СПОСОБ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/41 A61K31/7048 A61P15/00 A61P31/04 

Изобретение относится к дерматовенерологии и акушерству-гинекологии, а именно к лечения воспалительных заболеваний органов малого таза.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются наиболее распространенной патологией в современном мире. Под этим термином понимают спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта, объединяющий различные комбинации эндометрита, сальпингита, тубо-овариального абсцесса и тазового перитонита [1, 2].

Женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% госпитализированных [3].

ВЗОМТ имеет полимикробную этиологию, в структуре которой преобладают возбудители, передаваемые половым путем (ИППП), -Neisseria gonorrhoeae (25-50%) и Chlamydia trachomatis (25-30%) [4, 5], а также анаэробы. В России, особенно у подростков и женщин молодого возраста, среди этиологических факторов отводится ведущая роль С.trachomatis (УХИ) [6]. При отсутствии своевременного лечения у 40% женщин с УХИ развивается ВЗОМТ [7, 8], которые ассоциируются с 4-6-кратным повышением риска необратимого повреждения маточных труб. Многие авторы при исследовании аспиратов труб, биоптатов из фибрий обнаруживали у 30-80% больных С.trachomatis [9, 10].

Для предотвращения отдаленных последствий ВЗОМТ, влияющих на репродуктивную функцию женщин, лечение следует начинать как можно раньше [11].

Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться амбулаторно или в стационарах дневного пребывания (у дерматовенерологов, акушеров-гинекологов), ибо легкое и среднетяжелое течение заболевания наблюдается у 36%, субклиническое - у 60%, при тяжелом течении - они подлежат госпитализации.

Препараты для лечения ВЗОМТ должны привести к элиминации прежде всего N. gonorrhoeae и С.trachomatis. Предпочтение отдается ступенчатой терапии: внутривенное (в/в) введение препарата двое суток с последующим переходом на пероральный прием [12].

Одной из схем, рекомендованных Центром по контролю и профилактике заболеваний, передаваемых половым путем США (CDC), является назначение офлоксацина (Офлоксин®-200) по 400 мг 2 раза в день в/в двое суток, затем его пероральный прием по 2 табл. (400 мг) 2 раза в день в течение 12 суток [13]. С целью воздействия на анаэробы параллельно (с первого дня) назначали метронидазол внутрь по 2 табл. (500 мг) 2 раза в день в течение 14 суток. Курс лечения занимал 14 суток.

Но, как за рубежом, так и в России, отмечено нарастание устойчивости N. gonorrhoeae и С.trachomatis к фторхинолонам [14, 15].

Азитромицин (Сумамед®) имеет фармакокинетику и фармакодинамику, позволяющую создать концентрацию препарата в тканях, существенно превышающую минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для С.trachomatis, N. gonorrhoeae, формируя терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме - в среде обитания хламидий, микоплазм [16]. Доказана эффективность лечения женщин с ВЗОМТ таблетированной формой азитромицина по схеме 1,0 г однократно в день в 1-7-14 дни [17].

С 2004 года на российском рынке появилась инфузионная форма азитромицина (Сумамед®), предназначенная для эмпирического лечения женщин ВЗОМТ. В Инструкции указаны показания к ее назначению -инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза [18].

Схема лечения следующая: азитромицин 500 мг в/в однократно в день двое суток затем прием капсул препарата по 250 мг однократно в день 5 суток. Таким образом, курс лечения занимает 7 суток [17, 19].

В связи с указанным, проведено эмпирическое лечение 54 женщинам с ВЗОМТ.

Пациенткам группы сравнения (ГС) из 26 человек назначали офлоксацин в сочетании с метронидазолом; основной группе (ОГ) из 28 женщин - азитромицин в сочетании с метронидазолом по указанным выше схемам.

Динамика субъективных расстройств и клинических признаков ВЗОМТ в ОГ и ГС в первый день после окончания терапии отражена на рисунке 1, а сравнительные результаты терапии женщин с ВЗОМТ через месяц после окончания терапии в ОГ и ГС на рисунке 2.

Как видно из рисунков, как в первый день после окончания терапии, так и через 2 месяца статистически достоверной была более высокая клиническая эффективность лечения в ОГ.

В зарубежной публикации проведен сравнительный анализ эффективности лечения ВЗОМТ введением азитромицина в виде монотерапии (по 500 мг в/в, однократно в день двое суток, затем по 250 мг внутрь 5 дней) в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 2 раза в день 14 дней) и стандартными схемами терапии (метронидазол + доксициклин + цефокам + пробеницид и доксициклин + амоксициллин/ клавуланат) [20].

Клиническая эффективность в группе монотерапии азитромицином составила 97,1% и была сопоставима с таковой при комбинации азитромицина с метронидазолом (98,1%) и с двумя группами сравнения (94,6%). Фармакокинетика таблетированной формы азитромицина в тканях (матка, предстательная железа, цервикальный канал) изучалась [21, 22]. Концентрация азитромицина сохраняется в тканях после однократного приема дозы 1,0 г в течение 7-14 суток, превышая МПК для С.trachomatis во много раз, что позволяет добиться элиминации возбудителя. Именно это послужило основанием к разработке схемы пульс-терапии при осложненных хламидийных процессах: 1,0 г в 1-7-14 дни [23].

Однако, исследования по определению концентрации инфузионной формы азитромицина в тканях не проводились.

Поставлена задача разработать схему ступенчатой терапии азитромицином женщин с ВЗОМТ на основе фармакологических исследований.

Поставленная задача достигалась определением концентрации азитромицина в ткани матки у 39 женщин. Азитромицин в/в вводили с целью предоперационной подготовки. Ткани матки получали в ходе оперативного вмешательства у женщин по поводу миом и фибромиом матки.

Концентрацию азитромицина в ткани матки изучали микробиологическим методом. В качестве тест-микроба использовали двухмиллиардную взвесь St. aureus штамм 209 Р [24].

Под наблюдением находились женщины, составивших 4 группы.

В первую группу вошли 20 пациенток, которым проводили оперативное вмешательство с забором ткани матки в среднем через одни сутки после инфузии азитромицина в дозе 500 мг однократно.

Средние значения концентрации азитромицина в ткани матки составили 1,63±0,12 мкг/г.При этом выявились индивидуальные различия тканевых уровней азитромицина. Концентрация антибиотика варьировала в диапазоне от 0,45 мкг/г до 2,5 мкг/г.Однако наиболее низкие концентрации были всего лишь у 2 (10,0%) из 20 женщин (0,45 и 0,55 мкг/г), а высокие (2,0-2,5 мкг/г) - у 4 (20,0%) пациенток. У остальных 14 женщин (70,0%) показатели колебались в пределах 1,0-1,9 мкг/г. У большинства женщин концентрация азитромицина была в среднем диапазоне.

Превышение минимальной, максимальной и средней концентраций (МПК) азитромицина в ткани матки по отношению к С.trachomatis после однократной инфузии 500 мг на рисунке 3. Как видно из рисунка, средняя концентрация азитромицина превышала МПК для С.trachomatis в 13 раз, что достаточно для элиминации возбудителя.

Вторую группу составили 12 женщин, которым назначили 2 инфузии азитромицина по 500 мг однократно в сутки двое суток, а затем на третьи сутки проводили оперативное вмешательство с забором ткани матки.

Средняя концентрация азитромицина в целом по группе в ткани матки составила 3,99±0,63 мкг/г. У одной пациентки была зарегистрирована низкая индивидуальная концентрация азитромицина в ткани матки - 0,4 мкг/г. У 3 (25,0%) женщин концентрация препарата была высокой (6,4-6,5-7,5 мкг/г) и у 8 (66,7%) - средней (в пределах 1,7-5,0 мкг/г). Сводные данные отражены на рисунке 4. Как видно из рисунка, двукратное введение азитромицина существенно увеличило содержание антибиотика в ткани матки: минимальную концентрацию азитромицина - в 3,8 раза, максимальную - в 3 раза, среднюю - в 3,99 раза.

На рисунке 4 представлена кратность превышения концентрации азитромицина в ткани матки по отношению к МПК для С.trachomatis (МПК 0,125 мкг/мл) через сутки после двух инфузий препарата (по 500 мг/сут).

Как видно из рисунка, минимальная концентрация азитромицина в ткани матки превышала МПК для С.trachomatis в 13,6 раза, максимальная - в 60 раз, средняя - в 31,9 раза. Указанное свидетельствует о том, что даже самая низкая индивидуальная концентрация препарата способна элиминировать возбудитель.

Третью группу составили 7 женщин, у которых концентрацию азитромицина в ткани матки изучали на 4-е сутки после однократной инфузий 500 мг препарата.

Средняя концентрация азитромицина в ткани матки для всей группы составила 1,22±0,17 мкг/г. Индивидуальные концентрации азитромицина в ткани матки колебались от 0,55 мкг/г до 1,6 мкг/г. Концентрация до 1,0 мкг/г была лишь у 2 (28,6%) пациенток, у остальных 5 (71,4%) она оказалась в пределах 1,2-1,8 мкг/г.

На рисунке 5 представлены сравнительные данные средних концентраций азитромицина в ткани матки для групп больных после однократной инфузий (500 мг/сут) препарата через сутки и на 4-е сутки и кратность превышения МПК для С.trachomatis.

Как видно из рисунка, на 5 сутки после однократной инфузий азитромицина (500 мг/сут) сохраняется высокая его концентрация в ткани матки, отличающаяся от концентрации через 1 сутки лишь на 0,41 мкг/г, что всего в 1,3 раза меньше.

В ткани матки на 4 сутки после однократной инфузий азитромицина (500 мг/сут) установлена концентрация препарата в 9,8 раза превышающаяся МПК для С.trachomatis, позволяющая вызывать эрадикацию возбудителя.

Данные фармакологических исследований свидетельствуют о сохранении высоких концентраций азитромицина в тканях матки на 4-й день после двукратных инфузий азитромицина, что позволяет назначить прием 1,0 г препарата однократно на 5-й день после двух инфузий.

С целью подтверждения эффективности предложенной схемы проведено лечение 15 женщин с ВЗОМТ (ОГА). Сравнительные данные отражены на рисунках 6 и 7.

Как видно из рисунков, отсутствует статистически достоверная разница между ступенчатой терапией азитромицином: две инфузий с переходом на ежедневный 5-дневный прием капсул по 250 мг (на курс 1,5 г) и предлагаемой нами: две инфузий с переходом на 5 день на прием 1,0 г азитромицина).

Предлагаемая схема имеет три положительных момента: 1) комплаентность - однократный пероральный прием; 2) уменьшение курсовой дозы азитромицины на 0,5 г; 3) уменьшение побочного действия.

Все указанное подтверждает обоснованность разработанной ступенчатой терапии, отличающейся от схемы, отраженной в Инструкции.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Больная Ж., 35 лет поступила в стационар краевого клинического кожновенерологического диспансера (КККВД) г.Ставрополя с диагнозом ВЗОМТ (подострый эндометрит).

Назначено лечение: инфузия азитромицина 500 мг в день однократно в течение 2 дней, затем прием капсул азитромицина по 250 мг однократно в день в течение 5 дней. С первого дня лечения - метронидазол по 500 мг 2 раза в день в течение 14 суток.

Субъективные расстройства в виде болей внизу живота не беспокоили на 3-й день от начала терапии. Выделения из влагалища не беспокоили. В первый день окончатия терапии в мазке со слизистой цервикального канала было нормальное число лейкоцитов.

Через 2 мес после окончания терапии жалобы на наличие выделений из цервикального канала отсутствовали, число лейкоцитов со слизистой цервикального канала было в норме.

Данная схема лечения оказалась эффективной в ближайшие сроки и в отдаленные.

Пример 2. Женщина С., 41 года, поступила в стационар КККВД с диагнозом ВЗОМТ (подострый эндометрит).

Назначено лечение: офлоксацин по 400 мг в/в 2 раза в день двое суток, затем таблетки по 400 мг 2 раза в день 12 суток + метронидазол по 500 мг 2 раза в день 14 суток.

Жалобы на боли внизу живота сохранялись в течение 5 дней терапии. Жалобы на наличие выделений из влагалища отмечались в эти же сроки. В первый день окончания терапии при осмотре в зеркалах отмечены выделения слизистого характера из цервикального канала и число лейкоцитов в мазках с его слизистой было выше нормы.

Через 2 мес после окончания терапии субъективные жалобы отсутствовали, однако число лейкоцитов в мазке со слизистой цервикального канала не пришло к норме.

Пример 3. Пациентка М., 39 лет, поступила в стационар КККВД с диагнозом ВЗОМТ (подострый эндометрит).

Назначено лечение: азитромицин в/в в дозе 500 мг однократно в день 2 дня. Через 4 дня на пятый назначен 1,0 г препарата однократно внутрь. С первого дня терапии получала метронидазол по 500 мг 2 раза в день в течение 14 суток. Лечение переносила хорошо. Через сутки после окончании инфузий боли внизу живота и выделения из влагалища не беспокоили.

В первый день окончания терапии в мазке со слизистой цервикального канала число лейкоцитов соответствовало норме.

Через 2 мес после окончания терапии жалоб не предъявляла, число лейкоцитов со слизистой цервикального канала было в норме.

Таким образом, предлагаемый способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза позволяет однократный пероральный прием азитромицина, уменьшение его дозы на 0,5 г и снижение риска побочного действия препарата.

Источники информации

1. Буданов П.В. Проблемы эффективности терапии воспалительных заболеваний органов малого таза в гинекологии / П.В. Буданов // Лечащий врач. - Медицинский научно-практический журнал, - 2006. - №10. - С.78-86.

2. Ness R. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Heath (PEACH) Randomized Trial / R. Ness, D. Soper, R. Holley et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2002 May; 186(5):929-37.

3. Сметник В.П. Современная антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В.П. Сметник, Л.А. Марченко // Лечащий врач: медицинский научно- практический журнал. - 2005. - №2. - С.45 - 49.

4. Серов В.Н. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов / В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров // Методическое пособие. - М., 2002. - С.15-18.

5. Bryskier A. Antimicrobial Agents. / A. Bryskier // Antibacterials and Antifungals. ASM Press. Washington, USA, 2005. 73-78.

6. Батыршина С.В. Эффективность различных методов терапии урогенитального хламидиоза у женщин / С.В. Батыршина, Е.И. Юнусова // II Всероссийский конгресс дерматовенерол.: Тез. научн. работ. - С-Петербург, 2007. - С.124.

7. Авазов Э.Р. Анализ эпидемиологического распространения хламидийных урогенитальных инфекций по данным кожно-венерологического диспансера №7 / Э.Р. Авазов, Р.Х. Яфаев, М.Е. Старченко и др. // В кн.: Тез. докл. VII Российского съезда дерматол.и венерол.-Казань, 1996. - Ч.III. - С.133.

8. Ross J. Pelvic inflammatory disease. / J. Ross // Clin Evid. - 2004 Jun; (11):2121-7.

9. Mardh P.-A. Chlamydia trachomatis as an etiologicfl agent in acute salpingitis / P.-A. Mardh, K. Ripa, S.-P. Wang et al. // Norgonoccol urethritis and Related infecnions. - Washington, 1977. - P.77-83.

10. Simko J. PCR detection of Chlamydia trachomatis in material, taken laparoskopically from genaecologic patients / J. Simko, K. Holoman, M. KrisKo // Second clinic of Gynaecol, Faculty of med Comenius One, Bratislava, Slovakia. International Conference of Macrolides, Azalides, Streptogramines, Ketolides and Oxazolidones. Seville (Spain) 2000.

11. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. - Под ред. Кулакова В.И., Прилепской В.Е., Радзинского В.Е. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - С.175.

12. Яглов В.В. Воспалительные заболевания органов / В.В. Яглов // Гинекология: Журнал для практических врачей, 2006. Т.8. - №4. - С.13-15.

13. Centers for disease control and prevention sexually transmitted diaseases treatment guidelines CDC. 2006. MMWR 2006; 55 (N RR-11).

14. Ridgway G. Chemotheratherapy of Chlamydia infections // Proceeding of the Europen Society for Chlamydia Research. - Stockgolm, Sweden, Sept 2 nd - 5nd, 1992, 249-253.

15. Резистентность возбудителей ИППП к антибактериальным препаратам. Информационный бюллетень 2009 год. - М: ООО «ДЭКС-ПРЕСС», 2009. - С.52.

16. Хенд В. Механизмы накопления и выброса азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах человека / В. Хенд, Д. Хенд // Антибиотики и химиотерапия, 2002. - 47(7). - С.6-12.

17. Чеботарев В.В. Урогенитальная хламидийая инфекция / В.В. Чеботарев // Монография. - Типография «Седьмое небо». - Ставрополь, 2011. - 209 с.

18. Инструкция по медицинскому применению препарата Сумамед® (Sumamed®). Одобрена фармакологическим комитетом Минздрава РФ 14 марта 2002 г., протокол №5. Регистрационный номер П №015662101 от 17.05.2004 г.

19. Герасимова Н.М. Осложненные инфекции, передаваемые половым путем: критерии и особенности ведения больных / Н.М. Герасимова, И.Ф. Вишневская, Н.И. Скидан и др. // Тез. науч. работ X Всеросс. конф. дерматовенерол., 2006. - С.68.

20. Bevan С.Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease / C. Bevan, G. Ridgway, С Rothermel // J Int Med Res 2003; 31:45-54.

21. Lebar M. Keeping up with new technology: new approaches to diagnosis of Chlamydia infection / M. Lebar//Clin. Chem, 1996, 42 (5), 809-812.

22. Foulds G. Selection of dose regimen of azitromycin / G. Foulds, R. Johnson. - J. Antimicrob Chemother, 1993, 31 (Suppl E): 39-50.

23. Чеботарев В.В. Способ лечения хронического хламидийного уретрита, осложненного простатитом / В.В. Чеботарев, Н.В. Чеботарева, А.В. Лукьяненко // (Патент на изобретение от 29.12.2000 г., №2189815).

24. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия //4-изд. - М., 1982. - 495 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза. Для этого проводят инфузии азитромицина, а также осуществляют ежедневный прием метронидазола. При этом азитромицин принимают однократно внутрь в дозе 1,0 г на 5-й день после инфузий. Лечение проводят в сочетании с ежедневным приемом с первого дня терапии метронидазола два раза в день по 500 мг в течение 14 суток. Способ обеспечивает эффективное лечение за счет снижения дозы и риска побочных явлений. 7 ил., 3 пр.

Способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, включающий инфузии азитромицина, ежедневный прием метронидазола, отличающийся однократным приемом внутрь 1,0 г азитромицина на 5-й день после инфузий, в сочетании с ежедневным приемом с первого дня терапии метронидазола два раза в день по 500 мг в течение 14 суток.