КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/606 A61K31/4409 A61K9/20 A61P31/06 

Изобретение относится к области медицины и касается состава фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью, выполненной в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию натрия пара-аминосалицилата и изониазида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Состав характеризуется высокой терапевтической эффективностью. Противотуберкулезный препарат на основе изониазида и натрия пара-аминосалицилата отвечает всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI изд. (вып.2, с.154) и имеет срок годности 2 года.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.

Эпидемиологические показатели по туберкулезу в мире, несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия, неоднородны, в некоторых странах показатели заболеваемости и смертности туберкулезом остаются на достаточно высоком уровне. Наряду с этим серьезной проблемой является лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

К основным химиотерапевтическим средствам для лечения различных форм туберкулеза относится гидразид изоникотиновой кислоты, прежде всего изониазид, который обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Гидразид изоникотиновой кислоты особенно активен при свежих, остро протекающих процессах. Однако при его применении сравнительно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза, что приводит к снижению его эффективности.

Резистентность развивается значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Ввиду сложностей, возникающих при сочетанной терапии, а также длительности подбора эффективных лекарственных препаратов, больные туберкулезом осуществляют курс терапии нерегулярно, либо прерывают его, что приводит к развитию вторичной устойчивости к лекарственным препаратам и рецидивам. Вследствие этого Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.

В патенте РФ №2248797, 2005 г. предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит натрия пара-аминосалицилат и целевые добавки. Однако наличие в его составе только одного действующего компонента требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов (прототип).

В патенте РФ №2146130, 2000 г. описана фармацевтическая композиция, в состав которой входят изониазид или фтивазид, или пиразинамид. Стандартный курс химиотерапии туберкулеза состоит в назначении изониазида и рифампицина, к которым обычно добавляют другие противотуберкулезные препараты, поэтому наличие в данной композиции только двух эффективных компонентов требует назначения дополнительных препаратов.

Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков: при курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных композициях взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего вещества, и, как следствие, низкой эффективности лечения туберкулеза, а также развитию резистентности микобактерий туберкулеза к лекарственным препаратам.

Задачей данного изобретения является создание фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием в виде твердой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего начала комбинацию изониазида и натрия пара-аминосалицилата, которая обеспечит более длительно сохраняющуюся высокую концентрацию обоих препаратов в сыворотке крови; снижение терапевтической дозы натрия пара-аминосалицилата при сохраненном бактериостатическом эффекте, позволит предотвратить формирование лекарственной резистентности микобактерий к изониазиду, что поможет расширить арсенал противотуберкулезных препаратов для терапии туберкулеза, в том числе лекарственно-устойчивого.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый фармацевтический состав с противотуберкулезным действием включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию изониазида и натрия пара-аминосалицилата, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов, в мас.% от общей массы композиции:

натрия пара-аминосалицилат - 36,8 - 90,41;

изониазид - 1,08 - 3,38;

вспомогательные вещества - остальное.

Предлагаемое сочетание действующих веществ в указанном соотношении является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Предлагаемое сочетание действующих веществ в указанном соотношении найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая соответствие препарата всем требованиям Госфармакопеи XI издания и срок годности препарата не менее 2 лет.

Проведен ряд клинических не сравнительных исследований эффективности и безопасности предлагаемого комбинированного противотуберкулезного препарата.

В первом исследовании данный препарат был включен в схему лечения 23 впервые выявленным больным деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ. Препарат использовался при лечении пациентов, находящихся на стационарном этапе лечения.

Препарат назначался 1 раз в сутки перорально. Доза подбиралась по натрия пара-аминосалицилату - 10 г/сут (9 таблеток). Препарат назначался в сочетании с изониазидом 10 мг/кг массы тела (дополнительно 1 таблетка 300 мг), рифампицином 10 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, пиразинамидом 30-35 мг/кг 1 раз в сутки, этамбутолом 25-30 мг/кг 1 раз в сутки (все препараты принимались per os). Курс лечения - 6 месяцев. Все больные были бактериовыделителями, что подтверждено результатами микроскопии и посева мокроты. У большинства больных (87%) были выявлены штаммы МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам. Монорезистентность, в основном к аминогликозидам или изониазиду, была у 13,0% больных. Полирезистентность, устойчивость к изониазиду и рифампицину и другим противотуберкулезным препаратам, но не к их сочетанию, наблюдалась у 65,2%. Множественная лекарственная устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина установлена у 8,7% больных.

Анализ динамики синдрома интоксикации, клинических проявлений и нормализации клинического анализа крови у больных показал высокую эффективность химиотерапии с использованием предлагаемой фармацевтической композиции. Через 1 месяц лечения у больных интоксикационный синдром был полностью купирован в 78,3±8,6% (у 18 из 23 больных). На третьем месяце лечения синдром интоксикации купирован у всех больных.

Таким образом, применение химиотерапии с использованием предлагаемой фармацевтической композиции у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволяет на первом месяце лечения купировать синдром интоксикации у 2/3 больных. При этом стойкость клинического эффекта сохранялась на протяжении всего курса лечения.

В табл.1 представлены частота и сроки прекращения выделения МБТ по микроскопии мокроты.

Таблица 1 Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных по методу микроскопии мокроты (М±m) Число больных Прекращение бактериовыделения (мес.) МБТ(+) через 3 мес. 1 2 3 23
100 14
60,9±10,2 7
30,4±9,6 2
8,7±5,9 0

Как видно из табл.1 у больных через 3 месяца лечения прекращение бактериовыделения произошло у всех пациентов.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных (детекция методом посева) представлено в табл.2.

Таблица 2 Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных по методу посева мокроты (М±m) Число больных Прекращение бактериовыделения (мес.) МБТ(+) через 3 мес. 1 2 3 23 12 8 2 1 100 52,2±10,4 34,8±9,9 8,7±5,9 4,3±4,2

У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением применение химиотерапии, включающей предлагаемую фармацевтическую композицию, а также рифампицин, пиразинамид и этамбутолол позволяет добиться негативации мокроты в период интенсивной фазы лечения в течение 3 месяцев у большинства пациентов. У единственного пациента с сохранившимся бактериовыделением зарегистрирована множественная лекарственная устойчивость возбудителя.

Частота и сроки закрытия каверн в легких у больных в наблюдаемых группах представлены в табл.3.

Таблица 3 Частота и сроки закрытия каверн в легких у больных (m±М) Число больных Из них с CV (+) Закрытие CV (мес.) CV (+) через 4 мес. до 2 до 4 23 23 5 16 2 100 100 21,7±8,6 69,6±9,6 8,7±5,9

У двоих больных (с множественной лекарственной устойчивостью МБТ) через 4 месяца лечения полости сохраняются. Необходимо отметить, что половина больных в результате проведенного курса химиотерапии была подготовлена к последующему хирургическому лечению.

Таким образом, применение предлагаемой фармацевтической композиции в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением обеспечивает высокую эффективность лечения, не только по показателю прекращения бактериовыделения, но и по показателю закрытия каверн в легких.

Безопасность клинического использования препарата обеспечивалась с учетом анамнеза больного и результатов лабораторного исследования крови, а также мониторированием состояния больного в процессе исследования.

Побочные реакции на препараты установлены у 2 из 23 больных (8,7±5,9%). Побочные реакции были умеренной степени выраженности, носили устранимый характер и купировались применением патогенетических методов лечения.

Побочные реакции проявлялись в виде нарушения функций желудочно-кишечного тракта (диспепсия, токсические реакции). Применение гепатопротекторных, антацидных и спазмолитических препаратов, а также витаминных комплексов, позволило купировать побочные реакции без отмены назначенной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Проведенное клиническое исследование эффективности и переносимости предлагаемого комбинированного противотуберкулезного препарата при лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких показало его достаточно высокую эффективность и приемлемую безопасность препарата для организма больного в интенсивную фазу химиотерапии.

Кроме того, комбинация противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме (изониазид, натрия пара-аминосалицилат) позволяет реализовать синергетический эффект лекарственных веществ и неспецифическое противовоспалительное действие натрия пара-аминосалицилата, а также оптимизирует организацию лечебного процесса.

В другом клиническом исследовании участвовало 30 больных с впервые выявленным туберкулезом легких. Клиническая характеристика изучаемых пациентов представлена в табл.4-7.

Таблица 4 Клиническая характеристика больных туберкулезом Всего больных Пол M/Ж Возраст МБТ+* Наличие каверн 30 19/11 19-54 30 23

Таблица 5 Частота туберкулезной интоксикации Всего больных Характер туберкулезной интоксикации Выраженная Умеренная Отсутствует 30 19 11 -

В исследовании преобладали больные с выраженной интоксикацией (63,3%).

Высокая степень лекарственной устойчивости к препаратам I ряда, исключение изониазид - устойчивость к нему - 1,0 мкг/мл, отмечалась у 17, умеренная - у 13 больных, принимавших участие в исследованиях. Полости распада наблюдались у 11 больных инфильтративным туберкулезом, у 2 - диссеминированным, у 4 - с казеозной пневмонией и у 6 - с фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Таблица 7 Распространенность туберкулезного процесса в легких Группа больных Распространенность процесса 2 легких 1 легкое 1 доля 2 сегмента N=30 9 (30,0%) 11 (36,7%) 8 (26,7%) 2 (6,7%)

У 66,6% больных выявлена большая распространенность туберкулезного процесса - от одного до двух легких.

Лекарственная резистентность МБТ была подтверждена у всех 30 больных. Высокая степень лекарственной устойчивости отмечена у 17, умеренная - у 13 больных. У 16 из 30 больных было острое начало заболевания и прогрессирующее течение, у 14 - подострое с выраженной продуктивной реакцией. Двое больных на протяжении 2 и 3 лет страдали диабетом.

В результате исследования было отмечено, что основной путь метаболизма препарата - ацетилирование в печени и частично в кишечнике под влиянием фермента N-ацетилтрансферазы. При приеме рассматриваемого лекарственного препарата ацетилирование изониазида значительно замедлялось, в связи с чем его концентрация в крови повышалась в 2,4 раза и сохранялась более длительное время по сравнению с приемом изониазида в качестве монопрепарата. Этот эффект особенно важен при лечении больных, которые в силу особенностей своего метаболизма быстро ацетилируют изониазид, у которых низкий уровень концентрации изониазида в крови создает условия для формирования устойчивости микобактерии туберкулеза к изониазиду.

В третьем клиническом исследовании также принимали участие 30 больных туберкулезом легких, от которых были выделены микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и которым была показана терапия в соответствии с IV стандартным режимом химиотерапии с использованием основных и резервных ПТП.

Анализ переносимости режимов противотуберкулезной терапии, включающих лекарственное средство по предлагаемому изобретению, проводился по 30 больным: 24 мужчинам (80,0%) и 6 женщинам (20,0%) в возрасте от 20 до 60 лет, средний возраст составил 40,27 года (σ=12,54). Анализ эффективности режимов противотуберкулезной терапии, включающих лекарственное средство по предлагаемому изобретению, проводился по 28 больным, окончившим полный курс лечения (у 2 больных лекарственное средство по предлагаемому изобретению был отменено в связи с некупируемыми нежелательными реакциями).

Результаты исследований частоты нежелательных реакций на противотуберкулезную терапию среди пациентов, принимавших лекарственное средство по предлагаемому изобретению в составе комбинированной противотуберкулезной терапии, представлены в табл.8.

Таблица 8 Число больных с нежелательными реакциями на противотуберкулезную терапию среди 30 больных, принимавших лекарственное средство по предлагаемому изобретению в составе комбинированной противотуберкулезной терапии Характеристика нежелательных реакций Устранимые Неустранимые Всего n % n % n % Вызванные лекарственным средством по изобретению             со стороны ЖКТ 3 10,0 2 6,7 5 16,7 аллергические 2 6,7     2 6,7 Вызванные не лекарственным средством по изобретению, но возникшие на фоне приема данного лекарственного средства             со стороны ЖКТ 7 23,3 1 3,3 8 26,7 со стороны опорно-двигательного аппарата     2 6,7 2 6,7 со стороны почек     1 3,3 1 3,3 со стороны ЦНС     1 3,3 1 3,3 Всего нежелательных реакций 12 40,0 7 23,3 19 63,3 Без нежелательных реакций         11 36,7 Итого         30 100,0

Как видно из табл. 8, частота нежелательных реакций, вызванных лекарственным средством по изобретению была 23,3%, при этом отмена препарата потребовалась только у 2 6,7%. Большинство нежелательных реакций отмечено со стороны желудочно-кишечного тракта, лишь у 2 пациентов отмечался кожный зуд и крапивница. Эти симптомы уменьшались или проходили при симптоматической терапии или после отмены препарата.

По данным литературы, тяжелые нежелательные реакции наблюдают примерно у 10% больных (Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. М. - 1977. - 280 с.; Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. М.: Эксмо, 2008. - 256 с.), получающих натрия пара-аминосалицилат (к ним относятся поражения печени, почек и гематологические изменения - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз). Эти данные относятся к 60-80 годам прошлого столетия, когда ПАСК использовали очень широко, но схемы лечения ограничивались 3 препаратами. В проводившемся исследовании таких явлений не отмечено.

В современных литературных источниках также приводятся данные об очень высоком уровне нежелательных реакций на натрия пара-аминосалицилат в составе комбинированной терапии - 78,1%, и считается, что этот препарат один из самых неблагоприятных в этом смысле [Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочные действия противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. М., 2004, 206 с.]. Как было установлено по результатам исследований, достаточно низкий уровень нежелательных реакций в данном случае обусловлен особенностями самого комбинированного препарата, который благодаря фармакокинетическим взаимодействиям компонентов позволяет назначать натрия пара-аминосалицилат в меньших дозах, чем это происходит при его назначении в качестве отдельного препарата в ходе терапии туберкулеза.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например этилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксил коллоидный, тальк, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, диэтилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, титана диоксид, матакриловой кислоты сополимер, различные красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки. Предпочтительно, новый фармацевтический состав выполняют в форме таблетки, которая может покрываться пленочной оболочкой. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм. / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991 г., т.2, с 142).

Наиболее близким по технической специфике к предлагаемому препарату является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешивание ингредиентов, увлажнение, гранулирование, сушка, опудривание, таблетирование.

Способ получения нового противотуберкулезного состава включает несколько этапов.

Смешивание, увлажнение, гранулирование и сушку изониазида и натрия пара-аминосалицилата проводят раздельно, с целью избегания химического взаимодействия между этими двумя компонентами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Пример 1.

(Целевые добавки: Изониазид - 2,23%, Натрия пара-аминосалицилат - 76,84%)

Смешивание, увлажнение, гранулирование и сушку изониазида и натрия пара-аминосалицилата проводят раздельно, с целью избегания химического взаимодействия между этими двумя компонентами.

Просеянный порошок изониазида в количестве 33,30 г загружают в смеситель и увлажняют 7,5-8,5% раствором коллидона с 10,0-12,0% раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте, полученным из 1,3 г коллидона, 1,7 г этилцеллюлозы, 12,3 г этилового или изопропилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 0,5-1,5%.

Просеянные порошки натрия пара-аминосалицилата в количестве 1145,0 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 47,0 г загружают в смеситель, перемешивают 10-15 мин при скорости 52 об/мин. Затем полученную смесь увлажняют 10,5-11,5% раствором коллидона в этиловом спирте, полученным из 33,7 г коллидона и 266,0 г этилового или изопропилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 10,0-14,0%.

Сухой гранулят изониазида и натрия пара-аминосалицилата пропускают через гранулятор и опудривают его 13,5 г аэросила, 32,9 г карбоксиметилкрахмала натрия, 20,0 г целлюлозы микрокристаллической, 8,1 г магния стеарата, 13,5 г талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 998 таблеток с общей массой 1348,0 г или 1,35 г ± 5% каждая таблетка с содержанием изониазида 0,0333 г ± 10% и натрия пара-аминосалицилата 1,145 г ± 5%.

Подготавливают суспензию первичной оболочки, для чего 13,0 г гипромеллозы и 1,62 г этилцеллюлозы растворяют в смеси 142,40 г хлористого метилена и 213,20 г изопропилового спирта, оставляют на час для набухания. Затем добавляют 7,95 г талька, 2,23 г диэтилфталата и диспергируют на коллоидной мельнице в течение 15 мин.

Подготавливают суспензию завершающего покрытия, для чего 3,0 г макрогола 6000 и 5,0 г красителя «солнечный закат» желтый растворяют в 10,0 г воды. К полученному раствору добавляют 228,0 г изопропилового спирта, 16,50 г талька, 5,7 г титана диоксида и диспергируют на коллоидной мельнице в течение 15 мин.

Полученную суспензию добавляют к раствору, состоящему из 75,0 г сополимера метакриловой кислоты, 10,0 г триэтилцитрата, растворенных в смеси 376,0 г изопропилового спирта и 410,0 г ацетона.

Получают две пленкообразующие суспензии суммарной массой 1519,6 г, которые поочередно известным способом наносят на полученные выше 998 таблеток с содержанием изониазида 0,0333 г ± 10% и натрия пара-аминосалицилата 1,145 г ± 5%. Прирост массы таблеток составляет 9,40%. Внешний вид таблеток, покрытых оболочкой - овальной формы, оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. (Целевые добавки: Изониазид - 1,08%, Натрия пара-аминосалицилат - 36,80%)

Смешивание, увлажнение, гранулирование и сушку изониазида и натрия пара-аминосалицилата проводят раздельно, с целью избегания химического взаимодействия между этими двумя компонентами.

Просеянный порошок изониазида в количестве 16,09 г загружают в смеситель и увлажняют 7,5-8,5% раствором коллидона с 10,0-12,0% раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте, полученным из 12,1 г коллидона, 8,11 г этилцеллюлозы, 150,0 г этилового или изопропилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 0,5-1,5%.

Просеянные порошки натрия пара-аминосалицилата в количестве 548,32 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 643,68 г загружают в смеситель, перемешивают 10-15 мин при скорости 52 об/мин. Затем полученную смесь увлажняют 10,5-11,5% раствором коллидона в этиловом спирте, полученным из 33,7 г коллидона и 266,0 г этилового или изопропилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 10,0-14,0%.

Сухой гранулят изониазида и натрия пара-аминосалицилата пропускают через гранулятор и опудривают его 13,5 г аэросила, 32,9 г карбоксиметилкрахмала натрия, 20,0 г целлюлозы микрокристаллической, 8,1 г магния стеарата, 13,5 г талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 999 таблеток с общей массой 1348,6 г или 1,35 г ± 5% каждая таблетка с содержанием изониазида 0,01609 г ± 10% и натрия пара-аминосалицилата 0,54832 г ± 5%.

Покрытие оболочкой по примеру 1.

Пример 3. (Целевые добавки: Изониазид - 3,38%, Натрия пара-аминосалицилат - 85,23%)

Смешивание, увлажнение, гранулирование и сушку изониазида и натрия пара-аминосалицилата проводят раздельно, с целью избегания химического взаимодействия между этими двумя компонентами.

Просеянный порошок изониазида в количестве 50,36 г загружают в смеситель и увлажняют 7,5-8,5% раствором коллидона с 10,0-12,0% раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте, полученным из 1,3 г коллидона, 1,7 г этилцеллюлозы, 12,30 г этилового или изопропилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 0,5-1,5%.

Просеянные порошки натрия пара-аминосалицилата в количестве 1269,92 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 15,12 г загружают в смеситель, перемешивают 10-15 мин при скорости 52 об/мин. Затем полученную смесь увлажняют 10,5-11,5% раствором коллидона в этиловом спирте, полученным из 8,69 г коллидона и 70,31 г этилового или изопропилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 10,0-14,0%.

Сухой гранулят изониазида и натрия пара-аминосалицилата пропускают через гранулятор и опудривают его 0,5 г аэросила, 0,6 г карбоксиметилкрахмала натрия, 1,0 г целлюлозы микрокристаллической, 0,63 г магния стеарата, 0,18 г талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 997 таблеток с общей массой 1346,0 г или 1,35 г ± 5% каждая таблетка с содержанием изониазида 0,0536 г ± 5% и натрия пара-аминосалицилата 1,26992 г ± 5%.

Покрытие оболочкой по примеру 1.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается комбинированной противотуберкулезной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию натрия пара-аминосалицилата и изониазида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при следующем соотношении ингредиентов, в мас.% от общей массы композиции: натрия пара-аминосалицилат - 36,8-90,41; изониазид - 1,08-3,38; вспомогательные вещества - остальное. Изобретение позволяет обеспечивать более длительно сохраняющуюся высокую концентрацию активных препаратов в сыворотке крови, а также предотвратить формирование лекарственной резистентности микобактерий к изониазиду. 3 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию натрия пара-аминосалицилата и изониазида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при следующем соотношении ингредиентов, мас.% от общей массы композиции:
натрия парааминосалицилат 36,8-90,41 изониазид 1,08-3,38 вспомогательные вещества остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных веществ этилцеллюлозу, целлюлозу микрокристаллическую, поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксил коллоидный, тальк, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, диэтилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, титана диоксид, матакриловой кислоты сополимер, различные красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки.

4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.