ПРОИЗВОДНЫЕ (ГЕТЕРО)АРИЛЦИКЛОГЕКСАНА Российский патент 2013 года по МПК C07D209/30 C07D401/06 C07D409/08 A61K31/404 A61P25/04 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к производным (гетеро)арилциклогексана формулы (1):

где значения Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄, Y₄', R₁-R₃ приведены в первом пункте формулы, которые имеют сродство к µ-опиоидному рецептору и ORL 1-рецептору, что позволяет использовать их в лекарственном средстве для лечения боли. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 40 пр.

1. Соединение общей формулы (1)

где Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' в каждом случае обозначают водород;
Q обозначает - R₀;
R₀ в каждом случае независимо обозначает -C_1-8-алифатический, -С_3-12-циклоалифатический, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифатический-С_3-12-циклоалифатический, -C_1-8-алифатический-арил, -С_1-8-алифатический-гетероарил, -С_3-8-циклоалифатический-С_1-8-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический-арил или -С_3-8-циклоалифатический-гетероарил;
R₁ и R₂, независимо друг от друга обозначают водород C₁-C₈-алифатический (насыщенный с разветвленной или неразветвленной цепью); или R₁ и R₂ вместе обозначают -(СH₂)_3-6-;
R₃ обозначает -R₀;
где алифатический представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алифатический углеводородный остаток;
циклоалифатический представляет собой насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алициклический, моно- или полициклический углеводородный остаток;
где в отношении алифатического и циклоалифатического остатка, моно- или полизамещенный обозначает моно- или полизамещение одного или более атомов водорода заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО,=O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)-NHR₀, -NH-C(=O)N(R₀)₂, -NHS(=O)_1-2R₀;
(гетеро-)арил представляет собой гетероарил или арил;
арил независимо обозначает карбоциклическую кольцевую систему по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, где при необходимости арильные остатки могут быть конденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, и каждый арильный остаток может являться незамещенным или моно- или полизамещенным, где арильные заместители могут быть одинаковыми или разными и находиться в каждом любом и возможном положении арила;
гетероарил обозначает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, где гетероатомы, одинаковые или разные, представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; где в случае замещения в гетероцикле, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в каждом любом и возможном положении гетероарила; и где гетероцикл также может быть частью би- или полициклической системы;
где в отношении арила и гетероарила, моно- или полизамещенный обозначает моно- или полизамещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО,=O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -С_1-8-алифатический-NНС(=O)R₀, -С_1-8-алифатический-NHC(=O)OR₀, -С_1-8-алифатический-NНС(=O)NНR₀, -C_1-8-алифатический-NHC(=O)N(R₀)₂ и -C_1-8-aлифaтичecкий-NHS(=O)_1-2R₀; где любые присутствующие кольцевые атомы N могут быть в каждом случае окислены,
в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

2. Соединение по п.1, которое имеет общую формулу (2)

где W представляет собой -O-, -S-, -NR₁₁-, -CR_l2=CR₁₃-, -CR₁₂=N- или -N=CR₁₃-;
R₅, R₆, R₆', R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H,
-OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)-R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂; или R₅ и R₆, или R₆ и R₆', или R₆' и R₁₂ вместе образуют 5- или 6-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно включает один или два кольцевых гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S и О; и которое является незамещенным или моно- или полизамещенным заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Сl, -Br, -I, -CHO, -R₀, -С(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -С(=O)ОR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -ОС(=O)R₀, -ОС(=О)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ и -NHC(=O)N(R₀)₂; более предпочтительно -F, -Сl, -Br, -I, -СF₃.

3. Соединение по п.1, которое имеет общую формулу (3)

где Х представляет собой -O-, -S-, -NR₁₆-, -CR₁₇=CR₁₈-, -CR₁₇=N- или -N=CR₁₈-;
R₁₄, R₁₅, R₁₅', R₁₆, R₁₇ и R₁₈ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Сl, -Br, -I, -CHO, -R₀, -С(=O)R₀, -С(=O)Н, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)-R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂; или R₁₄ и R₁₅, или R₁₅ и R₁₅', или R₁₅' и R₁₇ вместе образуют 5- или 6-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно включает один или два кольцевых гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S и О; и которое является незамещенным или моно- или полизамещенным заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂, -OH, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃Н, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)-R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ и -NHC(=O)N(R₀)₂; более предпочтительно -F, -Сl, -Br, -I, -СF₃; и n равно 0, 1 или 2.

4. Соединение по пп.2 и 3, которое имеет общую формулу (4)

5. Соединение по п.4, которое имеет общую формулу (4.8.1)

6. Соединение по п.5, где
W представляет собой -О- или -NR₁₁-;
Х представляет собой -O-, -NR₁₆- или -CR₁₇=CR₁₈-;
n равно 0 или 1;
R₁ представляет собой -СН₃;
R₂ представляет собой -Н или -СН₃; или
R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и представляют собой -(СH₂)_3-4-;
R₃ представляет собой -C_1-8-алифатический, -арил или гетероарил, где указанные радикалы являются незамещенными или моно- или полизамещенными заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -СН₃, -С₂Н₅, -NH₂, -SH, -СF₃, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ и -N(СН₃)₂;
R₅ и R₁₄ независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -C_1-8-алифатический, -С_1-8-алифатический-арил или -C_1-8-алифатический-гетероарил;
R₈ представляет собой -F, -Сl, -Вr, -I, -СF₃;
R₁₁ представляет собой -Н;
R₁₄, R₁₅ и R₁₅' независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Сl, -Вr, -CH₃,-C₂H₅, -NH₂, -SH,-СF₃,-ОН,-ОСН₃,-ОС₂Н₅ или -N(СН₃)₂; или R₁₅ и R₁₅' вместе образуют 6-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может включать один или два кольцевых гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S и О; где это образованное кольцо может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СF₃.
R₁₆ представляет собой -Н; и
R₁₇ и R₁₈ независимо друг от друга представляют собой -Н или -F.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
1-бутил-N,N-диметил-4,4-бис(3-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил)циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
1-бутил-4,4-бис(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексанамин;
1-бензил-N,N-диметил-4,4-бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
N,N-димeтил-4,4-биc(3-(2-(пиpидин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)-1-(тиофен-2-ил)циклогексанамин;
2,2'-(4-бутил-4-(пирролидин-1-ил)циклогексан-1,1-диил)бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-индол);
N-метил-1-фенил-4,4-бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексанамин;
N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенил-4-(тиофен-2-ил)циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
N,N-димeтил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенил-4-(тиофен-2-ил)циклогексанамин;
N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1,4-дифенилциклогексанамин;
2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
N,N-диметил-4,4-бис(3-метилбензофуран-2-ил)-1-фенилциклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
N,N-диметил-4,4-бис(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
1-бутил-N,N-диметил-4,4-бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)-циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;
-N,N,4-триметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексанамин; и
4-бензил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексанамин;
диметил 2,2'-(2,2'-(4-бутил-4-(диметиламино)пиклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-3,2-диил))диацетат;
2,2'-(2,2'-(4-бутил-4-(диметиламино)циклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-3,2-диил))диэтанол;
1-бутил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-(3-(2-пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;
1-бутил-4,4-бис-(3-(2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексиламин;
4-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексиламин;
1-бутил-N,N-диметил-4,4-бис-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;
2-(2-(2-(4-бутил-4-диметиламино-1-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион;
2-[2-[2-[4-бутил-4-диметиламино-1-[3-[2-(1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)-этил]-1Н-индол-2-ил]-циклогексил]-1Н-индол-3-ил]-этил]-2Н-изоиндол-1,3-дион;
4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексиламин;
диметил 3,3'-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)циклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-2,3-диил)дипропанат;
4-(3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-2-ил)-1-бутил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;
1-(3-фторфенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-тиофен-2-илциклогексиламин;
1-бутил-4,4-бис-(1,3-диметил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексиламин;
1-бутил-4-(1,3-диметил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;
1-бензил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-(тиофен-2-ил)циклогексиламин;
4-(3-метоксифенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексиламин;
N-(2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)циклопентан сульфонамид;
1-(3-фторфенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-тиофен-2-илциклогексиламин;
N,N-димeтил-1-фенил-4,4-бис-(3-(2-пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;
1-(2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилмочевина;
1,1'-(2,2'-(2,2'-(4-бутил-4(диметиламино)циклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-3,2-диил))бис(этан-2,1-диил)бис(3-фенилмочевина);
1-бутил-4,4-бис(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексиламин;
4-(3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-2-ил)-1-бутил-4-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-N,N-циклогексиламин;
(фенил-2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил карбамат;
1-(2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилмочевина;
N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенил-4-(3-(2-пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;
N,N-диметил-1-фенил-4-(3-(2-(пиридин-4-ил)-этил)-1Н-индол-2-ил)-4-(тиофен-2-ил)-циклогексиламин
и его физиологически совместимые соли.

8. Лекарственной средство для лечения боли, содержащее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-7 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей, и также возможные подходящие добавки и/или адъюванты.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения боли.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения тревожных состояний, стресса и синдромов, связанных со стрессом, депрессивных заболеваний, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих когнитивных дисфункций, нарушений обучения и памяти (в качестве ноотропного средства), абстинентных синдромов, злоупотребления и/или зависимости от алкоголя и/или наркотиков и/или лекарственных средств, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертонии, шума в ушах, зуда, мигрени, нарушения слуха, нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, расстройств питания, анорексии, булимии, опорно-двигательных нарушений, диареи, кахексии, недержания мочи, или в качестве миорелаксанта, противосудорожного средства или болеутоляющего средства, или для совместного введения при лечении с опиоидным аналгетиком или анестетиком, для диуреза или анти-найтриуреза, анксиолизиса, для модуляции двигательной активности, для модуляции высвобождения нейромедиатора и для лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний, для лечения абстинентных синдромов и/или для уменьшения возможности привыкания к опиоидам.