ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВОМ СНИЖЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/19 A61K31/122 A61P9/00 

Изобретение относится к области медицины, фармакологии, эндокринологии, клинической биохимии. Изобретение основано на применении фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Биологически эффективный состав, входящий в фармацевтическую композицию, содержит растительную омега-3 жирную кислоту, а именно, - докозагексаеновую омега-3 жирную кислоту (ДКГ), витамин К2, а также дополнительные биологически активные ингредиенты, обладающие кардио- и сосудистопротекторным действием.

Изобретение может применяться с целью профилактики и лечения заболеваний в сердечно-сосудистой системе, характеризующихся нарушением эндотелиальной функции, липидного обмена, выбранных из группы (не ограничивающей объема изобретения): атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца.

Уровень техники

Известна композиция для профилактики тромбообразования в сердечнососудистой системе, в состав которой входит докозагексаеновая кислота (Патент США №4,526,902). Аналогичные композиции, где в состав входит докозагексаеновая кислота для профилактики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы, известны из патентов США №5,869,714, №7,208,180, №7,226,916, №7,550,613, №7,560,447, №7,772,217. Витамина К в составе указанных композиций нет. Общим недостатком вышеуказанных композиций является тот факт, что они воздействуют не на полный перечень этиопатогенетических механизмов, в частности, - не регулируют метаболизм кальция, не препятствуют кальцификации сосудов.

Известна композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту и витамин К, однако она используется с другим назначением, а именно - для поддержания метаболизма костной ткани (Патент США №8,021,659). Известна также композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту и витамин К, однако она используется с другим назначением, а именно - в качестве средства профилактики остеопороза (Патент США №7,635,692).

Известна композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту и витамин К, однако ее назначение не указано (патент США №6,048,846).

Наиболее близким к заявляемому изобретению является патент США №7,947,662. Описывается фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистой системы, где в состав входит докозагексаеновая кислота и витамин К. В данной композиции не уточняется, какого происхождения докозагексаеновая кислота (растительного или животного), какой именно витамин К используется (К1-филохинон или К2-менохинон), а также не указывается диапазон указанных ингредиентов.

Таким образом, к недостаткам известных композиций, предназначенных для защиты сердечно-сосудистой системы, следует отнести недостаточно полный охват молекулярных мишеней, и как результат - недостаточно высокую активность препаратов.

Постановка задачи и раскрытие изобретения

Задачей изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Фармацевтическая композиция содержит ДГК растительного происхождения от 40 до 1000 мг на дозу и витамин К2 (менохинон) от 120 до 360 мкг на дозу. Фармацевтическая композиция может использоваться в качестве основы при производстве биологически активных добавок, лекарственных средств, специализированного и функционального питания, в том числе клинического питания.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую в качестве основного биологически активного вещества растительную ДГК и витамин К, дополнительно содержащую кардио- и сосудисто-протекторные ингредиенты, а также фармацевтически приемлемый наполнитель (целевую добавку); «фармацевтическая композиция» может быть выполнена в виде любой из твердых и мягких жевательных лекарственных и нелекарственных пероральных форм.

Термин «кардио- и сосудисто-протекторные ингредиенты» означает биологически активные вещества, выбранные из группы (не ограничивающей объема изобретения): полифенолы, флавоноиды, витамины, микроэлементы, антиоксиданты, омега-3 жирные кислоты, а именно - хром, селен, медь, калия, кальций, альфа- и гамма -токоферолы, ниацин, витамины группы К, фолиевая кислота, витамины D и С (в том числе пролонгированного действия, а именно -аскорбат кальция); проантоцианы, бетаин, билобалид, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, олеанолевая кислота, генистеин, транс- и цис-резвератрол, кверцетин, дегидроверцетин, олеуропеин, эпигаллокатехин-3 галлат, коэнзим Q10, янтарная кислота, эйкозопентаеновая кислота, альфа-линоленовая кислота.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых разрешенных в фармакологической промышленности вспомогательных средств (целевых добавок), консервантов, стабилизаторов и прочих веществ, необходимых для предотвращения слеживания, либо улучшения таблетируемости и сыпучести, либо для решения любых других технологических задач, выбранных из группы (не ограничивающей объема изобретения), таких как моностеарат алюминия, МКЦ, аэросил, лактоза, альгиновая кислота и ее соли, иные традиционные фармацевтические наполнители.

Термин «твердые пероральные формы» означает вид лекарственной или нелекарственной формы продукта, выбранный из группы: капсулы, спансулы, саше, таблетки, пастилки, драже, гранулы, порошки.

Термин «заболевание сердечно-сосудистой системы» означает заболевание, выбранное из группы: атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Среди органов-мишеней наиболее частой атаке подвержен эндотелий сосудов, что ведет к развитию т.н. эндотелиалыюй дисфункции. Это особый тип нарушений в сердечно-сосудистой системе, способствующий развитию про-воспалительной реакции эндотелия сосудов, нарушению целостности эндотелиального слоя, формированию условий для вазоконстрикторного состояния, что ведет к развитию разнообразных нозологических форм заболеваний в сердечно-сосудистой системе, - гипертензии, ишемической болезни сердца, а в тяжелых случаях - инфаркта миокарда. Нарушение антиоксидантной защиты ведет также к нарушению окисления липидов, что формирует дополнительную проблему, способствующую повреждению, интимы сосудов, нарушению целостности мембран как самого эндотелия, так и гладкомышечного слоя, на фоне чего которой создаются условия для развития атеросклероза. Кроме того, одной из важных причин заболеваний сосудов является отложение солей кальция в стенках артерий, что ведет к потере эластичности и, следовательно, потери способности сосудов к дилятации при повышении давления, созданию дополнительных условий для развития атеросклероза.

Таким образом, для полноценной защиты от развития сердечнососудистых заболеваний необходима профилактика сразу как минимум в нескольких направлениях: обеспечение антиоксидантной защиты, нормализации окисления жирных кислот, сохранение эластичности сосудов, а также восстановление нарушенного билипидного слоя мембран клеток, в первую очередь - эндотелия сосудов, а также гладкомышечных клеток интимы сосудов.

Роль омега-3 жирных кислот, в том числе докозогексаеновой жирной кислоты, в лечении и профилактике заболеваний сердца и сосудов, широко известна и отражена во множестве публикаций (Nelson et al., 1997; Grimsgaard et al., 1997; Kelley et al., 2008; Kelley et al., 2009). Основной механизм действия ДКГ - снижения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, снижение риска атерогенности, - т.е. основных ключевых факторов, вовлеченных в этиопатогенез любой патологии сердца и сосудов.

Растительная ДГК (докозагексаеновая омега-3 жирная кислота) является аналогом ДГК животного происхождения. В то время как источником ДГК животного происхождения является, в основном, рыба, то источником растительной ДГК служит целый ряд растений. Среди них - орехи и семена (семена льна, грецкие орехи, - черные, английские, персидские); рапс; некоторые виды бобовых (фасоль обыкновенная, соевые бобы), семена овса, зародыши пшеницы, водоросли. Перечисленные виды растений являются хорошей альтернативой ДГК животного происхождения, поскольку у некоторых людей могут развиваться аллергические реакции на рыбные продукты, кроме того, у некоторых потребителей существуют определенные ограничения в потреблении продуктов животного происхождения, а часть из них вообще такие продукты не употребляет (т.н. вегетарианцы).

В настоящее время большое значение придается также роли витаминов группы К в защите сердечно-сосудистой системы от развития заболеваний. С одной стороны хорошо известно, что витамины группы К вовлечены в механизмы свертывания крови, и передозировка данных витаминов может привести к повышенному тромбообразованию (Merli & Fink, 2008). С другой стороны, их недостаток существенным образом влияет на развитие заболеваний сосудов и сердца. Несмотря на их принадлежность к одной группе витаминов, они вовлечены в разные механизмы защиты. Витамин К1 (филохинон) участвует в механизмах снижения артериального давления через активацию NO-синтазы, - основного медиатора вазодилятации (Tirapelli et al., 2008; Erkkila et al., 2007). В свою очередь, потребление витамина К2 (менахинона) способствует снижению риска кальцификации сосудов (Gast et al., 2009; Beulens et al., 2009; Erkkila & Booth, 2008), что ведет к снижению инцидентов в сердечно-сосудистой системе, сохранению эластичности сосудов, а также предотвращению развития атеросклероза (Geleijnse et al., 2004).

Краткое описание фигур чертежей

Фиг 1. Сравнительная оценка антивоспалительной активности фармацевтической композиции (ФК) в отношении эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC).

Примеры осуществления изобретения

Изобретение иллюстрируется (но не ограничивается) следующими примерами.

Пример 1. Фармацевтические композиции на основе докозагексаеновой кислоты растительного происхождения.

Фармацевтическая композиция на основе докозагексаеновой кислоты (ДГК) растительного происхождения создается стандартным способом путем смешивания активного вещества с целевыми фармацевтическими добавками (Бабошина с соавт., 2002).

Фармацевтическая композиция в форме саше

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 саше):

Докозагексаеновая кислота растительного происхождения - 700 мг Витамин К2 - 0,360 мг Полидатин - 150 мг Никотиновая кислота - 60 мг Стеарат магния - 4089 мг

Ингредиенты помещены в саше, производство которых осуществлялось общеизвестным способом. Размер гранул - 2,5-3 мм. Использовали традиционные целевые добавки, которые могут быть использованы при производстве таблеток. После получения гранулята применяли опудривание с улучшителем вкуса. Гранулы выпускаются в упаковке саше из фольги, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.

Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов [17].

Пример 2. Оценка антивоспалительной активности фармацевтической композиции на эндотелиальные клетки

Оценка противовоспалительной, антиоксидантной активности фармацевтической композиции протестирована на культуре клеток HUVEC, -эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Клетки культивировались в стандартном медиуме (среда DMEM, инактивированная эмбриональная телячья сыворотка, стрептомицин, глютамин) и стандартных условиях (при 37°С, во влажной атмосфере с 5% CO₂.).

Далее моделировали реакцию воспаления, помещая клетки в бессывороточную среду на 12 часов, затем добавляли в среду про-воспалительный цитокин, - рекомбинантный фактор некроза опухоли-альфа в концентрации 40 нг/мл. В качестве контрольной группы клеток использовали клетки, культивированные в вышеописанных, стандартных для данной культуры клеток условиях.

Сравнительную оценку противовоспалительной активности фармацевтической смеси проводили по концентрации про-воспалительных цитокинов методом ИФА. Фармацевтическую композицию разводили в двух концентрациях, - в соотношении 1:100 и 1:50. Как показано на Фиг 1, компоненты фармацевтической композиции оказывают существенное влияние на снижение уровня про-воспалительных цитокинов по сравнению с контролем (различия статистически значимы, р<0.05).

Различия между разными концентрациями фармацевтической композиции, несмотря на видимые различия, статистически незначимы (р>0.05).

Данный эксперимент демонстрирует влияние фармацевтической композиции на снижение воспалительной реакции в клетках эндотелия, -основного патогенетического механизма для развития заболеваний сердечнососудистой системы, а именно - эндотелиальной дисфункции (Schuiz et al., 2011; Gori& Munzel, 2011).

Список цитируемой литературы

1. Artemis P Simopoulos. Essential fatty acids in health and chronic disease. Am J Clin Nutr 1999 70: 560-569.

2. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, Bartelink ML, Prokop M, Geleijnse JM, Witteman JC, Grobbee DE, van der Schouw YT. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis. 2009 Apr; 203(2):489-93.

3. Erkkila AT, Booth SL, Hu FB, Jacques PF, Lichtenstein AH. Phylloquinone intake and risk of cardiovascular diseases in men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007 Jan;17(l):58-62.

4. Erkkila AT, Booth SL. Vitamin К intake and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2008 Feb; 19(l):39-42.

5. Gast GC, de Roos NM, Sluijs I, Bots ML, Beulens JW, Geleijnse JM, Witteman JC,Grobbee DE, Peeters PH, van der Schouw YT. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Sep; 19(7):504-10.

6. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen MH, van der Meer IM, Hofman A, Witteman JC. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov; 134(11):3100-5.

7. Gori Т, Munzel Т. Oxi dative stress and endothelial dysfunction: therapeutic implications. Ann Med. 2011 Jun; 43(4):259-72.

8. Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordoy A. Highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J Clin Nutr. 1997 Sep; 66(3):649-59.

9. Kelley DS, Siegel D, Fedor DM, Adkins Y, Mackey BE. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009 Mar; 139(3):495-501.

10. Kelley DS, Siegel D, Vemuri M, Chung GH, Mackey BE. Docosahexaenoic acid supplementation decreases remnant-like particle-cholesterol and increases the (n-3) index in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2008 Jan;138(l):30-5.

11. Merii GJ, Fink J. Vitamin К and thrombosis. Vitam Horm. 2008; 78:265-79.

12. Nelson GJ, Schmidt PC, Bartolmi GL, Kelley DS, Kyle D. The effect of dietary docosahexaenoic acid on plasma lipoproteins and tissue fatty acid composition in humans. Lipids. 1997 Nov; 32(11): 1137-46.

13. Schulz E, Gori T, Miinzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hyper-tens Res. 2011 Jun; 34(6):665-73.

14. Tirapelli CR, Resstel LB, de Oliveira AM, Correa FM. Mechanisms underlying the biphasic effect of vitamin K1 (phylloquinone) on arterial blood pressure. J Pharm Pharmacol. 2008 Jul; 60(7):889-93.

15. William E Connor. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin Nutr 2000 71: 171-175.

16. Бабошина Е.В., Милованова Л.Н., Тарусова Н.М. Технология изготовления лекарственных форм, 2002. ISBN 5-222-02519-5, 448 с.

17. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) - 3 изд., - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 707 с.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, содержащая докозагексаеновую кислоту растительного происхождения, витамин К2, полидатин, никотиновую кислоту, стеарат магния в определенном количестве. Вышеописанная композиция эффективно снижает эндотелиальную дисфункцию при сердечно-сосудистых заболеваниях. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, характеризующаяся тем, что содержит докозагексаеновую кислоту растительного происхождения, витамин К2, полидатин, никотиновую кислоту, стеарат магния в следующем количестве на 1 саше: докозагексаеновая кислота растительного происхождения - 700 мг, витамин К2 - 0,360 мг, полидатин - 150 мг, никотиновая кислота - 60 мг, стеарат магния - 4089 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п 1, характеризующаяся тем, что заболевания сердечно-сосудистой системы, сопровождающиеся снижением эндотелиальной функции, выбраны из группы: атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца.