КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/606 A61K31/4415 A61K31/4409 A61P31/06 A61K47/36 A61K47/30 

Описание патента на изобретение RU2422145C2

Изобретение относится к области медицины и касается состава фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью, выполненной в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию натрия пара-аминосалицилата, изониазида, пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Состав характеризуется высокой терапевтической эффективностью. Противотуберкулезный препарат на основе изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида отвечает всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI изд. (вып.2, с.154) и имеет срок годности 2 года.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.

Эпидемиологические показатели по туберкулезу в мире, несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия, неоднородны, в некоторых странах показатели заболеваемости (и смертности) туберкулезом остаются на достаточно высоком уровне. Наряду с этим серьезной проблемой является лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

К основным химиотерапевтическим средствам для лечения различных форм туберкулеза относится гидразид изоникотиновой кислоты, прежде всего изониазид, который обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Гидразид изоникотиновой кислоты особенно активен при свежих, остро протекающих процессах. Однако при его применении сравнительно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза, что приводит к снижению его эффективности.

Резистентность развивается значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Ввиду сложностей, возникающих при сочетанной терапии, а также длительности подбора эффективных лекарственных препаратов, больные туберкулезом осуществляют курс терапии нерегулярно либо прерывают его, что приводит к развитию вторичной устойчивости к лекарственным препаратам и рецидивам. Вследствие этого Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.

В патенте РФ №2248797, 2005 г., предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит натрия пара-аминосалицилат и целевые добавки. Однако наличие в его составе только одного действующего компонента требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов (прототип).

В патенте РФ №2146130, 2000 г., описана фармацевтическая композиция, в состав которой входят изониазид или фтивазид, или пиразинамид. Стандартный курс химиотерапии туберкулеза состоит в назначении изониазида и рифампицина, к которым обычно добавляют другие противотуберкулезные препараты, поэтому наличие в данной композиции только двух эффективных компонентов требует назначения дополнительных препаратов.

Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков: при курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных композициях взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего вещества и, как следствие, низкой эффективности лечения туберкулеза, а также к развитию резистентности микобактерий туберкулеза к лекарственным препаратам.

Задачей данного изобретения является создание фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием в виде твердой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего начала комбинацию изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида, которая обеспечит более длительно сохраняющуюся высокую концентрацию обоих препаратов в сыворотке крови; позволит предотвратить формирование лекарственной резистентности микобактерий к изониазиду, снизить побочные эффекты изониазида на центральную нервную систему, что поможет расширить арсенал противотуберкулезных препаратов для терапии туберкулеза, в том числе лекарственно-устойчивого.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый фармацевтический состав с противотуберкулезным действием включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.%:

Натрия пара-аминосалицилат - 36,8%-90,41%

Изониазид - 1,08%-3,38%

Пиридоксина гидрохпорид - 0,007%-3,30%

Предлагаемое сочетание действующих веществ в указанном соотношении является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Предлагаемое сочетание действующих веществ в указанном соотношении найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая соответствие препарата всем требованиям Госфармакопеи XI издания и срок годности препарата не менее 2 лет.

Проведено клиническое не сравнительное исследование эффективности и безопасности предлагаемого комбинированного противотуберкулезного препарата. Данный состав был включен в схему лечения 23 впервые выявленным больным деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ. Состав использовался при лечении пациентов, находящихся на стационарном этапе лечения.

Состав назначался 1 раз в сутки перорально. Доза подбиралась по натрия пара-аминосалицилату 10 г/сутки. Изониазид 10 мг/кг массы тела (дополнительно 1 таблетка 300 мг), рифампицин 10 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, пиразинамвд 30-35 мг/кг 1 раз в сутки, этамбутол 25-30 мг/кг 1 раз в сутки (все препараты принимались per os). Курс лечения 6 месяцев. Все больные были бактериовыделителями, что подтверждено результатами микроскопии и посева мокроты. У большинства больных (87%) были выявлены штаммы МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам. Монорезистентность, в основном к аминогликозидам или изониазиду, была у 13,0% больных. Полирезистентность, устойчивость к изониазиду и рифампицину и другим противотуберкулезным препаратам, но не к их сочетанию, наблюдалась у 65,2%,

Анализ динамики синдрома интоксикации, клинических проявлений и нормализация клинического анализа крови у больных показал высокую эффективность химиотерапии с использованием предлагаемой фармацевтической композиции. Через 1 месяц лечения у больных интоксикационный синдром был полностью купирован в 78,3±8,6% (у 18 из 23 больных). На третьем месяце лечения синдром интоксикации купирован у всех больных.

Таким образом, применение химиотерапии с использованием предлагаемой фармацевтической композиции у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделеннем позволяет на первом месяце лечения купировать синдром интоксикации у 2/3 больных. При этом стойкость клинического эффекта сохранялась на протяжении всего курса лечения.

В таблице 1 представлена частота и сроки прекращения выделения МБТ по микроскопии мокроты.

Таблица 1 Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных по методу микроскопии мокроты (М±m) Число больных Прекращение бактериовыделения (мес.) бактериовыделения (мес.) МБТ(+) через 3 мес., 3 мес. 1 2 3 23 14 7 2 0 100 60,9±10,2 30,4±9,6 8,7±5,9

Как видно из таблицы 1, у больных через 3 месяца лечения прекращение бактериовыделения произошло у всех пациентов.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных (детекция методом посева) представлено в таблице 2.

Таблица 2 Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных по методу посева мокроты (М±m) Число больных Прекращение бактериовыделения (мес.), бактериовыделения (мес.) МБТ(+) через 3 мес., 3 мес. 1 2 3 23 12 8 2 1 100 52,2±10,4 34,8±9,9 8,7±5,9 4,3±4,2

У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением применение химиотерапии, включающей предлагаемую фармацевтическую композицию, а также рифампицин, пиразинамид и этамбутолол позволяет добиться негативации мокроты в период интенсивной фазы лечения в течение 3 месяцев у большинства пациентов. У единственного пациента с сохранившимся бактериовыделением зарегистрирована множественная лекарственная устойчивость возбудителя.

Частота и сроки закрытия каверн в легких у больных в наблюдаемых группах представлены в таблице 3.

Таблица 3 Частота и сроки закрытия каверн в легких у больных (m±М) Число больных Из них с CV(+) Закрытие CV (мес.) CV(+) через 4 мес. до 2 до 4 23 23 5 16 2 100 100 21,7±8,6 69,6±9,6 8,7±5,9

У двоих больных (с множественной лекарственной устойчивостью МБТ) через 4 месяца лечения полости сохраняются. Необходимо отметить, что половина больных в результате проведенного курса химиотерапии била подготовлена к последующему хирургическому лечению.

Таким образом, применение предлагаемой фармацевтической композиции в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением обеспечивает высокую эффективность лечения, не только по показателю прекращения бактериовыделения, но и по показателю закрытия каверн в легких.

Безопасность клинического использования препарата обеспечивалась с учетом анамнеза больного и результатов лабораторного исследования крови, а также мониторированием состояния больного в процессе исследования.

Побочные реакции на препараты установлены у 2 из 23 больных (8,7±5,9%). Побочные реакции были умеренной степени выраженности, носили устранимый характер и купировались применением патогенетических методов лечения.

Побочные реакции проявлялись в виде нарушения функций желудочно-кишечного тракта (диспепсия, токсические реакции). Применение гепатопротекторных, антацидных и спазмолитических препаратов, а также витаминных комплексов позволило купировать побочные реакции без отмены назначенной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Проведенное клиническое исследование эффективности и переносимости предлагаемого комбинированного противотуберкулезного препарата при лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких показало его достаточно высокую эффективность и приемлемую безопасность препарата для организма больного в интенсивную фазу химиотерапии.

Кроме того, комбинация противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме (изониазид, натрия пара-аминосалицилат, пиридоксина гидрохлорид) позволяет реализовать синергетический эффект лекарственных веществ и неспецифическое противовоспалительное действие натрия пара-аминосалицилата, а также оптимизирует организацию лечебного процесса.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например этилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирродидон карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксил коллоидный, тальк, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, диэтилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, титана диоксид, метакриловой кислоты сополимер, различные красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки. Предпочтительно новый фармацевтический состав выполняют в форме таблетки, которая может покрываться пленочной оболочкой. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм. / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991 г., т.2, с.142).

Наиболее близким по технической специфике к предлагаемому препарату является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешивание ингредиентов, увлажнение, гранулирование, сушку, опудривание, таблетирование.

Способ получения нового противотуберкулезного состава включает несколько этапов.

Смешивание, увлажнение, гранулирование и сушку изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида проводят раздельно, с целью избегания химического взаимодействия между этими компонентами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Пример 1

(целевые добавки: изониазид 2,25%. натрия пара-аминосалицилат 76,8%, пиридоксина гидрохлорид 0,01%)

Смешивание, увлажнение, гранулирование и сушку изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида проводят раздельно, с целью избегания химического взаимодействия между этими двумя компонентами.

Просеянный порошок изониазида в количестве 22,30 г загружают в смеситель и увлажняют 4-5% раствором коллидона с 5-6% раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте, полученным из 0,24 г коллидона, 0,3 г этилцеллюлозы и 1,3 г этилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 0,5-1,5%.

Просеянные порошки натрия пара-аминосалицилата в количестве 768,40 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 31,90 г загружают в смеситель, перемешивают 10-15 мин при скорости 52 об/мин. Затем полученную смесь увлажняют 10,5-11,5% раствором коллидона с 0,4-0,5% раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте, полученным из 23,70 г коллидона, 0,80 г этилцеллюлозы, 182,40 г этилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 14,0-16,0%,

Просеянный порошок изониазида в количестве 0,10 г загружают в смеситель и увлажняют 1-2% раствором коллидона с 2-3% раствором этилцеллюлозы в этиловом спирте, полученным из 0,015 г коллидона, 0,02 г этилцеллюлозы и 1,0 г этилового спирта. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-45°С до остаточной влажности 0,5-1,5%.

Сухой гранулят изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида пропускают через гранулятор и опудривают его 9,20 г аэросила, 22,70 г карбоксиметилкрахмала натрия, 14,0 г целлюлозы микрокристаллической, 5,5 г магния стеарата, 9,0 г талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 667 таблетку с общей массой 904,80 г или 1,36 г ±5% каждая таблетка с содержанием изониазида 0,0333 г ±10%, натрия пара-аминосалицилата 1,145 г ±5% и пиридоксина гидрохлорида 0,01 г ±10%.

Подготавливают суспензию первичной оболочки, для чего 90 г гипромеллозы и 1,20 г этилцеллюлозы растворяют в смеси 142,40 г хлористого метилена и 213,20 г изопропилового спирта, оставляют на час для набухания. Затем добавляют 2,41 г талька, 1,60 г диэтилфталата и диспергируют на коллоидной мельнице в течение 15 мин.

Подготавливают суспензию завершающего покрытия, для чего 2,0 г макрогола 6000 и 3,5 г красителя - железа оксида желтого - растворяют в 10,0 г воды. К полученному раствору добавляют 228,0 г изопропилового спирта, 14,30 г талька, 3,5 г титана диоксида и диспергируют на коллоидной мельнице в течение 15 мин.

Полученную суспензию добавляют к раствору, состоящему из 51,30 г метакриловой кислоты сополимера, 6,80 г триэтилцитрата, растворенных в 786,0 г изопропилового или этилового спирта.

Получают две пленкообразующие суспензии суммарной массой 1475,2 г, которые поочередно, известным способом наносят на полученные выше 667 таблеток с содержанием изониазида 0,0333 г ±10% натрия пара-аминосалицилата 1,145 г ±5% и пиридоксина гидрохлорида 0,01 г ±10%. Прирост массы таблеток составляет 12,31%. Внешний вид таблеток, покрытых оболочкой - овальной формы, желтого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2

(целевые добавки: изониазид 2,10%, натрия пара-аминосалицилат 75,6%, пиридоксина гидрохлорид 0,02%)

Целевые добавки берут в том же количестве, что и в примере 1, но вместо этилового спирта берут изопропиловый, количество изониазида составит 20,75 г, количество натрия пара-аминосалицилата 755,20 г, количество пиридоксина гидрохлорида составит 0,20 г. Получают 657 таблеток с общей массой 881,20 г или 1,36 г ±5% каждая таблетка с содержанием изониазида 0,0333 г ±10%, натрия пара-аминосалицилата 1,145 г ±5% и пиридоксина гидрохлорида 0,02 г ±10%. Покрытие оболочкой по примеру 1

Пример 3

(целевые добавки: изониазид 2,38%, натрия пара-аминосалицилат 77,3%, пиридоксина гидрохлорид 0,015%)

Целевые добавки берут в том же количестве, что и в примере 1, но вместо магния стеарата берут кальция стеарат, количество изониазида составит 23,55 г, количество натрия пара-аминосалицилата 772,80 г, количество пиридоксина гидрохлорида составит 0,14 г. Получают 672 таблетки с общей массой 907,20 г или 1,36 г ±5% каждая таблетка с содержанием изониазида 0,0333 г ±10%, натрия пара-аминосалицилата 1,145 г ±5% и пиридоксина гидрохлорида 0,015 г ±10%. Покрытие оболочкой по примеру 1.

Похожие патенты RU2422145C2

название год авторы номер документа
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2008
  • Пуния Викрам Сингх
  • Гущин Александр Сергеевич
  • Федоров Дмитрий Викторович
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Зоркальцева Елена Юльевна
RU2417087C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Ерохин Владислав Всеволодович
  • Робакидзе Татьяна Николаевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2413517C1
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2468802C2
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Пуния Викрам Сингх
  • Гущин Александр Сергеевич
  • Федоров Дмитрий Викторович
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Зоркальцева Елена Юльевна
RU2431487C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
RU2424808C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
RU2436580C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
RU2182483C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2010
  • Шарма Раджеш
RU2424809C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2011
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Мохирева Людмила Викентьевна
RU2478389C2
СИНЕРГИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСЕРИН И ЦИНКОСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ 2016
  • Батюнин Геннадий Андреевич
  • Двойникова Наталья Анатольевна
  • Малых Наталья Юрьевна
  • Пуния Викрам Сингх
RU2620857C1

Реферат патента 2011 года КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Изобретение относится к области медицины и касается состава фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием. Сущность способа: фармацевтический состав, выполненный в одной из твердых лекарственных форм, включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию изониазида, натрия пара-аминосалицилата и пиридоксина гидрохлорида при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.%: натрия пара-аминосалицилат 36,8%-90,41%; изониазид 1,08%-3,38%; пиридоксина гидрохлорид 0,007%-3,30%. Применение данной фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием обеспечит более длительно сохраняющуюся высокую концентрацию активных препаратов в сыворотке крови, позволит предотвратить формирование лекарственной резистентности микобактерий к изониазиду, а также снизить побочные эффекты изониазида на центральную нервную систему. Это поможет расширить арсенал противотуберкулезных препаратов для терапии туберкулеза, в том числе лекарственно-устойчивых. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 422 145 C2

1. Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию натрия парааминосалицилата, изониазида, пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.%:
Натрия парааминосалицилат 36,8-90,41 Изониазид 1,08-3,38 Пиридоксина гидрохлорид 0,007%-3,30

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в одной из твердых лекарственных форм.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных веществ этилцеллюлозу, целлюлозу микрокристаллическую, поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксил коллоидный, тальк, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, диэтилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, титана диоксид, метакриловой кислоты сополимер, различные красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки.

4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что она имеет оболочку.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2422145C2

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2004
RU2248797C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ 2007
  • Мишин Владимир Юрьевич
  • Ерохин Владислав Всеволодович
  • Тюляев Иван Иванович
  • Юрченко Николай Иванович
  • Мохирева Людмила Викентьевна
RU2354378C1
WO 2008144916 A1, 04.12.2008.

RU 2 422 145 C2

Авторы

Пуния Викрам Сингх

Гущин Александр Сергеевич

Малыгин Алексей Владимирович

Даты

2011-06-27Публикация

2009-09-10Подача