ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ РАСТИТЕЛЬНОЙ ДОКОЗАГЕКСАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/19 A61K31/7034 A61P1/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, фармакологии, эндокринологии, клинической биохимии. Изобретение основано на применении фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний печени. Биологически эффективный состав, входящий в фармацевтическую композицию, содержит растительную омега-3 жирную кислоту, а именно, - докозагексаеновую омега-3 жирную кислоту (ДГК) растительного происхождения, полидатин, другие дополнительные биологически активные ингредиенты, обладающие гепатопротекторным действием, фармацевтически приемлемые наполнители.

Изобретение может применяться с целью профилактики и лечения заболеваний печени, выбранных из группы (не ограничивающей объема изобретения): острые и хронические гепатиты, в том числе при инфекционных заболеваниях; аутоиммунные гепатиты; токсические гепатиты, в том числе лекарственного и алкогольного происхождения (алкогольный гепатит); алкогольная болезнь печени; жировая дистрофия печени (стеатоз печени), в том числе неалкогольная жировая болезнь печени (стеатогепатит); цирроз печени.

Уровень техники

Известна композиция, содержащая полидатин, но с другим назначением, - для лечения онкологических, сердечно-сосудистых заболеваний, и коррекции антиоксидантного статуса (Патент США №6,855,353). Докозагексаеновая кислота в состав композиции не входит.

Известна композиция, содержащая докозагексаеновую кислоту для лечения гепатитов (Патент США №5,436,269), - наиболее близкая к заявляемому изобретению (прототип). Полидатина в составе указанной композиции нет. Аналогичные изобретения, в которых докозагексаеновая кислота применяется для лечения и профилактики заболеваний печени, опубликованы как WO 2011097273, JP 11343236, JP 9194362, US 5436269. Полидатина в составе указанных композиций нет.

Таким образом, известные композиции, содержащие докозагексаеновую кислоту, и предназначенные для лечения и/или профилактики заболеваний печени, не содержат полидатина.

Постановка задачи и раскрытие изобретения

Задачей изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний печени. Фармацевтическая композиция содержит ДГК растительного происхождения от 40 до 1000 мг на дозу и полидатин от 10 до 150 мг на дозу. Фармацевтическая композиция может использоваться в качестве основы при производстве биологически активных добавок, лекарственных средств, специализированного и функционального питания, в том числе клинического питания. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердых пероральных форм.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую в качестве основных биологически активных веществ растительную ДГК (в диапазоне от 40 до 1000 мг на дозу) и полидатин (в диапазоне от 10 до 150 мг на дозу), дополнительно содержащую ингредиенты, обладающие гепатопротекторным действием, а также фармацевтически приемлемый наполнитель (целевую добавку).

Термин «биологически активные ингредиенты, обладающие гепатопротекторным действием», означает хотя бы одно биологически активное вещество, выбранное из группы (не ограничивающей объема изобретения): S-аденозилметионин, катехины, 6,7-диметилэскулетин, гингерол, ализарин, аллин, альфа- и бета-амирин, альфа-пелтатин, амарогентин, американин, андрографолид, ангелицин, арахидоновая кислота, аркапиллин, атрактилон, аукубин, байкалин, бета-эудесмол, бета-пелтатин, бета-ситостерол, бетаин, болдин, борнеол, бревифолин, кофейковая кислота, капилларизин, хлорогеновая кислота, холин, хризин, колхицин, куркумин, циклеанин, цинарин, дезоксиподофиллотоксин, диосгенин, эллагиковая кислота, эпсилон-виниферин, эскулетин, эугенол, феруловая кислота, ферулоилгистамин, фосфолипиды, в том числе лецитин, флавоны, галликовая кислота, генипозид, глицирретиковая кислота, глицирретиновая кислота, глицирризиновая кислота, глицирризин, гомизин-е, герниарин, гесперидин, гинесол, горденин, гиперин, гиперозид, императорин, индол-3 карбинол, иригенин, изорамнетин, изорамнетин-3-глюкозид, кэмпферол, лецитин, ленолевая кислота, лютелин, метионин, метилбеллидифолин, нарингенин, ниацин, олеанолевая кислота, пангамовая кислота, пицеид, пикрозиды 1 и 2, пиперин, полифенолы, проантоцианидины, пуэрарин, пуникалагин, кверцетин, резерпин, цис- и транс-резвератрол, рамнетин, рутин, скопарон, скополетин, сезамин, силихристин, флаволигнаны, в том числе силимарин, силиданин, силимонин, в том числе экстракт расторопши пятнистой, соламаргин, соласодин, сверозид, свертиамарин, таннин, таксифолин, токоферолы, урсоловая кислота, ксантотоксин, ксилитол, зеаксантин.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает хотя бы один компонент, выбранный из группы (не ограничивающей объема изобретения), состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых, разрешенных в фармакологической промышленности целевых добавок, консервантов, стабилизаторов и прочих веществ, необходимых для предотвращения слеживания, либо для улучшения таблетируемости и сыпучести, а также для решения любых других технологических задач: моностеарат алюминия, МКЦ, аэросил, лактоза, альгиновая кислота и ее соли, иные традиционные фармацевтические наполнители.

Термин «твердые пероральные формы» означает хотя бы один вид лекарственной или нелекарственной формы продукта, выбранный из группы (не ограничивающей объема изобретения): капсулы, спансулы, саше, таблетки, пастилки, драже, гранулы, порошки.

Термин «заболевание печени» означает хотя бы одно из заболеваний, выбранных из группы (не ограничивающей объема изобретения): острые и хронические гепатиты, в том числе при инфекционных заболеваниях, аутоиммунные гепатиты, цирроз печени, стеатоз печени, алкогольный гепатит.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Докозагексаеновая омега-3 жирная кислота (ДГК) является строительным «материалом» для билипидного слоя мембран множества клеток, в том числе гепатоцитов. Обладая противовоспалительной, антиоксидантной активностями, ДГК препятствует развитию про-воспалительной реакции и, следовательно, препятствует стимуляции экспрессии коллагена, способствующего развитию фиброза, который, в свою очередь, может являться основой для развития цирроза печени [2, 5, 7, 8, 10].

В эксперименте по изучению ДГК доказан ее защитный эффект на гепатоциты на фоне действия диоксина [9], антифибротический эффект, вызванный блокированием экспрессии профибротического фактора TGF-b1 и провоспалительного цитокина интерлейкина-1, - IL-1 [1], множество других эффектов, способствующих защите гепатоцитов от апоптоза [4, 7].

Растительная ДГК (докозагексаеновая омега-3 жирная кислота) является аналогом ДГК животного происхождения. В то время как источником ДГК животного происхождения является, в основном, рыба, то источником растительной ДГК служит целый ряд растений. Среди них - орехи и семена (семена льна, грецкие орехи, - черные, английские, персидские); рапс;

некоторые виды бобовых (фасоль обыкновенная, соевые бобы), семена овса, зародыши пшеницы, водоросли. Перечисленные виды растений являются хорошей альтернативой ДГК животного происхождения, поскольку у некоторых людей могут развиваться аллергические реакции на рыбные продукты, кроме того, у некоторых потребителей существуют определенные ограничения в потреблении продуктов животного происхождения, а часть из них вообще такие продукты не употребляет (т.н. вегетарианцы).

Полидатин (3,4',5-trihydroxystibene-3-beta-mono-D-glucoside), также именуемый пицеид (или транс-пицеид), является 3-88-гликозидом фитостилбена резвератрола. Данная субстанция обладает широчайшим спектром антиоксидантных, противовоспалительных, гепатопротективных активностей. Развитие воспалительных реакций, нарушение микроциркуляции и липидная дистрофия, - вот основной перечень патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития таких заболеваний печени, как гепатиты и жировое перерождение печени. Полидатин может успешно корректировать эти явления. Так например, изучен его гиполипидемический эффект, который выражался в снижении сывороточного уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности в эксперименте на моделях животных с гиперлипидемией [11]. В другом исследовании доказан гепатопротективный эффект полидатина в отношении культуры гепатоцитов, предварительно поврежденных четыреххлористым углеродом [3].

Таким образом, для полноценной защиты от развития заболеваний печени необходима профилактика сразу как минимум в нескольких направлениях: обеспечение антиоксидантной защиты и противовоспалительной активности, снижение экспрессионной активности фибротических факторов, нормализации обмена холестерина, снижения уровня липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, нормализации окисления жирных кислот, а также восстановление нарушенного билипидного слоя мембран гепатоцитов.

Краткое описание фигур чертежей

Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции на биохимические показатели крови мышей в условиях подострой алкоголизации (28 день).

Примеры осуществления изобретения

Изобретение иллюстрируется (но не ограничивается) следующими примерами.

Пример 1. Фармацевтические композиции на основе ДГК растительного происхождения.

Фармацевтические композиции на основе ДГК растительного происхождения создаются стандартным способом путем смешивания активного вещества с целевыми фармацевтическими добавками [12].

Фармацевтическая композиция 1 в форме капсул

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 капсулу):

ДГК растительного происхождения - 700 мг (70 масс%)

Полидатин 150 мг (15 масс%)

Целевая добавка - 150 мг (15 масс%).

Масса капсулы - 1000 мг

Ингредиенты помещены в твердые желатиновые капсулы, производство которых осуществлялось общеизвестным способом [12]. Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов [13].

Фармацевтическая композиция 2 в форме саше

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 саше):

ДГК растительного происхождения - 1000 мг (20 масс%)

Полидатин - 150 мг (3 масс%);

S-аденозилметионин - 200 мг (4 масс%);

Целевая добавка- 3650 мг (73 масс%).

Масса саше - 5 г

Ингредиенты помещены в саше, производство которых осуществлялось общеизвестным способом. Размер гранул - 2,5 - 3 мм. Использовали традиционные целевые добавки, которые могут быть использованы при производстве таблеток. После получения гранулята применяли опудривание с улучшителем вкуса. Гранулы выпускаются в упаковке саше из фольги, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.

Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов [13].

Фармацевтическая композиция 3 в форме пастилки

Получение фармацевтической композиции включает смешивание следующих ингредиентов в диапазонах (в пересчете на 1 пастилку):

ДГК растительного происхождения - 1000 мг(33 масс%)

Аскорбат кальция 400 мг (13 масс %)

Силимарин 80 мг (2,6 масс %)

Сахароза 420 мг (14 масс %)

Концентрат фруктового сока 300 мг (10 масс %)

Аравийская камедь 300 мг (10 масс %)

Вода 300 мг (10 масс %)

Желатин 0,15 мг (0,005 масс %)

Целевая добавка (диоксид кремния коллоидный) - 200 мг (6,6 масс%).

Вкусо-ароматическая добавка

Масса пастилки - 3000 мг

Ингредиенты помещены в пастилки, производство которых осуществлялось общеизвестным способом, а именно: замачивали аравийскую камедь и аккуратно нагревали до полного растворения; аналогично растворяли желатин. Параллельно намешивали сиропную смесь, состоящую из воды, глюкозы и сахарозы, вспомогательных компонентов, - кремния диоксида коллоидный, магния стеарата, глицерина. Смешивали и высушивали общеизвестным способом, применяемым для финального изготовления мягких жевательных форм [12].

Предлагаемая дозировка основных компонентов фармацевтической композиции соответствует требованиям безопасности и нормам пищевой ценности пищевых продуктов [13].

Пример 2. Влияние фармацевтической композиции на параметры функционального состояния печени в условиях экспериментальной алкоголизации мышей

На фоне подострой алкоголизации фармацевтическая композиция существенно уменьшала выраженность патобиохимических изменений, характеризующих специфическое токсическое действие этанола на печень. Значительно уменьшалась активность биомаркеров алкогольного отравления: амилазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Результаты отражены в Таблице 1.

На фоне алкоголизации (контрольная группа) у мышей происходило увеличение активности альфа-амилазы более чем в 2 раза, аспартатаминотрансферазы в 5.8 раза, щелочной фосфатазы в 4 раза. Липидный сдвиг выражался в увеличении уровня триглицеридов в 1.5 раза и холестерина в 4.1 раза. Развивалась умеренная гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в 1.3 раза) и выраженный лактат-ацидоз (увеличение уровня молочной кислоты в 2.3 раза). Выявленные изменения были характерными для токсического действия алкоголя и согласовывались с данными литературы.

Фармацевтическая композиция уменьшала выраженность патологических изменений, что выражалось в существенном снижении активности ферментов амилазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы; нормализации уровня триглицеридов и молочной кислоты. Фармацевтическая композиция оказывала значимое гепатопротекторное и нормализующее липидный и углеводный обмен действие. Терапия этим препаратом приводила к достоверному уменьшению выраженности гипергликемии и гиперхолестеринемии.

Таблица 1 Фармацевтическая композиция на основе растительной ДГК для лечения и профилактики заболеваний печени Регистрируемые показатели Интактные Контроль Фармацевтическая композиция α-Амилаза, МЕ/л 1361.1±148.4 2564.9±90.8* 2018.5±73.7*/** АсАТ, ммоль/ч×л 0.45±0.05 2.63±0.11* 1.33±0.12*/** ЩФ, нмоль/с×л 277.2±41.2 1105.4±56.2* 623.4±60.1*/** ТАГ, ммоль/л 0.61±0.02 0.91±0.07* 0.60±0.04** Холестерин, ммоль/л 0.72±0.11 2.97±0.45* 1.66±0.23*/** Глюкоза, ммоль/л 6.63±0.38 8.56±0.53* 6.19±0.42** Лактат, ммоль/л 2.93±0.47 6.75±0.28* 4.99±0.28*/** Примечание: * - отличия существенны по сравнению с группой интактных мышей; ** - отличия существенны по сравнению с контрольной группой; p<0.05.

Список литературы

1. Chen WY, Lin SY, Pan HC, Liao SL, Chuang YH, Yen YJ, Lin SY, Chen CJ. Beneficial effect of docosahexaenoic acid on cholestatic liver injury in rats. J Nutr Biochem. 2011 Apr 14.

2. Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordoy A. Highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J Clin Nutr. 1997 Sep; 66(3):649-59.

3. Huang ZS, Wang ZW, Liu MP, Zhong SQ, Li QM, Rong XL. Protective effects of polydatin against CCl(4)-induced injury to primarily cultured rat hepatocytes. World J Gastroenterol. 1999 Feb; 5(1):41-44

4. Ichihara H, Zako K, K-omizu Y, Goto K, Ueoka R. Therapeutic effects of hybrid liposomes composed of phosphatidylcholine and docosahexaenoic acid on the hepatic metastasis of colon carcinoma along with apoptosis in vivo. Biol PharmBull. 2011; 34(6):901-5.

5. Kelley DS, Siegel D, Fedor DM, Adkins Y, Mackey BE. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009 Mar; 139(3):495-501.

6. Kelley DS, Siegel D, Vemuri M, Chung GH, Mackey BE. Docosahexaenoic acid supplementation decreases remnant-like particle-cholesterol and increases the (n-3) index in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2008 Jan; 138(1):30-5.

7. Le HD, Meisel JA, de Meijer VE, Fallen EM, Gura KM, Nose V, Bistrian BR, Puder M. Docosahexaenoic Acid and Arachidonic Acid Prevent Essential Fatty Acid Deficiency and Hepatic Steatosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011 Oct 30.

8. Nelson GJ, Schmidt PC, Bartolini GL, Kelley DS, Kyle D. The effect of dietary docosahexaenoic acid on plasma lipoproteins and tissue fatty acid composition in humans. Lipids. 1997 Nov; 32 (11): 1137-46.

9. Turkez H, Geyikoglu F, Mokhtar Y. Ameliorative effect of docosahexaenoic acid on 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced histological changes, oxidative stress, and DNA damage in rat liver. Toxicol Ind Health. 2011 Oct 13.

10. William E Connor. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin Nutr 2000 71: 171-175.

11. Xing WW, Wu JZ, Jia M, Du J, Zhang H, Qin LP. Effects of polydatin from Polygonum cuspidatum on lipid profile in hyperlipidemic rabbits. Biomed Pharmacother. 2009 Aug; 63(7):457-62.

12. Бабошина Е.В., Милованова Л.Н., Тарусова Н.М. Технология изготовления лекарственных форм, 2002. ISBN 5-222-02519-5, 448 с.13. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) - 3 изд., - M.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 707 с.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения или профилактики заболеваний печени. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний печени, содержащая докозагексаеновую кислоту растительного происхождения и полидатин в определенном количестве на дозу. Вышеописанная композиция эффективна для лечения или профилактики заболеваний печени. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний печени, характеризующаяся тем, что содержит докозагексаеновую кислоту растительного происхождения в диапазоне от 40 до 1000 мг на дозу и полидатин в диапазоне от 10 до 150 мг на дозу.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно может содержать как минимум один ингредиент, выбранный из группы: S-аденозилметионин, катехины, 6,7-диметилэскулетин, гингерол, ализарин, аллин, альфа- и бета-амирин, альфа-пелтатин, амарогентин, американин, андрографолид, ангелицин, арахидоновая кислота, аркапиллин, атрактилон, аукубин, байкалин, бета-эудесмол, бета-пелтатин, бета-ситостерол, бетаин, болдин, борнеол, бревифолин, кофейковая кислота, капилларизин, хлорогеновая кислота, холин, хризин, колхицин, куркумин, циклеанин, цинарин, дезоксиподофиллотоксин, диосгенин, эллагиковая кислота, эпсилон-виниферин, эскулетин, эугенол, феруловая кислота, ферулоилгистамин, фосфолипиды, в том числе лецитин, флавоны, галликовая кислота, генипозид, глицирретиковая кислота, глицирретиновая кислота, глицирризиновая кислота, глицирризин, гомизин-е, герниарин, гесперидин, гинесол, горденин, гиперин, гиперозид, императорин, индол-3 карбинол, иригенин, изорамнетин, изорамнетин-3-глюкозид, кэмпферол, лецитин, ленолевая кислота, лютелин, метионин, метилбеллидифолин, нарингенин, ниацин, олеанолевая кислота, пангамовая кислота, пицеид, пикрозиды 1 и 2, пиперин, полифенолы, проантоцианидины, пуэрарин, пуникалагин, кверцетин, резерпин, цис- и транс-резвератрол, рамнетин, рутин, скопарон, скополетин, сезамин, силихристин, флаволигнаны, в том числе силимарин, силиданин, силимонин, в том числе экстракт расторопши пятнистой, соламаргин, соласодин, сверозид, свертиамарин, таннин, таксифолин, токоферолы, урсоловая кислота, ксантотоксин, ксилитол, зеаксантин.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что выполнена в форме капсулы.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что выполнена в форме саше.

6. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что выполнена в форме пастилки.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что применяется для лечения или профилактики заболеваний печени, выбранных из группы: острые и хронические гепатиты, в том числе при инфекционных заболеваниях; аутоиммунные гепатиты; токсические гепатиты, в том числе лекарственного и алкогольного происхождения; алкогольная болезнь печени; жировая дистрофия печени, в том числе неалкогольная жировая болезнь печени; цирроз печени.