Н-БУТИЛАМИД 2-АНИЛИНО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРИНДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1999 года по МПК C07D221/04 A61K31/44 

Описание патента на изобретение RU2128651C1

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу 6,7-дигидро-5H-пириндинов, а именно к новому биологически активному н-бутиламиду 2-анилино-6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты формулы II

который может найти применение в качестве лекарственного средства.

Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является н-бутиламид 2-(n-анизидино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты формулы

проявляющий анальгетическую активность. Противовоспалительной активностью он не обладает (SU 1381928, 1987).

Известны и применяются в лечебной практике противовоспалительный препарат ортофен, который взят нами в качестве эталона сравнения этого вида активности (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1986, т. 1, с. 198).

Целью предлагаемого изобретения является получение нового н-бутиламида 2-анилино-6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты, обладающего противовоспалительным действием.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия 2-оксо-6,7- дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты (Изв. ВУЗ. Химия и хим. технология, 1996, т. 39, N 3, с. 7 - 11) с пятихлористым фосфором и бутиламином с образованием н-бутиламида 2-хлор-6,7-дигидро-5H- пириндин-3-карбоновой кислоты (I):

Пример получения бутиламида I: постепенно нагревают смесь 1,79 г (0,01 моль) 2-оксо-6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты с 4,16 г (0,02 моль) пятихлористого фосфора в 50 мл хлороксида фосфора и затем кипятят до растворения. Хлороксид фосфора отгоняют в вакууме и получают хлорангидрид 2-хлор-6,7-дигидро-5H-пиридин-3-карбоновой кислоты, который, не выделяя в чистом виде, растворяют в 50 мл бензола. Полученный раствор постепенно прибавляют к раствору 0,75 г (0,013 моль) н-бутиламина в 5 мл бензола и 2,5 мл триэтиламина и нагревают при 40 - 50oC в течение 1 ч. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и из фильтрата отгоняют растворитель и летучие вещества. К остатку добавляют бензол, пропускают колонку с Al2O3, отгоняют бензол и кристаллизуют из метанола. Получают 1,49 г (59%) соединения I. Т. пл. 119 - 121oC, найдено, %: N 11,09; Hal 11,06; C13H17ClN2O; вычислено, %: N 11,27; Hal 11,15.

Соединения II образуются путем кипячения н-бутиламида 1 с гидрохлоридом анилина в бутаноле в течение 15 часов

Пример получения заявляемого соединения н-бутиламида 2-анилино- 6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты (II): кипятят раствор 2,52 г (0,01 моль) н-бутиламида I и 1,29 г (0,01 моль) гидрохлорида анилина в 30 мл бутанола в течение 15 час. Выливают в воду и нейтрализуют 10% раствором едкого натра, кристаллизуют из этанола. Получают 1,63 г (53%) соединения II Т. пл. 132 - 134oC, найдено, %: С 73,78; Н 7,44; N 13,59; C19H23N3O; вычислено, %: C 73,54; H 8,01; N 13,42.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое в спиртах, диметилформамиде. В его ИК спектре присутствуют сигналы (Specord, суспензия в вазелиновом масле) при 1645 (CO) и 3115, 3270 (NH) см-1. В cпектре ПМР соединения II имеются полосы (спектрометр PC-60 для 5% растворов в CDCl3, внутренний стандарт ГМДС) мультиплета метиленовой группы в положение при 1,80 - 2,23 м.д., мультиплета двух метиленовых групп 5 и 7 положений при 2,53 - 2,96 м.д., мультиплетов CH2-групп бутильного радикала при 1,80 - 2,23 и 3,13 - 3,50 м.д., триплета CH3-групп при 0,65 - 1,01 м.д., синглета пириндинового протона в 4 положении пириндина при 7,76 м.д., мультиплета ароматических протонов при 6,89 - 7,53 м.д. и двух уширенных сигналов NH-групп при 6,13 и 10,43 м.д..

Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии.

Была определена острая токсичность (ЛД50) соединения 1 на белых мышах массой 16 - 20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2% крахмальной слизи. Каждой паре вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 сут. ЛД50 в размерах колебаний вычисляли экспресс-методом при P = 0,05 (Фармакол. и токсикол., 1978, N 4, с. 497 - 502).

Противоспалительное действие соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных средств, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150 - 320 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически (Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 195, с. 11). В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 и 10 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента. Результаты испытаний представлены в таблице.

Похожие патенты RU2128651C1

название год авторы номер документа
АНИЛИД 2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Смирнова Т.А.
  • Гаврилов М.Ю.
  • Василюк М.В.
  • Закс А.С.
  • Коньшин М.Е.
RU2154061C1
ИЗОПРОПИЛАМИД 2-(4-ХЛОРАНИЛИНО)ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1997
  • Михалев А.И.
  • Коньшин М.Е.
  • Закс А.С.
  • Зуева М.В.
  • Вахрин М.И.
RU2130018C1
АНИЛИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2180657C1
АМИД N-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2000
  • Шакирова А.Б.
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2180656C1
АМИД N-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-5-БРОМАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2003
  • Долженко А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Котегов В.П.
  • Василюк М.В.
RU2247717C2
АРИЛАМИДЫ N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Шакирова А.Б.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2181718C2
N-АЛЛИЛ (3-ХЛОРБУТЕН-2-ИЛ)-N-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Шакирова А.Б.
  • Вахрин М.И.
  • Фешин В.П.
  • Колла В.Э.
RU2170726C1
1-ФЕНИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[4,5-b] ХИНОЛИН-4-ОН И 1-МЕТАХЛОРФЕНИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-7,8-ДИГИДРО-6Н-ПИРИМИДО[4 ,5-b]-ПИРИНДИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Галеева Р.Н.
  • Гаврилов М.Ю.
  • Воронина Э.В.
  • Рудометова Е.В.
  • Коньшин М.Е.
RU2165421C2
АМИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ) АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2000
  • Шакирова А.Б.
  • Коркодинова Л.М.
  • Подчезерцева А.В.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2189377C2
9-БЕНЗИЛИДЕНГИДРАЗИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОАКРИДИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ STAPH. AUREUS. 1999
  • Донцова Л.П.
  • Коншин М.Е.
  • Колла В.Э.
  • Марданова Л.Г.
  • Новоселова Г.Н.
RU2161606C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 128 651 C1

Реферат патента 1999 года Н-БУТИЛАМИД 2-АНИЛИНО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРИНДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новому н-бутиламиду 2-анилино-6,7-дигидро-5Н-пириндин-3-карбоновой кислоты формулы I. Соединение получают взаимодействием н-бутиламида 2-хлор-6,7-дигидро-5Н-пириндин-5-карбоновой кислоты с гидрохлоридом анилина в бутаноле. С19Н23N3O, т.пл. 132-134oC. Соединение I обладает противовоспалительной активностью. В дозе 50 мг/кг противовоспалительная активность соединения I в 1,4 раза выше, чем у ортофена. Д50 более 500 мг/кг . 1 табл.

Формула изобретения RU 2 128 651 C1

Н-Бутиламид 2-анилино-6,7-дигидро-5Н-пиридин-3-карбоновой кислоты

обладающий противовоспалительной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2128651C1

SU 1381928 A, 1987
Машковский М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1986, т.1, с.198
Известия ВУЗ, Химия и хим.технология, 1996, т.39, N3, с.7 - 11.

RU 2 128 651 C1

Авторы

Галеева Р.Н.

Гаврилов М.Ю.

Назметдинов Ф.Я.

Колла В.Э.

Коньшин М.Е.

Даты

1999-04-10Публикация

1997-06-18Подача