ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ РАСТИТЕЛЬНОЙ ДОКОЗАГЕКСАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СИНДРОМА ГИПЕРАКТИВНОСТИ У ДЕТЕЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/19 A61K31/195 A61P25/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, фармакологии, эндокринологии, клинической биохимии. Изобретение основано на применении фармацевтической композиции для профилактики гиперактивности. Биологически эффективный состав, входящий в фармацевтическую композицию, содержит растительную омега-3 жирную кислоту, а именно докозагексаеновую кислоту (ДГК) растительного происхождения, глицин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), фармацевтически приемлемые наполнители.

Изобретение может применяться для профилактики гиперактивности у детей, сопровождающейся синдромом дефицита внимания, а также профилактики гиперактивности, не связанной с синдромом дефицита внимания.

Уровень техники

Известна композиция и метод для лечения синдрома гиперактивного поведения на основе омега-3 жирных кислот, а также иных составляющих, -экстрактов растений (патент США №6,541,043). В патенте нет сведений, какие именно омега-3 жирные кислоты входят в состав композиции, какого они происхождения, - растительного или животного; кроме того, глицин и гамма-аминомасляная кислота в состав композиции не входят.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая в составе глицин и применяемая для лечения когнитивных расстройств и дефицита внимания, в том числе на фоне гиперактивности (Патент №6,982,269). Докозагексаеновая кислота растительного происхождения и ГАМК в состав данной композиции не входят.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является патент США (№7,968,112). Обсуждается фармацевтическая композиция, в состав которой входит докозагексаеновая кислота, а также омега-3 жирные кислоты. Композиция используется для коррекции и лечения симптомов гиперактивного поведения. В композиции не указано, в каком диапазоне доз используется докозагексаеновая кислота, какого она происхождения (растительного или животного), и, кроме того, композиция не содержит глицина и гамма-аминомасляную кислоту.

Таким образом, фармацевтическая композиция, в состав которой входят содержащую в качестве основных биологически активных веществ ДГК растительного происхождения в диапазоне от 40 до 1000 мг на дозу, глицин в диапазоне от 0.2 до 5 граммов на дозу, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) в диапазоне от 0.2 до 3 грамм на дозу, для коррекции синдрома гиперактивности, в том числе с дефицитом внимания у детей, предложена авторами впервые.

Постановка задачи и раскрытие изобретения

Задачей изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции для лечения и профилактики гиперактивного поведения у детей Фармацевтическая композиция может использоваться в качестве основы при производстве биологически активных добавок, лекарственных средств, специализированного и функционального питания, в том числе клинического питания. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердых пероральных форм.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую в качестве основных биологически активных веществ ДГК растительного происхождения в диапазоне от 40 до 1000 мг на дозу, глицин в диапазоне от 0.2 до 5 граммов на дозу, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) в диапазоне от 0.2 до 3 грамм на дозу, хотя бы один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает хотя бы один компонент, выбранный из группы (не ограничивающей объема изобретения), состоящей из фармацевтически совместимых, разрешенных в фармакологической промышленности целевых добавок, консервантов, стабилизаторов и прочих веществ, необходимых для предотвращения слеживания, либо для улучшения таблетируемости и сыпучести, а также для решения любых других технологических задач: моностеарат алюминия, МКЦ, аэросил, лактоза, альгиновая кислота и ее соли, иные традиционные фармацевтические наполнители.

Термин «твердые пероральные формы» означает хотя бы один вид лекарственной или нелекарственной формы продукта, выбранный из группы (не ограничивающей объема изобретения): капсулы, спансулы, саше, таблетки, пастилки, драже, гранулы, порошки, жевательные таблетки.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Синдром гиперактивности - особый вид психического расстройства у детей, характеризующийся повышенной импульсивностью, возбудимостью, невнимательностью, иногда негативизмом, агрессией. Приблизительно 3-7% школьников страдают этим синдромом; у мальчиков он проявляется гораздо чаще, чем у девочек (Newark et al., 2010).

Часто (но не всегда) синдром гиперактивности сопровождается т.н. синдромом дефицита внимания. У таких детей отмечается некоторая дисфункция головного мозга, поэтому можно часто наблюдать у них плохую координацию движений, эмоциональную лабильность, задержку развития, дефекты речи и некоторые неврологические нарушения (Curatolo et al., 2010).

С целью коррекции указанных симптомов применяются различные медикаментозные средства, среди которых - антидепрессанты, психостимуляторы. Однако почти все такие лекарственные средства обладают серьезными побочными эффектами: снижение аппетита, замедление роста, бессонница, раздражительность, а также в ряде случаев даже вызывают новый рикошет гиперактивности. В связи с этим продолжаются поиски новых, более безопасных, средств профилактики (или лечения) указанных синдромов.

В процессе изучения данного синдрома было установлено, что некоторые симптомы, наблюдаемые у гиперактивных детей, очень похожи на симптомы, связанные с недостатком омега-3-жирных кислот (Burgess et al., 2000). Такая взаимосвязь установлена неслучайно: омега-3 жирные кислоты являются липидной частью мембран нейронов и, фактически, отвечают за структурную и функциональную целостность мембран как в ЦНС, так и на периферии.

В клинических исследованиях подтверждалась роль омета-3 жирной кислоты, а именно - докозагексаеновой (ДГК) в коррекции симптомов гиперактивности. Так, например, статистически значимые отличия в проявлении симптомов гиперактивности получены в исследовании на выборке из 31 ребенка в дозировке ДГК 2.5 грамма на 10 кг веса в день (Germano et al., 2007). Другие не менее обнадеживающие результаты опубликованы в другом клиническом исследовании, на выборке из 132 детей (Sinn & Bryan, 2007). Пациентов разделили на 3 группы. Одна группа принимала по 500 г ДГК, другая - то же количество ДГК совместно с минералами и микронутриентами; третья группа -плацебо. Было показано, что обе опытные группы демонстрировали существенное улучшение и снижение симптомов гиперактивности, по сравнению с группой плацебо.

Известны и другие исследования, доказывающие позитивную роль ДКГ в коррекции симптомов гиперактивного поведения (Transler et al., 2010; Schuchardt et al., 2010; Ramakrishnan et al., 2007; McNamara & Carlson, 2006; Farooqu & Horrocks, 2001).

Глицин - аминокислота, популярное средство для профилактики и коррекции неврологических нарушений. Глицин способствует регуляции нейротрансмиттерных сигналов, часто используется для коррекции гиперактивного поведения, в том числе и в детском возрасте. Данный компонент помещен в формулу для усиления биологической активности за счет биологического синергизма с остальными составляющими.

γ-Аминомасляная кислота (ГАМК, GAB A, Gamma Aminobutyric Acid) -важнейший нейромедиатор в ЦНС.ГАМК является хорошо известным тормозным медиатором и играет важную роль в метаболических процессах в мозге. ГАМК приводит к ингибированию нервного импульса, поэтому используется для лечения различных психических и нервных расстройств.

Данный компонент помещен в формулу также для усиления биологической активности за счет биологического синергизма с остальными составляющими.

Краткое описание фигур чертежей

Таблица 1. Результаты теста «открытое поле» под влиянием фармацевтической композиции (ФК)

Таблица 2. Оценка суммационно-порогового показателя у крыс под влиянием фармацевтической композиции (ФК)

Примеры осуществления изобретения

Изобретение иллюстрируется (но не ограничивается) следующими примерами.

Пример 1. Фармацевтическая композиция на основе ДГК растительного происхождения.

Фармацевтическая композиция на основе ДГК растительного происхождения создаются стандартным способом путем смешивания активного вещества с целевыми фармацевтическими добавками (Бабошина с соавт., 2002).

Фармацевтическая композиция в форме саше

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 саше):

ДГК растительного происхождения - 1000 мг (20 масс%)

Глицин 2000 мг (40 масс%)

ГАМК 1500 мг (30 масс%)

Фармацевтически приемлемый наполнитель (лактат магния) 500 мг (10 масс%)

Масса саше 5000 мг

Ингредиенты помещены в саше, производство которых осуществлялось общеизвестным способом. Размер гранул - 2,5 - 3 мм. Использовали традиционные целевые добавки, которые могут быть использованы при производстве таблеток. После получения гранулята применяли опудривание с улучшителем вкуса. Гранулы выпускаются в упаковке саше из фольги, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.

Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов.

Фармацевтическая композиция в форме пастилки

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 пастилку):

ДГК растительного происхождения - 1000 мг (25 масс%)

Глицин 500 мг (14,5 масс%)

ГАМК 500 мг (12,5 масс%)

Аскорбат кальция 400 мг (10 масс %)

Сахароза 420 мг (10,5 масс %)

Концентрат фруктового сока 300 мг (7,5 масс %)

Аравийская камедь 300 мг (7,5 масс %)

Вода 300 мг (7,5 масс %)

Желатин 0,15 мг (0,004 масс %)

Диоксид кремния коллоидный - 200 мг (5 масс%).

Вкусо-ароматическая добавка q.s.

Масса пастилки - 4000,15 мг

Ингредиенты помещены в пастилки, производство которых осуществлялось общеизвестным способом, а именно: замачивали аравийскую камедь и аккуратно нагревали до полного растворения; аналогично растворяли желатин. Параллельно намешивали сиропную смесь, состоящую из воды, глюкозы и сахарозы, вспомогательных компонентов, - кремния диоксида коллоидный, магния стеарата, глицерина. Смешивали и высушивали общеизвестным способом, применяемым для финального изготовления мягких жевательных форм (Бабошина с соавт., 2002).

Фармацевтическая композиция в форме жевательной таблетки Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 жевательную таблетку):

ДГК растительного происхождения - 700 мг (43,8 масс%)

Глицин 200 мг (12,5 масс%)

ГАМК 200 мг (12,5 масс%)

Моногидрат лактозы 100 (6,3 масс%)

Маннитол 130 (8 масс%)

Аспартам 6 (0,4 масс%)

Фруктовый порошок 50 (Змасс%)

Стеарат магния 4 (0,3 масс%).

Целлюлоза микрокристаллическая 200 (12,5 масс%)

Вода q.s.

Масса жевательной таблетки 1600 мг

Ингредиенты помещены в жевательные таблетки, производство которых осуществлялось общеизвестным способом (Бабошина с соавт., 2002).. Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов.

Пример 2. Оценка эффекта фармацевтической композиции в тесте «открытое поле».

Данный стандартный тест позволяет оценить поведенческие реакции животных, ориентировочно-двигательную активность, а также уровень локомоторной активности.

Исследования проводились на 20 белых крысятах-отъемышах массой тела 50-60 г. Животные были разделены на 2 группы. Опытная группа состояла из 10 животных, столько же было в контрольной.

Животных помещали в установку "открытое поле", которая представляет собой площадку 60×60 см с 16 отверстиями диаметром и глубиной 3 см., с бортиками высотой 40 см. Пол камеры разделен линиями на одинаковые черные и белые квадраты. Тестируемое животное помещалось в центр камеры. В течение 15 минут каждые 3 минуты регистрировали следующие показатели: число вставаний на задние лапки (вертикальная двигательная активность), число переходов из квадрата в квадрат (горизонтальная двигательная активность), число заглядываний в отверстия, груминг и количество болюсов.

Усредненные данные по влиянию сравниваемых препаратов на поведенческие реакции крысят-отъемышей в «открытом поле» представлены в Таблице 1.

Как видно из представленных данных, имеет место снижение двигательной активности, заторможенность поведенческих реакций под влиянием ФК, -отличия между опытной и контрольной группами на 14 день были статистически значимыми (р<0.05), отличия отмечены звездочкой.

Пример 3. Оценка эффекта фармацевтической композиции на суммационно-пороговый показатель

Стандартная методика суммации импульсов применяется с целью оценки процессов возбуждения или торможения в ЦНС.Исследования проводились на 20 белых крысах-самцах, массой тела 180-200 г.В опытной группе было 10 животных, столько же в контрольной. На животных опытной группы действовали электрическими импульсами определенной частоты и длительности, регистрировали силу тока, при которой можно выявить сокращение мышц животного. Данные по влиянию ФК на суммацию подпороговых импульсов представлены в Таблице 2.

Из Таблицы видно, что введение препарата в течение 14 суток статистически значимо снижало порог возбудимости крыс: отличия между опытной и контрольной группами на 14 день были статистически значимыми (р<0.05), отличия отмечены звездочкой.

Таблица 1 Время наблюдения (мин) Контроль ФК   Фон 14-й день Фон 14-й день Латентный период 107±18 111±16 78±9 84±15* Горизонтальная активность 1.4±0.6 1.7±0.1 1.0±0.2 0.3±0.1* Вертикальная активность 6.1±0.8 6.0±1.0 5,1±0.1 1.3±0.1* Заглядывания 4.0±0.6 3.7±0.8 4.5±0.3 2.9±0.6* Груминг 4,1±0.1 4.3±0.1 4.6±0.3 2.8±0.4 Болюсы (эмоциональная активность) 2.5±0.3 2.9±0.6 2.6±0.2 2.0±0.4

Таблица 2 Препарат День наблюдения   Фон 14-й день Контроль 9.9±1.1 9.9±0.9 Фармацевтическая композиция 8.4±0.8 5.8±0.4*

Список литературы

- «Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ»: в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., ОАО «Издательство «Медицина», 2005.

- Burgess JR, Stevens L, Zhang W, Peck L. Long-chain polyunsaturated fatty acids in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr. 2000 Jan; 71(l Suppl):327S-30S.

- Curatolo P, D'Agati E, Moavero R. The neurobiological basis of ADHD. Ital J Pediatr. 2010 Dec 22; 36(1):79.

- Farooqu AA, Horrocks LA. Plasmalogens, phospholipase A2, and docosahexaenoic acid turnover in brain tissue. J Mol Neurosci. 2001 Apr-Jun; 16(2-3):263-72; discussion 279-84.

- Germano M, Meleleo D, Montorfano G, Adorni L, Negroni M, Berra B, Rizzo AM. Plasma, red blood cells phospholipids and clinical evaluation after long chain omega-3 supplementation in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Nutr Neurosci. 2007 Feb-Apr; 10(l-2):1-9.

- McNamara RK, Carlson SE. Role of omega-3 fatty acids in brain development and function: potential implications for the pathogenesis and prevention of psychopathology. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Oct-Nov; 75(4-5):329-49.

- Newark PE, Stieglitz RD. Therapy-relevant factors in adult ADHD from a cognitive behavioural perspective. Atten Defic Hyperact Disord. 2010 Jun; 2(2):59-72.

- Ramakrishnan U, Imhoff-Kunsch B, DiGirolamo AM. Role of docosahexaenoic acid in maternal and child mental health. Am J Clin Nutr. 2009 Mar; 89(3):958S-962S.

- Schuchardt JP, Huss M, Stauss-Grabo M, Hahn A. Significance of long-chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) for the development and behaviour of children. Eur J Pediatr. 2010 Feb; 169(2):149-64.

- Sinn N, Bryan J. Effect of supplementation with polyunsaturated fatty acids and micronutrients on learning and behavior problems associated with child ADHD. J Dev Behav Pediatr. 2007 Apr; 28(2):82-91.

- Transler C, Eilander A, Mitchell S, van de Meer N. The impact of polyunsaturated fatty acids in reducing child attention deficit and hyperactivity disorders. J Atten Disord. 2010 Nov; 14(3):232-46.

- Бабошина E.B., Милованова Л.Н., Тарусова H.M. Технология изготовления лекарственных форм, 2002. ISBN 5-222-02519-5, 448 с.

- Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) - 3 изд., - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора 2011. - 707 с.

- Сперанский С.В. «Определение суммационно-порогового показателя (СПП) при различных формах токсикологического эксперимента» Метод, рекомендации / -Новосибирск, 1975. - 27 с.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для профилактики синдрома гиперактивности у детей. Фармацевтическая композиция для профилактики синдрома гиперактивности у детей, содержащая докозагексаеновую кислоту растительного происхождения, глицин, гамма-аминомасляную кислоту, в определенном количестве на дозу. Вышеописанная композиция эффективна для профилактики синдрома гиперактивности у детей. 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики синдрома гиперактивности у детей, характеризующаяся тем, что содержит докозагексаеновую кислоту растительного происхождения в диапазоне от 40 до 1000 мг на дозу, глицин в диапазоне от 0,2 до 5 г на дозу, гамма-аминомасляную кислоту в диапазоне от 0,2 до 3 г на дозу.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что выполнена в форме саше.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что может быть выполнена в виде пастилки.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что выполнена в форме жевательной таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что может применяться у детей для профилактики гиперактивности, сопровождающейся синдромом дефицита внимания, а также для профилактики гиперактивности, не связанной с синдромом дефицита внимания.