СПОСОБ РЕГИОСЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 1-АЛКИЛ-3-ГАЛОГЕНАЛКИЛПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2013 года по МПК C07D231/14 

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений.

Эфиры 2-дигалогенацил-3-диалкиламиноакриловой кислоты формулы (II) (Y=COOAlk, Z=О) являются ценными промежуточными продуктами для получения дигалогенметилзамещенных производных пиразолкарбоновой кислоты, которые можно использовать в качестве предшественников фунгицидных биологически активных веществ (см. Международную заявку WO-03/070705).

Производные пиразолкарбоновой кислоты обычно получают тем, что производные акриловой кислоты, содержащие две удаляемые группы (Z и А), вводят во взаимодействие с гидразинами.

При введении во взаимодействие с моноалкилгидразинами преимущественно получают 1-алкилпиразолы. Однако, циклизация часто протекает нерегиоселективно. Следовательно, в зависимости от субстрата и условий реакции образуются нежелательные 5-алкилпиразолы в количествах от 10% до 80% (см. схему 1).

Схема 1

Также синтез производных 1 -алкилпиразолкарбоновой кислоты путем алкилирования незамещенных в положении 1 производных пиразола часто протекает с образованием обоих региоизомеров (см. схему 2).

Схема 2

Альтернативным путем получения фторгалогеналкилпиразолкарбоновых кислот является циклизация, например, 4,4-дихлор-2-[(диметиламино)метилиден]-3-оксобутаноата с алкилгидразинами за счет замены галогена.

В Международной заявке WO-2005/042468 описывается способ получения эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем введения во взаимодействие галогенангидридов кислот с эфирами диалкиламиноакриловой кислоты и их последующей циклизации с алкилгидразинами.

В до сих пор неопубликованной заявке на Европейский патент 07117232.4 описывается способ получения не содержащих HCl эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем введения во взаимодействие фторангидридов кислот с производными диалкиламиноакриловой кислоты. Способ можно осуществлять в отсутствие основания, благодаря чему отпадает операция отделения галогенидных солей.

В Международной заявке WO-2008/022777 описывается способ получения производных 3-дигалогенметилпиразол-4-карбоновой кислоты путем введения во взаимодействие α,α-фтораминов в присутствии кислот Льюиса с производными акриловой кислоты и их последующего введения во взаимодействие с алкилгидразинами.

В Международной заявке WO-2006/090778 описывается способ получения эфиров 1-метил-3-дифторметилпиразолкарбоновой кислоты путем циклизации 2-алкоксиметиленфторацилацетата с метилгидразином в присутствии воды и основания. Взаимодействие осуществляют в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия, хотя при этих сильно щелочных условиях также частично происходит омыление СООС₂Н₅-группы пиразольного цикла.

Все вышеописанные способы, однако, обладают недостатком в том, что циклизация протекает, даже при низких температурах, только с неудовлетворительной региоселективностью.

Принимая во внимание вышеизложенный уровень техники, в основу изобретения положена задача разработки способа, который не обладает вышеуказанными недостатками и, таким образом, обеспечивает региоселективный синтез производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты с высокими выходами.

Вышеуказанная задача решается благодаря способу получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I):

в которой

R¹ выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)-алкильных, (С₃-C₈)-циклоалкильных, (С₂-С₁₂)-алкенильных, (С₂-С₁₂)-алкинильных, (С₆-C₈)-арильных, (С₇-С₁₉)-арилалкильных или (С₇-С₁₉)-алкиларильных групп, которые, соответственно, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, -X, -OR′, -SR′, -NR′₂, -SiR′₃, -COOR′, -(C=O)R′, -CN и -CONR′₂, где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу;

R² выбирают из (С₁-С₄)-алкильных групп, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбираемыми из F, Cl и Br, или CF₃-группой;

Y выбирают из группы, состоящей из (C=O)OR³, CN и (C=O)NR⁴R⁵, где R³, R⁴ R⁵, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атома водорода, (С₁-С₁₂)-алкильных, (С₃-С₈)-циклоалкильных, (С₂-С₁₂)-алкенильных, (С₂-С₁₂)-алкинильных, (С₆-С₈)-арильных, (C₇-C₁₉)-арилалкильных или (С₇-С₁₉)-алкиларильных групп, которые, соответственно, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, -X, -OR′, -SR′, -NR′₂, -SiR′₃, -COOR′, -(C=O)R′, -CN и -CONR′₂, где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу;

или где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пяти- или шестичленный цикл;

включающему введение во взаимодействие 2-ацилированного производного акриловой кислоты формулы (II):

,

в которой

Z¹ и Z², независимо друг от друга, выбирают из О и S;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)-алкильных, (С₃-С₈)-циклоалкильных, (С₂-С₁₂)-алкенильных, (С₂-С₁₂)-алкинильных, (С₆-C₈)-арильных, (С₇-С₁₉)-арилалкильных или (С₇-С₁₉)-алкиларильных групп, которые, соответственно, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, -X, -OR′, -SR′, -NR′₂, -SiR′₃, -COOR′, -(C=O)R′, -CN и -CONR′₂, где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу;

с N-алкилгидразином формулы (III):

;

в присутствии соединения формулы (IV):

,

в которой

R⁷, R⁸, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атома водорода, (С₁-С₁₂)-алкильных, (С₃-С₈)-циклоалкильных, (С₂-С₁₂)-алкенильных, (С₂-С₁₂)-алкинильных, (С₆-С₈)-арильных, (C₇-C₁₉)-арилалкильных или (С₇-С₁₉)-алкиларильных групп, которые, соответственно, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, -X, -OR′, -SR′, -NR′₂, -SiR′₃, -COOR′, -(C=O)R′, -CN и -CONR′₂, где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу; и

М выбирают из О, S, Se, NH, NR′ и OR′, где R′ имеет вышеуказанные значения.

Неожиданно оказалось, что производные 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I) можно получать, при предлагаемых согласно изобретению условиях, с хорошими выходами, региоселективностями и высокой чистоты, представленным на схеме 3, предлагаемым согласно изобретению способом, который лишен вышеуказанных недостатков вышеописанных в уровне техники способов получения.

Схема 3

Общие определения

Согласно настоящему изобретению, понятие галоген (X), если не указано ничего другого, включает такие элементы, которые выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, причем, предпочтительно, используют фтор, хлор и бром и, особенно предпочтительно, используют хлор.

Необязательно замещенные группы могут быть однократно или многократно замещены, причем в случае многократных замещений заместители могут быть одинаковыми или разными.

Замещенные одним или несколькими атомами галогена (-Х) алкильные группы выбирают, например, из группы, состоящей из трифторметила (CF₃), дифторметила (CHF₂), CF₃CH₂, ClCH₂, CF₃CCl₂.

Алкильные группы, согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой линейные или разветвленные углеводородные группы, которые могут необязательно включать один, два или несколько гетероатомов, выбираемых из О, N, Р и S. Кроме того, алкильные группы согласно изобретению необязательно могут быть замещены другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-С₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

Циклоалкильные группы, согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой моноциклические насыщенные углеводородные группы с количеством атомов углерода от 3 до 8 в цикле, которые необязательно могут включать один, два или несколько гетероатомов, выбираемых из О, N, Р и S. Кроме того, циклоалкильные группы согласно изобретению необязательно могут быть замещены другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-С₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

В частности, это определение включает, например, значения: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Определение (С₁-С₁₂)-алкила включает указанный в данном контексте максимальный диапазон значений для алкильной группы. В частности, это определение включает, например, значения: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил.

Алкенильные группы, согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой линейные или разветвленные углеводородные группы, которые содержат, по меньшей мере, одну однократную ненасыщенность (двойную связь) и необязательно одну, две или несколько однократных или двукратных ненасыщенностей или один, два или несколько гетероатомов, выбираемых из О, N, Р и S. Кроме того, алкенильные группы согласно изобретению необязательно могут быть замещены другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-C₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

Определение (С₂-С₁₂)алкенила включает указанный в данном контексте максимальный диапазон значений для алкенильной группы. В частности, это определение включает, например, значения: винил, аллил (2-пропенил), изопропенил (1-метилэтенил); бут-1-енил (кротил), бут-2-енил, бут-3-енил; гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил; гепт-1-енил, гепт-2-енил, гепт-3-енил, гепт-4-енил, гепт-5-енил, гепт-6-енил; окт-1-енил, окт-2-енил, окт-3-енил, окт-4-енил, окт-5-енил, окт-6-енил, окт-7-енил; нон-1-енил, нон-2-енил, нон-3-енил, нон-4-енил, нон-5-енил, нон-6-енил, нон-7-енил, нон-8-енил; дец-1-енил, дец-2-енил, дец-3-енил, дец-4-енил, дец-5-енил, дец-6-енил, дец-7-енил, дец-8-енил, дец-9-енил; ундец-1-енил, ундец-2-енил, ундец-3-енил, ундец-4-енил, ундец-5-енил, ундец-6-енил, ундец-7-енил, ундец-8-енил, ундец-9-енил, ундец-10-енил; додец-1-енил, додец-2-енил, додец-3-енил, додец-4-енил, додец-5-енил, додец-6-енил, додец-7-енил, додец-8-енил, додец-9-енил, додец-10-енил, додец-11-енил; бута-1,3-диенил, пента-1,3-диенил.

Циклоалкенильные группы, согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой моноциклические неароматические углеводородные группы с количеством атомов углерода от 3 до 8 в цикле и, по меньшей мере, с одной двойной связью, которые необязательно могут включать один, два или несколько гетероатомов, выбираемых из О, N, Р и S. Кроме того, циклоалкенильные группы согласно изобретению необязательно могут быть замещены другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-С₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

В частности, это определение включает, например, значения: циклопентен-1-ил, циклогексен-1-ил, циклогепта-1,3-диен-1-ил.

Алкинильные группы, согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой линейные, разветвленные или циклические углеводородные группы, которые содержат, по меньшей мере, одну двукратную ненасыщенность (тройную связь) и необязательно могут включать одну, две или несколько однократных или двукратных ненасыщенностей или один, два или несколько гетероатомов, выбираемых из О, N, Р или S. Кроме того, алкинильные группы согласно изобретению необязательно могут быть замещены другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или линейную, разветвленную или циклическую (С₁-С₁₂)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

Определение (С₂-С₁₂)-алкинила включает указанный в данном контексте максимальный диапазон значений для алкинильной группы. В частности, это определение включает, например, значения: этинил (ацетиленил); проп-1-инил и проп-2-инил.

Арильные группы, согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой ароматические углеводородные группы, которые могут включать один, два или несколько гетероатомов, выбираемых из О, N, Р и S, и необязательно могут быть замещены другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-C₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

Определение (C₅-C₁₈)-арила включает указанный в данном контексте максимальный диапазон значений для арильной группы с 5-18 атомами углерода, причем атомы углерода могут быть заменены на гетероатомы. В частности, это определение, например, включает значения: циклопентадиенил, фенил, циклогептатриенил, циклооктатетраенил, нафтил или антраценил; 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил и 1,3,4-триазол-2-ил; 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-1-ил; 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-или 1,2,4-триазин-3-ил.

Арилалкильные группы (аралкильные группы), согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой замещенные арильными группами алкильные группы, которые могут иметь (С₁-С₈)-алкиленовую цепь и в арильном фрагменте или в алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из О, N, Р и S, и необязательно другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-С₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

Определение (С₇-С₁₉)-аралкильной группы включает указанный в данном контексте максимальный диапазон значений для арилалкильной группы, в целом, с 7-19 атомами в арильном фрагменте и алкиленовой цепи. В частности, это определение включает, например, значения: бензил и фенилэтил.

Алкиларильные группы (алкарильные группы), согласно настоящему изобретению, если не указано ничего другого, представляют собой замещенные алкильными группами арильные группы, которые могут иметь (С₁-С₈)-алкиленовую цепь и в арильном фрагменте или в алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из О, N, Р и S, и необязательно другими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, атома галогена (-Х), алкоксильных групп (-OR′), простых тиоэфирных групп или меркаптогрупп (-SR′), аминогрупп (-NR′₂), силильных групп (-SiR′₃), карбоксильных групп (-COOR′), цианогрупп (-CN), ацильных групп (-(C=O)R′) и амидных групп (-CONR′₂), где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу, предпочтительно, (С₂-С₁₀)-алкильную группу, особенно предпочтительно, (С₃-С₈)-алкильную группу, которая может включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, Р и S.

Определение (С₇-С₁₉)-алкиларильной группы включает указанный в данном контексте максимальный диапазон значений алкиларильной группы, в целом, с 7-19 атомами углерода в арильном фрагменте и алкиленовой цепи. В частности, это определение включает, например, значения: толил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные, алкарильные и аралкильные группы к тому же могут иметь один или несколько гетероатомов, которые - если не указано ничего другого - выбирают из N, О, Р и S. Гетероатомы при этом заменяют нумерованные атомы углерода.

Предлагаемые согласно изобретению соединения необязательно могут находиться в виде смесей различных возможных изомерных форм, в особенности, в форме стереоизомеров, как, например. Е- и Z-, трео- и эритро-изомеры, а также в форме оптических изомеров, возможно, однако, также в форме таутомеров. Как Е-, а также Z-изомеры, как также трео- и эритро-изомеры, а также оптические изомеры, любые смеси этих изомеров, а также возможные таутомерные формы входят в объем притязаний настоящей заявки.

Получаемые по предлагаемому согласно изобретению способу производные 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты представляют собой соединения формулы (I):

.

Остатки в формуле (I) согласно изобретению имеют следующие значения:

R¹ выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₁₂)-алкильных, (С₃-C₈)-циклоалкильных, (С₂-С₁₂)-алкенильных, (С₂-С₁₂)-алкинильных, (С₆-C₈)-арильных, (С₇-С₁₉)-арилалкильных или (С₇-С₁₉)-алкиларильных групп, которые, соответственно, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR'₂, где R' означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу;

R² выбирают из (С₁-С₄)-алкильных групп, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбираемыми из F, Cl и Br, или CF₃-группой;

Y выбирают из группы, состоящей из (C=O)OR³, CN и (O=O)NR⁴R⁵, где R³, R⁴ R⁵, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атома водорода, (С₁-С₁₂)-алкильных, (С₃-С₈)-циклоалкильных, (С₂-С₁₂)-алкенильных, (С₂-С₁₂)-алкинильных, (С₆-С₈)-арильных, (C₇-C₁₉)-арилалкильных или (С₇-С₁₉)-алкиларильных групп, которые, соответственно, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -R′, -X, -OR′, -SR′, -NR′₂, -SiR′₃, -COOR′, -(C=O)R′, -CN и -CONR′₂, где R′ означает атом водорода или (С₁-С₁₂)-алкильную группу;

или где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пяти- или шестичленный цикл.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, остатки в формуле (I) имеют следующие значения:

R¹ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила или изопропила;

R² выбирают из группы, состоящей из хлорметила, бромметила, дихлорметила, трихлорметила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорфторметила, дихлорфторметила, хлор дифторметила, 1-хлорэтила, 1-бромэтила, 1-фторэтила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, 2-хлор-2-фторэтила, 2-хлор-2,2-дифторэтила, 2,2-дихлор-2-фторэтила, 2,2,2-трихлорэтила, пентафторэтила и 1,1,1-трифторпроп-2-ила; 1,2,2,2-тетрафторэтила;

Y выбирают из группы, состоящей из (C=O)OR³, CN и (C=O)NR⁴R⁵, где R³, R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила или изопропила.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, остатки в формуле (I) имеют следующие значения:

R¹ означает метил;

R² выбирают из трифторметила или дифторметила;

Y выбирают из группы, состоящей из (C=O)OR³, где R³ означает метил или этил.

Предлагаемый согласно изобретению способ осуществляют, предпочтительно, в диапазоне температур от -20°С до +150°С, особенно предпочтительно, при температурах от -10°С до +70°С.

Предлагаемый согласно изобретению способ, в общем, осуществляют при нормальном давлении. Альтернативно, однако, также можно использовать вакуум для удаления легколетучих диалкиламинов.

Время реакции является некритическим и, в зависимости от количества исходной смеси и температуры, может быть выбрано в диапазоне от нескольких минут до нескольких часов.

При осуществлении предлагаемого согласно изобретению способа, 1 моль производного акриловой кислоты формулы (II) вводят во взаимодействие с 0,5-3 моль, предпочтительно, 0,5-1,5 моль, особенно предпочтительно, с эквимолярным количеством гидразина формулы (III) и с 0,5-50 моль, предпочтительно, 0,5-20 моль, особенно предпочтительно, с 1-20 моль соединения формулы (IV).

Предпочтительно, растворенный в растворителе гидразин формулы (III) смешивают с соединением формулы (IV) и добавляют призводное акриловой кислоты формулы (II). Также, однако, возможна обратная последовательность. Идеальным образом, реакцию проводят непосредственно в избытке соединения формулы (IV), например, в ацетоне или пинаколине. Перед выделением продукта к реакционной смеси добавляют кислоту. Пригодные кислоты выбирают из группы, состоящей из HCl, H₂SO₄, CF₃COOH, CF₃SO₃H, СН₃СООН, особенно предпочтительны HCl и H₂SO₄.

Производные акриловой кислоты формулы (II) получают по описанному ранее, согласно уровню техники, способу.

Согласно настоящему изобретению, предпочтительно используют 2-ацилированные производные акриловой кислоты формулы (II), выбираемые из группы, состоящей из этил(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетата, этил(2-этоксиметилен)-4,4,4-трифторметил-1-ацетоацетата, этил(2-этоксиметилен)-4,4,4-трифторметилацетонитрила.

Моноалкилгидразины формулы (III), согласно настоящему изобретению, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из монометилгидразина, моноэтилгидразина, монопропилгидразина, фенилгидразина.

Соединения формулы (IV), согласно настоящему изобретению, представляют собой, предпочтительно, карбонильные соединения, особенно предпочтительно, их выбирают из группы, состоящей из ацетона, пинаколина, бензальдегида, бензофенона, циклогексанона, метилэтилкетона, в высшей степени предпочтительными являются ацетон, пинаколин и бензальдегид.

Другим преимуществом предлагаемого согласно изобретению способа является тот факт, что для получения пиразолов формулы (I) можно использовать водные растворы метилгидразина и необязательно нужно использовать взрывоопасный, также используемый в качестве ракетного топлива, концентрированный метилгидразин.

Реакцию можно осуществлять в массе или в растворителе. Предпочтительно, реакцию проводят в растворителе. Пригодные растворители, например, выбирают из группы, состоящей из алифатических и ароматических углеводородов, как, например, вода, спирты (метанол, этанол, изопропанол), н-гексан, бензол или толуол, которые могут быть замещены атомами фтора и хлора, как дихлорметан, дихлорэтан, фторбензол, хлорбензол или дихлорбензол; простых эфиров, как, например, диэтиловый эфир, дифениловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропилэтиловый эфир, диоксан, диглим, диметилгликоль, диметоксиэтан или тетрагидрофуран; нитрилов, как метилнитрил, бутилнитрил или фенилнитрил; амидов, как диметилформамид или N-метилпирролидон, или смесей таких растворителей, причем особенно предпочтительны ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и этилацетат, ацетон, вода,этанол.

По окончании реакции, например, растворители удаляют и продукт выделяют путем отфильтровывания или сначала экстрагируют водой, органическую фазу отделяют и растворитель удаляют путем дистилляции.

Предлагаемый согласно изобретению способ, далее, описывается в нижеследующих примерах. Примеры, однако, нельзя интерпретировать ограничивающим объем охраны изобретения образом.

Примеры получения

Пример 1

Этил-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат

При температуре 10°С смешивают 100 мл ацетона и 12 г метилгидразина и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре.

Добавляют 5,8 г (25 ммоль) этил-2-(этоксиметилиден)-4,4-дифтор-3-оксобутаноата и смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и после этого смешивают с 1 мл 10%-ной соляной кислоты. Согласно газовой хроматографии, получают только один изомер. Смесь концентрируют и продукт промывают холодной водой. Выход составляет 48,3 г (94%).

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.)=-117,2 (д)

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.)=1,35 (т, 3Н); 3,96 (с, 3Н); 4,31 (кв, 2Н); 7,10 (т, 1Н); 8,15 (с, 1Н).

Пример 2

Этил-3-(хлорфторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат

В отличие от примера 1 используют 2-(этоксиметилиден)-4-хлор-4-фтор-3-оксобутаноат.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.)=-133,8 (д, J=47,5)

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений. Технический результат - повышение региоселективности синтеза. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I):

в которой R¹ выбирают из (С₁-С₁₂)-алкильных групп;
R² выбирают из (С₁-С₄)-алкильных групп, замещенных одним, двумя или тремя атомами галогена, выбираемыми из F, Cl и Вr, или CF₃-группой;
Y означает (C=O)OR³, где R³ выбирают из (С₁-С₁₂)-алкильных групп,
включающий введение во взаимодействие 2-ацилированного производного акриловой кислоты формулы (II):
,
в которой Z¹ и Z² означают О;
R⁶ выбирают из (С₁-С₁₂)-алкильных групп;
R² и Y имеют вышеуказанные значения;
с N-алкилгидразином формулы (III):
;
R¹ имеет вышеуказанное значение;
в присутствии соединения формулы (IV):
в которой
,
в которой R⁷, R⁸, независимо друг от друга, выбирают из (С₁-С₁₂)-алкильных остатков;
М означает О.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 2-ацилированное производное акриловой кислоты формулы (II) выбирают из группы, состоящей из этил(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетата и этил(2-этоксиметилен)-4,4,4-трифторметилацетоацетата.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что N-алкилгидразин формулы (III) выбирают из группы, состоящей из монометилгидразина и моноэтилгидразина.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) выбирают из группы, состоящей из ацетона и пинаколина.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно перед выделением продукта к реакционной смеси добавляют кислоту.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве производного акриловой кислоты формулы (II) используют этил(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетат, в качестве гидразина формулы (III) используют метилгидразин и в качестве соединения формулы (IV) используют ацетон.