4-МЕТИЛАНИЛИД-N-н-ПРОПИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ БОРАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2012 года по МПК C07D207/10 A61K31/10 

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 4-метиланилиду-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату (I) формулы:

который может найти применение в качестве лекарственного антигельминтного препарата.

В качестве эталонов антигельминтного действия использовались известные препараты пирантел и левамизол [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 4-метиланилида-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты бората, обладающего антигельминтным действием. Поставленная цель достигается путем бромирования δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, дальнейшим аминированием 4-метиланилином и затем циклизацией с помощью н-пропиламина в 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с борной кислотой по схеме:

Синтез основания 4-метиланилида-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты осуществлен по известной методике [Лихошерстов А.М., Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.].

Борат 4-метиланилида-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Смешивали 0,04 моль 4-метиланилида N-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты в 15 мл спирта этилового и 0,08 моль борной кислоты в спирте этиловом (в достаточном количестве для растворения при нагревании). Затем помещали в круглодонную колбу на 100 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане 15 мин. После упаривания растворителя выпадал осадок, который дважды перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход составил 56%, т.пл. 196-198°С, разложение 310°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество или пластинки белого цвета, растворимое в этаноле, ДМФА, с водой образует эмульсию мутно-белого цвета, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР ¹Н (BS-567A, (100 МГц) в CDCl₃, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (I) имеются: триплет трех протонов метальной группы пропильного радикала при гетероатоме азота при 0,890 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пропильного радикала при гетероатоме азота при 1,475-1,707 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп пирролидинового цикла при 1,929-2,244 м.д., синглет трех протонов метильной группы ароматического кольца при 2,244 м.д., мультиплет трех протонов метиленовой и СН-группы пирролидинового цикла и двух протонов метиленовой группы пропильного заместителя при гетероатоме азота при 2,800-4,072 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 6,242-7,438 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,386 м.д., синглет протона борной кислоты при 10,258 м.д.

Исследование биологической активности

Антигельминтная активность изучалась на земляных (дождевых) червях (Lumbricus terresrtis) по методике Николаева М.П. (1941 г.): в 0,5% водный раствор исследуемого соединения помещали земляных червей и фиксировали время наступления смерти. В качестве эталонов сравнения использовали 0,5% водные растворы пирантела (в виде памоата) и левамизола.

Острую токсичность при пероральном введении (п/о) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили через рот с помощью зонда в виде водного раствора или суспензии (для пирантела памоата, т.к. не растворим в воде) из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т 41, №4, с.497-502, 1978.]. Результаты антигельминтной активности и острой токсичности соединения I, пирантела и левамизола представлены в таблице 1.

Таблица 1 Соединение Продолжительность жизни червей, мин P₁ - в сравнении с пирантелом Р₂ - в сравнении с
левамизолом ЛД₅₀ п/о, мг/кг Пирантел 537,50±8,66     4470 (2983-5815) Левамизол 20,2±2,08     282 (159-419) I 10,9±1,24 <0,001 <0,001 5150 (3616-6920)

Как видно из таблицы, заявляемое соединение формулы (I) в 18,3 раза является менее токсичным в сравнении с левамизолом и значительно превосходит его по противогельминтной активности в 1,85 раза. Кроме того, соединение формулы (I) по токсичности сравнимо с токсичностью пирантела (препарат с низкой токсичностью), но значительно превосходит его по антигельминтному действию в 49,3 раза.

Таким образом, 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат проявляет более выраженное антигельминтное действие при равной или меньшей токсичности, чем пирантел и левамизол. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антигельминтного лекарственного средства.

Изобретение относится к новому соединению 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату формулы:

обладающего антигельминтной активностью. Соединение получают бромированием 5-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, дальнейшим аминированием 4-метиланилином и затем циклизацией с помощью н-пропиламина в 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с борной кислотой. 1 табл.

4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат

обладающий антигельминтной активностью.