ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2013 года по МПК A61K31/4409 A61K31/616 A61K9/20 A61K47/44 A61K47/30 A61K47/38 A61K47/02 A61P31/06 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения.

Известно противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, выполненное в виде твердой лекарственной формы и содержащее изониазид и пара-аминосалицилат взятые в качестве активного вещества, и вспомогательные вещества и содержит 36,8 до 90,41% масс. пара-аминосалицилата, от 1,08 до 3,38% масс. изониазида (патент РФ №2417087).

К недостаткам известного лекарственного средства относится высокое негативное влияние активных компонентов лекарства на внутренние органы человека, особенно пара-аминосалицилата, относительно быстрая элиминация лекарственного средства из организма пользователя.

Целью заявляемого технического решения является создание противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, обладающего пониженной токсичностью при сохранении высокой активности в отношении возбудителя туберкулеза.

Задача решается путем создания противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, выполненного в виде гранул с кишечно-растворимой оболочкой, которое содержит изониазид и пара-аминосалицилат натрия и вспомогательные вещества. При этом плотность гранулы варьирует от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида гранулы в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, а все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме гранулы лекарственного средства. В качестве вспомогательных веществ средство содержит масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлозу, которые так же равномерно распределенные в объеме гранулы. При этом размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата натрия и дисульфита натрия. Противотуберкулезное средство имеет следующее содержание компонентов в мг:

пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900;

изониазид -т 19 до 26;

масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5;

кросповидон - 22-31;

дисульфит натрия - 4-12;

метилцеллюлоза - 11-19.

Предпочтительно, чтобы кишечно-растворимое покрытие было выполнено на основе этилцеллюлозы, метилакрилата и метилметакрилата сополимер типа В, стеариновой кислоты и дибутилфталата.

Технический результат, достигаемый благодаря заявляемому техническому решению, состоит в создании противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, имеющего наряду с высокой пролонгированной противотуберкулезной активностью большую безопасность для желудочно-кишечного тракта.

Технический результат достигается благодаря тому, что каждая гранула пртивотуберкулезного лекарственного средства покрыта кишечно-растворимой оболочкой, растворяющейся в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, толщина кишечно-растворимого покрытия 0,2-0,3 мм позволяет ему раствориться в двенадцатиперстной кишке, имеющей особое гистологическое строение слизистой, делающее ее эпителий более устойчивым к агрессивной среде. Заявленные соотношения размеров частиц изониазида и пара-аминосалицилата и распределение активных компонентов в объеме гранулы позволяют провести всасывание основного количества пара-аминосалицилата в более защищенном от его токсического воздействия секторе кишечника (двенадцатиперстной кишке), пролонгировав при этом комплексное действие компонентов лекарства на более долгий срок за счет более продолжительного всасывания изониазида в кровоток человека.

Ключевое влияние на технический результат оказывают вспомогательные вещества, к которым в данном случае относятся масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлоза. Современная фармацевтика отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ, как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения, способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с активными компонентами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д.). То есть вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество - макроорганизм. В нашем случае благодаря тому, что в лекарственном средстве присутствуют несколько адсорбирующих и ингибирующих их действие вспомогательных веществ, достигнут синергитический эффект, активности поверхности адсорбентов, входящих в состав вспомогательных веществ, в реакции адсорбции токсичного m-аминофенола.

Заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство является многокомпонентным фармацевтическим составом, обладающим противотуберкулезной активностью и пригодным для лечения туберкулеза, вызванного изониазид-резистентными штаммами M.tuberculosis, и содержит в качестве активного вещества изониазид и пара-аминосалицилат, преимущественно в виде натриевой, а также калиевой или кальциевой соли.

При одновременном введении в организм больного изониазида и пара-аминосалицилата было выяснено, что пара-аминосалицилат метаболизирует (распадается) при использовании тех же ферментов и механизма, что и изониазид, то есть одновременный прием этих веществ замедляет распад и выведение их из организма, что соответственно увеличивает концентрацию их в организме - достигается пролонгированное действие введенных активных веществ.

На фоне достигнутого пролонгированного действия заявляемого лекарственного средства достигается синергическое действие противотуберкулезного средства первого ряда - изониазида и противотуберкулезного средства второго ряда - пара-аминосалициловой кислоты и в целом высокая терапевтическая эффективность лекарственного средства.

Известно, что пара-аминосалицилат метаболизирует в желудке (в кислой среде) с образованием токсичного для печени вещества - m-аминофенола. Согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма заявляемого противотуберкулезного средства, а именно гранулы, каждая из которых покрыта оболочкой, которая начинает растворяться в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, тем самым снижая образование токсичного для печени вещества, а именно m-аминофенола. Путем высвобождения активных веществ в зоне двенадцатиперстной кишки достигнута контролируемая подача веществ из лекарственной формы. Также наличие растительного гидрогенизированного масла позволяет частично блокировать всасывание m-аминофенола в кишечнике, а наличие кросповидона активированного дисульфитом натрия и соотношение размеров их частиц позволяет адсорбировать его на поверхности кросповидона и вывести из организма.

В состав кишечно-растворимого покрытия входят пленкообразующие вещества в количестве от 50 до 99% от массы покрытия, пластификаторы в количестве от 1 до 50% от массы покрытия, пигменты (красители) от 0 до 20% от массы покрытия, глянцующие вещества от 0 до 10% от массы покрытия. Масса кишечнорастворимого покрытия при этом составляет от 1 до 10% от массы лекарственного средства.

Кишечно-растворимое покрытие может содержать ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака, метилакрилат и метилметакрилата сополимер типа В или метакриловой кислоты сополимер.

Гранула выполнена цилиндрической (стержнеобразной) формы с гладкой поверхностью, размером от 0,1 мм до 10,0 мм, плотность гранулы варьируют от 0,9 до 1,05 г/мл.

Размер гранул заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения подобран так, чтобы уменьшить при приеме возможный рвотный синдром пользователя - возможную непереносимость заявляемого лекарственного средства со стороны пищевода, желудочно-кишечного тракта. Плотность гранулы подобрана таким образом, что бы уменьшить вероятность ее контакта с поверхностью пищеварительного тракта, и тем самым избежать раздражения стенок кишечника.

Клинические исследования двухкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором приняли участие 1500 пациентов, с разными клиническими формами и фазами легочного и внелегочного туберкулеза, все с подтвержденным бактериовыделением, проводили по следующей методике. Препарат назначался 2 раза в сутки перрорально из расчета по натрия пара-аминосалицилату 10 г/сут. Курс лечения - 3 месяца. При испытаниях использовались препараты, описанные в примерах 1-14. Каждый препарат принимала группа из 100 человек - такая единая схема приема. Так же контрольная группа из 100 пациентов принимала по той же схеме препарат по прототипу.

Пример 1

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (1).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 500,0 мг; изониазид 19,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,5 мг; кросповидон 31,0 мг; натрия дисульфит 12,0 мг; метилцеллюлоза 19,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 2

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (2).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 900,0 мг; изониазид 26,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,1 мг; кросповидон 22,0 мг; натрия дисульфит 4,0 мг; метилцеллюлоза 11,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 3

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (3).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 4

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (4).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №30 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 5

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (5).

Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито 60 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы. Порошкообразный кросповидон просеивали через сито №20 меш, дисульфит натрия через сито №60 меш.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 6

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (6).

Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №60 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №30 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы. Порошкообразный кросповидон просеивали через сито №10 меш, дисульфит натрия через сито №30 меш.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 7

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (7).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 36,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 8

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (8).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара- аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 9

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (9).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 10

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (10).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара- аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 11

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (2).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 900,0 мг; изониазид 26,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное кросповидон - 31,0 мг; натрия дисульфит 15,0 мг; метилцеллюлоза 11,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 12

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (2).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 900,0 мг; изониазид 26,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,1 мг; кросповидон 34,0 мг; метилцеллюлоза 11,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 13

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (1).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида, кросповидона и дисульфита натрия через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 500,0 мг; изониазид 19,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,5 мг; кросповидон 31,0 мг; натрия дисульфит 12,0 мг; метилцеллюлоза 19,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Пример 14

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм(1).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, дисульфита натрия и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата, кросповидона и дисульфита через сито №60 меш.

Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 500,0 мг; изониазид 19,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,5 мг; кросповидон 31,0 мг; натрия дисульфит 12,0 мг; метилцеллюлоза 19,0 мг.

Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.

Результаты исследований в Таблице 1.

Таблица 1   Прекращение выделения МБТ после 1 мес леч., % Прекращение выделения МБТ после 3 мес леч., % Нежелательные реакции желудочно-кишечного тракта Аллергические реакции 1 64 100 14 1 2 67 100 15 2 3 67 100 14 1 4 65 100 15 1 5 60 100 15 2 6 66 100 19 5 7 65 100 22 3 8 67 100 24 3 9 63 100 25 2 10 64 100 24 4 11 59 100 26 5 12 60 100 25 5 13 64 100 26 5 14 56 100 25 3 прототип 67 100 25 7

Заявляемое двухкомпонентное противотуберкулезное лекарственное средство хорошо всасывается при приеме внутрь благодаря хорошим абсорбционным свойствам составляющих его компонентов. Так, при приеме внутрь в терапевтических дозах пара-аминосалицилат хорошо всасывается, создавая в крови концентрацию от 40 до 200 мкг/мл - при приеме внутрь 4 г пара-аминосалицилата пик плазменной концентрации достигается в течение 0,5-1 часа и достигает около 75 мкг/мл. Изониазид также быстро всасывается при приеме внутрь.

Максимальная концентрация изониазида в крови при приеме 300 мг достигается в течение 1 часа и составляет 3-5 мкг/мл, в последующие 6 часов концентрация изониазида снижается на 50% или даже более, однако в крови она может оставаться эффективной в течение 24 часов. Исследованиями было установлено, что при одновременном приеме пара-аминосалицилата с изониазидом в заявленном соотношении, составляющем от 500 мг до 900 мг пара-аминосалицилата, от 19 мг до 26 мг изониазида (на 1 грамм лекарственного средства), наблюдают длительное сохранение терапевтических концентраций пара-аминосалицилата в очагах туберкулезного повреждения; сохранение и повышение активности изониазида в крови и тканях; очень медленное формирование резистентности у микобактерии туберкулеза к изониазиду.

На основании результатов исследований показана высокая эффективность пара-аминосалицилата в комбинации с изониазидом в лечении как взрослых пациентов, так и детей с различными стадиями легочного и внелегочного туберкулеза.

Изобретение относится к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. Данное средство выполнено в форме гранулы с кишечнорастворимым покрытием и содержит: пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900 мг; изониазид от 19 до 26 мг; масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5 мг; кросповидон - 22-31 мг; дисульфит натрия - 4-12 мг; метилцеллюлоза - 11-19 мг, при этом плотность гранулы варьирует от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата натрия и дисульфита натрия. Все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме гранулы. Техническим результатом является уменьшение токсического воздействия пара-аминосалицилата на организм человека. 14 пр., 1 табл.

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, выполненное в форме гранулы с кишечно-растворимым покрытием, которое содержит изониазид, парааминосалицилат натрия и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что плотность гранулы варьируют от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида в 2-3 раза превышает размер частиц парааминосалицилата, а все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме гранулы и в качестве вспомогательных компонентов средство содержит масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлозу, которые так же равномерно распределенные в объеме гранулы, при этом размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц парааминосалицилата натрия и дисульфита натрия, при следующем содержании компонентов, мг:
парааминосалицилат натрия 500-900 изониазид 19-26 масло растительное гидрогенизированное 1,1-1,5 кросповидон 22-31 дисульфит натрия 4-12 метилцеллюлоза 11-19