Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2′-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:
,
который может найти применение в качестве лекарственного антиаритмического средства.
В качестве эталонов антиаритмического действия использовались известные и широко применяемые препараты: лидокаин, бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].
Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования 8-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2-броманилином и циклизуется с помощью бутиламина в 2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид.
Схема синтеза:
Синтез 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен известным способом с некоторыми изменениями по методике изложенной ниже [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:
α-бром-δ-хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г δ-хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в круглодонную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.
Хлорангидрид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в кругло донной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход соединения III составил 73,9 г, 90,7%.
2-броманилид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 11,02 г 2-броманилина и 6,50 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 15,0 г хлорангидрида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2-броманилида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 14,21 г, 60%.
2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 8,53 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 2,53 г н-бутиламина и 4,67 г триэтиламина (с целью экономии бутиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 4,13 г, 55%.
Гидрохлорид 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из смеси 1,4 диоксана и ацетонитрила 1:1, выход 4,12 г, 90%.
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 196-198°C, растворимое в этаноле, воде, ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР 1H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: триплет трех протонов метальной группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 0,87-0,92 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,28-1,39 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,55-1,68 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,90-2,18 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,55-2,70 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,15-3,30 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,63-3,75 м.д., триплет одного протона СН-группы пирролидинового цикла при 4,44-4,51 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 7,23-7,73 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,64 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,83 м.д.
Исследование биологической активности
Соединение I исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г.Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3% раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество и препараты сравнения вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., №3, С.48-50 (1983)].
Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41, №4, С.497-502, 1978.].
Результаты исследования острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемого соединения и препаратов сравнения представлены в таблице.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение формулы (I) в 1,1; 4,9 и 3,1 раза является менее токсичным в сравнении с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином, соответственно. При этом вещество формулы (I) проявляет высокую антиаритмическую активность в дозе (ЭД50) в 2,4; 1,1 и 1,1 раза меньшей, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин, соответственно. Заявляемое соединение (I) имеет большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином в 2,7; 5,4 и 3,6 раза, соответственно и, поэтому, более безопасно при практическом применении.
Таким образом, 2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) имеет большую широту терапевтического действия по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином и, поэтому более безопасно при практическом применении.
Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
2,6-ДИМЕТИЛАНИЛИД N-ЦИКЛОГЕКСИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АКТИВНОСТЬ ПРИ ПОВЕРХНОСТНОЙ, ИНФИЛЬТРАЦИОННОЙ И ПРОВОДНИКОВОЙ АНЕСТЕЗИИ | 2012 |
|
RU2504538C2 |
4-МЕТИЛАНИЛИД-N-н-ПРОПИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ БОРАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2010 |
|
RU2448089C1 |
2'-БРОМАНИЛИД-3-N,N-ДИЭТИЛАМИНОПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ НИТРАТ, 2'-БРОМАНИЛИД-3-N,N,N-ТРИЭТИЛАМИНОПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ ЙОДИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 2009 |
|
RU2412158C2 |
2-МЕТИЛАНИЛИД МОРФОЛИНОЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ САЛИЦИЛАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 2008 |
|
RU2381220C2 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-ЭТИЛАМИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ И ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ТОРМОЗИТЬ РЕПЛИКАЦИЮ ВИРУСА | 1992 |
|
RU2039733C1 |
2-(2-(диалкиламинополиэтокси))этилкарбоксилаты и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе. | 2020 |
|
RU2775616C2 |
N-[2-(АДАМАНТ-2-ИЛ)АМИНОКАРБОНИЛМЕТИЛ]-N'-(ДИАЛКИЛАМИНО)АЛКИЛНИТРОБЕНЗАМИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2013 |
|
RU2547096C2 |
Н-БУТИЛАМИД 2-АНИЛИНО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРИНДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ | 1997 |
|
RU2128651C1 |
N-2-(2'-МЕТИЛФЕНОКСИ)-ЭТИЛМОРФОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2007 |
|
RU2354652C2 |
Замещенные О-алкил-2-арилгидразинкарботиоаты и способ их получения | 2021 |
|
RU2786442C1 |
Изобретение относится к новому 2'-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:
проявляющего антиаритмическую активность. Соединение получают бромированием δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, затем аминированием 2-броманилином и проведением циклизации с помощью бутиламина в 2'-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с хлороводородом. Соединение имеет температуру плавления 196-198°C. 1 табл.
2'-Броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,
проявляющий антиаритмическую активность.
МАШКОВСКИЙ М.Д | |||
Лекарственные средства | |||
- М.: ООО «Новая волна», т.1, с.294, 2001 | |||
Ж | |||
Фармация, №1, с.43-45, 2012 | |||
Acta Chemica Scandinavica, 11, 1183090, 1957. |
Авторы
Даты
2014-01-20—Публикация
2012-05-30—Подача