеоперационного панкреатита (Шабанов В.В. «Острый послеоперационный панкреатит: аспекты патогенеза ранней фазы и профилактика (клинико-экспериментальное исследование)» // Автореферат дисс. д.м.н. - Самара 2007. - 40 с.), взятый нами за прототип, заключающийся во введении ингибитора КСО - аллопуринола. Препарат назначали внутрь в два приема - 1/2 дозы перед сном накануне дня операции и 1/2 дозы - утром, за 3 часа до операции, из расчета 50 мг/10 кг массы тела больного. Анализ рисков развития острого послеоперационного панкреатита у больных после лапароскопической холецистэктомии в представленном исследовании выявил, применение аллопуринола для профилактики острого послеоперационного панкреатита при выполнении малотравматичных операций, таких как лапароскопическая холецистэктомия, показало достаточную эффективность. Вместе с тем, сам автор приходит к выводу о неэффективности применения данного препарата у больных с высоким риском послеоперационного панкреатита, что ограничивает применения данного метода профилактики ОПП.

С цель повышения эффективности профилактики острого послеоперационного панкреатита нами предлагается способ, основанный на сочетанием применении препарата, обладающего антисекреторной активностью и антиоксиданта.

Заявляемое изобретение направленно на решение задачи, заключающейся в разработке способа профилактики ОПП в зависимости от степени риска его развития с учетом патогенеза ранней фазы развития острого панкреатита с указанием доз применяемых препаратов, длительности и кратности их введения.

Решение этой задачи обеспечивает предложенный нами способ профилактики острого послеоперационного панкреатита при операциях на органах брюшной полости, основанный на сочетанном применении антиоксиданта - тиоковой кислоты («эспа-липон») с препаратом, обладающим антисекреторной активностью - «даларгином», что позволяет повысить эффективность профилактики острого послеоперационного панкреатита.

Для достижения технического результата разработан способ профилактики острого послеоперационного панкреатита включающий базисную терапию и антиоксидант, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта используется тиоктовая кислота, применяемая в зависимости от «степени риска» развития осложнения, что определяется, в первую очередь, областью вмешательства при операциях на органах брюшной полости: операция на поджелудочной железе - «высокий риск», операция на органах, анатомически граничащих с ПЖ - «средний риск», операция на органах не связанных с ПЖ - «низкий риск». При «высокой» степени риска тиоктовую кислоту вводят по 600 мг внутривенно капельно за 1 час до операции и в последующий день, на третий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, при «средней» степени риска - 600 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно за 1 час до операции, в последующий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, при «низкой» степени риска за 1 час до оперативного вмешательства вводят 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, дополнительно одновременно с введением тиоктовой кислоты применяют 0,002 г даларгина внутривенно струйно.

Способ осуществлялся следующим образом: проанализирована эффективность профилактики ОПП у 165 пациентов, находившихся на стационарном лечении в хирургическом отделении КБ СОГМА по поводу воспалительных, хронических хирургических заболеваний и онкопатологии органов брюшной полости с 2010 г. по 2011 г. Для решения поставленных задач больные были поделены на две группы: основная группа - 60; группа сравнения (контрольная) - 105.

Для определения частоты ОПП и летальности в зависимости от области вмешательства, пациенты были распределены на три подгруппы риска развития ОПП: I подгруппа - пациенты после операций на ПЖ с «высоким риском»; II подгруппа - после операций на органах брюшной полости, анатомически граничащих с ПЖ со «средним риском»; III подгруппа - пациенты после оперативных вмешательств на органах брюшной полости, анатомически не связанных с ПЖ с «низким риском».

Пациентам группы сравнения (n=105) проводилась профилактика по схеме: по 0,002 г даларгина внутривенно струйно за 1 час до оперативного вмешательства и в последующие 2 суток после операции - I подгруппа; по 0,002 г даларгина внутривенно струйно за 1 час до вмешательства и в последующие сутки - II подгруппа; по 0,002 г даларгина внутривенно струйно за 1 час до оперативного вмешательства однократно - III подгруппа.

Пациенты основной группы (n=60) также разделены на три подгруппы (I - «высокий риск», II - «средний риск», III - «низкий риск»), в которых проводилась профилактика по схеме: при «высокой» степени риска тиоктовую кислоту вводят по 600 мг внутривенно капельно за 1 час до операции и в последующий день, на третий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, при «средней» степени риска - 600 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно за 1 час до операции, в последующий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, при «низкой» степени риска за 1 час до оперативного вмешательства вводят 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, дополнительно одновременно с введением тиоктовой кислоты применяют 0,002 г даларгина внутривенно струйно.

Оценка эффективности применения препарата, обладающего антисекреторной активностью в сочетании с антиоксидантами у данных групп пациентов проводилась с помощью лабораторных (определение активности ферментов: амилазы и липазы крови, диастазы мочи. При этом, как экспресс метод, проводился качественный тест обнаружения «трипсиногена - 2» в моче - «actim Pancreatitis».) и инструментальных (УЗИ, СКТ) методов исследования. Тест «actim Pancreatitis» основан на иммунохроматографии. При этом использовали два различных типа моноклональных антител с распознаванием «трипсиногена - 2» человека. Данный тест позволил у 80% пациентов выявить ОПП на ранней стадии заболевания. Маркером степени активности ПОЛ в организме больного являлось концентрация малонового диальдегида (МДА) в крови.

В исследуемых группах проведена оценка концентрации МДА в крови, частоты развития ОПП в зависимости от объема перенесенного оперативного вмешательства и общей летальности. Результаты исследований представлены в таблицах №1 и 2.

Результаты анализа в группе сравнения.

Таблица №1. Подгруппа Количество Частота ОПП Летальность абс. % абс. % I подгруппа 15 2 13,3 1 6,67 II подгруппа 65 5 7,7 1 1,53 III подгруппа 25 1 4 0 0 Итого 105 8 7,6 2 1,9

Частота развития ОПП панкреатита в группе сравнения составила - 7,6% (n=8), общая летальность - 1,9%(n=2), концентрация МДА в крови 1,24±0,22 мкмоль/л (при норме 0,31±0,02 мкмоль/л).

Результаты анализа в основной группе.

Таблица №2. Подгруппа Количество Частота ОПП Летальность абс. % абс. % I подгруппа 10 1 10 0 0 II подгруппа 35 1 2,86 0 0 III подгруппа 15 0 0 0 0 Итого 60 2 3,33 0 0

Частота развития ОПП панкреатита в основной группе составила - 3,33% (n=2), летальность - 0% (n=0), концентрация МДА в крови 0,76±0,2 мкмоль/л.

Результаты: применение разработанных профилактических схем с использованием тиоктовой кислоты и препарата, обладающего антисекреторной активностью, позволило снизить частоту развития ОПП от 7,6% до 3,33%, общую летальность от 1,9% до 0%.

Сочетанное применение «даларгина» и тиоктовой кислоты («эспа-липон») позволить снизить концентрацию продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) на 37% и получить статистически достоверное улучшение результатов профилактики ОПП.

Полученные результаты сравнения частоты развития ОПП в обеих группах являются доказательством эффективности применения предложенного метода профилактики данного осложнения.

По имеющимся у авторов сведениям, совокупность существенных признаков, характеризующих сущность заявляемого изобретения не известна, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «новизна».

По мнению авторов, сущность заявляемого изобретения не следует для специалистов явным образом из известного уровня медицины, так как из него не выявляется вышеуказанная возможность получения способа уменьшения частоты острого послеоперационного панкреатита, включающего базисную терапию и антиоксидант, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта применяют тиоктовую кислоту («эспа-липон»), в базисной терапии вводят «даларгин» в зависимости от объема и характера оперативного вмешательства, что позволяет сделать вывод о соответствии критерию «изобретательский уровень».

Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения, может быть многократно использована в медицине с получением результата, заключающегося в легком, доступном и эффективном способе профилактики ОПП, путем использования свойств применяемых препаратов: блокирование генерации СРК антиоксидантом, торможение развития цитокинового каскада препаратом, обладающим антисекреторной активностью, кроме того, широко известны свойства даларгина, как противоязвенного препарата, таким образом, можно сделать вывод о соответствии изобретения критерию «промышленная применимость».

Приводим описание трех клинических наблюдений:

Пример 1.

Больная Б., 1935 г/р, и/б №6019, 25.10.2011 г. в плановом порядке поступила в хирургическое отделение с диагнозом ПХЭС. Рецидивный множественный холедохолитиаз. Состояние после чрескожной чреспеченочной холангиостомии. Из анамнеза: В 1984 г. произведена холецистэктомия из доступа по Кохеру. 12.08.11 г. в РКБ произведена ЧЧХС по поводу механической желтухи. При поступлении: состояние средней степени тяжести. Температура тела в норме. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 в мин. Сердечные тоны ясные, ритм правильный. ЧСС 80 уд./мин, АД 110/80 мм рт.ст. Язык влажный. Живот мягкий, не вздут, симметричный, участвует в дыхании равномерно. В правом подреберье холангиостома. Перистальтика выслушивается, удовлетворительная. Притуплений в отлогих местах живота нет. Пальпация живота безболезненна. Симптомов раздражения брюшины нет. Физиологические оправления не нарушены. При выполнении фистулографии выявлено 2 конкремента 10*8 и 8*6 мм в терминальном отделе гепатикохоледоха. По данным УЗИ брюшной полости - билиарная гипертензия с расширением холедоха до 16,5 мм. В просвете гепатикохоледоха дренаж. Лабораторные показатели: OAK - эритроциты - 3,79*10¹²/л, лейкоциты - 7,4*10⁹/л, гемоглобин - 123 г/л, п/я - 5,2*10⁹/л, тромбоциты - 247*10⁹/л; Биохимический анализ крови - амилаземия - 52,7 U/L, общий билирубин 12,12 umol/L, гликемия - 5,41 mmol/L; коагулограмма-протромбиновый индекс 84%, фибриноген - 3,4 г/л. Сопутствующая патология: ИБС. Стенокардия напряжения стабильная. ФКШ. Постинфарктный кардиосклероз. HI. Гипертоническая болезнь III ст., риск 4 (очень высокий). Ситуация расцена, как «высокий риск» возникновения ОПП, в связи с чем, в день операции - 01.11.2011 проводилась профилактика по схеме: 600 мг тиоктовой кислоты на 250 мл изотонического раствора натрий-хлорида в/в/к за 1 час до операции, в аналогичной дозировке в последующий день, на третий день дозу снижают до 300 мг тиоктовой кислоты на 250 мл изотонического раствора натрий-хлорида - в/в/к; Произведено вмешательство в объеме - фиброгастродуоденоскопия, эндоскопическая ретроградная холангиография. Эндоскопическая папиллосфинктеротомия, экстракция конкрементов гепатикохоледоха. ЧЧНВДЖП. С помощью корзинки Дормиа произведена экстракция двух конкрементов в просвет 12п/кишки. Конкремент меньшего калибра ввиду выраженной пневмобилии обнаружить и извлечь не удалось. Наружный дренаж желчных протоков был переведен в наружно-внутренний. В послеоперационном периоде получала инфузионную, антисекреторную, спазмолитическую, гемостатическую и обезболивание по показаниям. На 3-и сутки, ввиду неполной санации желчных протоков, предполагалось выполнение контрольной фистулогафии с решением вопроса об удалении наружно-внутреннего дренажа и экстракции конкремента, что и было выполнено 3.11.2011 г., при этом вновь использовалась ранее примененная схема профилактики. Произведена ФГДС. Антеградная чрездренажная холангиография. Эндоскопическая экстракция конкремента терминального отдела гепатикохоледоха. Удаление наружно-внутреннего дренажа желчных протоков.

Послеоперационное течение гладкое, без болевого симптома, без септических расстройств и патологических изменений лабораторных параметров крови. На 5-е сутки больная в удовлетворительном состоянии выписана из стационара.

Пример 2.

Больная Б., 50 лет, и/б №5584, поступила в хирургический стационар с диагнозом ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит. Сопутствующая патология: Гипертоническая болезнь II ст., риск 3 (высокий)

Из анамнеза: периодически боли в правом подреберье и эпигастрии

Обследована в амбулаторно - лабораторные показатели крови и мочи в пределах физиологической нормы.

Консультирована терапевтом, анестезиологом - противопоказаний к плановому оперативному вмешательству не выявлено.

12.10.10 г. за 1 час до оперативного вмешательства - лапароскопическая холецистэктомия - проведена профилактика по схеме, соответсвующей «среднему риску» возникновения ОПП.

Макропрепарат: Желчный пузырь 7*2 см, стенка 0,1 см, в полости пузыря множество конкрементов размерами округлой формы диаметром от 0,4 до 1,0 см.

Послеоперационное течение гладкое. Швы сняты.

В удовлетворительном состоянии выписана из стационара на 4-е сутки.

Пример 3.

Больной Б., 18 лет, и/б №5710 поступил в экстренном порядке с предварительным диагнозом: Острый аппендицит

Из анамнеза: болевой синдром в течение 12 часов, самостоятельно никаких анестетиков не принимал, всвязи с усилением болевого синдрома обратился в «скорую помощь», которой доставлен в дежурную клинику, госпитализирован в хирургическое отделение.

Объективно при осмотре: состояние средней степени тяжести. ЧДД 16 в мин, пульс 70 в мин, АД 120/80 мм рт.ст.

Живот мягкий, не вздут болезненный в правой подвздошной области. Перистальтические шумы выслушиваются, звучные. Симптомы Ровзинга, Ситковского, Бартомье-Михельсона, Воскресенского положительные. Перитонеальных симптомов нет. Стул и мочеиспускание не нарушены.

Лабораторные данные: ОАК-эритроциты 4,95*10¹²/л, лейкоциты 6,6*10⁹/л, гемоглобин 151 г/л, тромбоциты - 211*10⁹/л;

Биохимический анализ крови - гликемия - 5,0 ммоль/л, амилаза - 133 Е/л, АСТ-23е, АЛТ-17е; общий анализ мочи - норма.

Установлен диагноз: Острый аппендицит. Диагноз является показанием к экстренному оперативному лечению в объеме аппендэктомия. С целью профилактики ОПП назначена схема, соответствующая «низкому риску». 14.10.10 г произведена аппендэктомия. Макропрепарат: червеобразный отросток 8*0,5 см - катаральный аппендицит.

Послеоперационное течение без особенностей. Швы сняты на 7-е сутки, рана зажила первичным натяжением. Больной выписан из стационара на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, исходя из нашего опыта, наиболее результативным методом профилактики ОПП является применение препарата с антисекреторной активностью (даларгин) в сочетании с антиоксидантом (тиоктовая кислота) в дозировке соответствующей «степени риска» развития ОПП. Полученные результаты исследования свидетельствуют, что адекватная предоперационная подготовка, определение «степени риска» развития ОПП («низкая», «средняя» и «высокая») до основного оперативного вмешательства, - позволяют подобрать эффективную программу профилактики ОПП по предложенному методу, позволят избежать и прервать на ранних стадиях развития такое грозное послеоперационное осложнение, как панкреатит.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики возникновения острого послеоперационного панкреатита. Для этого на фоне базисной терапии вводят 0,002 г даларгина внутривенно струйно и антиоксидант - тиоктовую кислоту в зависимости от «степени риска» развития осложнения, определяемого областью вмешательства при операциях на органах брюшной полости. При «высокой» степени риска тиоктовую кислоту вводят по 600 мг внутривенно капельно за 1 час до операции и в последующий день, на третий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно. При «средней» степени риска - 600 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно за 1 час до операции, в последующий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно. При «низкой» степени риска за 1 час до оперативного вмешательства вводят 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно. Способ позволяет повысить эффективность профилактики острого послеоперационного панкреатита за счет сочетанного применения препаратов, обладающих антисекреторной и антиоксидантной активностью. 2 табл., 3 пр.

Способ профилактики острого послеоперационного панкреатита, включающий базисную терапию и антиоксидант, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта используют тиоктовую кислоту, применяемую в зависимости от «степени риска» развития осложнения, определяемого областью вмешательства при операциях на органах брюшной полости: при «высокой» степени риска тиоктовую кислоту вводят по 600 мг внутривенно капельно за 1 ч до операции и в последующий день, на третий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, при «средней» степени риска - 600 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно за 1 ч до операции, в последующий день - 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, при «низкой» степени риска за 1 ч до оперативного вмешательства вводят 300 мг тиоктовой кислоты внутривенно капельно, дополнительно одновременно с введением тиоктовой кислоты применяют 0,002 г даларгина внутривенно струйно.