ЛЕЧЕНИЕ ЖЕНЩИН С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматовенерологии и акушерству-гинекологии при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ).

Под термином ВЗОМТ понимают спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта, объединяющий различные комбинации эндометрита, сальпингита, тубовариального абсцесса тазового перитонита [1, 2].

Причиной ВЗОМТ в 70% случаев являются возбудители инфекций, передаваемых половым путем, а именно Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis [3, 4]. При исследовании аспиратов труб, биоптатов из фибрий многие авторы выявили у 30-80% больных C. trachomatis [5, 6]. При несвоевременном и неадекватном лечении у 40% подобных женщин наступают необратимые повреждения маточных труб [7, 8].

Препараты для лечения ВЗОМТ должны элиминировать прежде всего C. trachomatis, N. gonorrhoeae [4].

Азитромицин (Сумамед^®) для перорального приема имеет фармакокинетику, которая позволяет создать концентрацию препарата в тканях, существенно превышающую минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для C. trachomatis, N. gonorrhoeae, формируя терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме - в среде обитания хламидий, микоплазм [9, 10].

Известно, что после перорального однократного приема дозы азитромицина 1,0 г его концентрация в течение недели в ткани цервикального канала превышает его МПК по отношению к C. trachomatis (0,125 мкг) в 12 раз, а в ткани матки даже на 14 день превышение МПК составляет в 3,6 раза [11, 12].

Указанные тканевые превышения концентрации азитромицина по отношению к МПК возбудителя позволяют «перекрыть» от 6 до 8 циклов его вегетации (один цикл - 48-72 часа) и элиминировать C. trachomatis.

В одной из зарубежных публикаций приведен лишь сравнительный клинический анализ эффективности лечения ВЗОМТ капельным введением азитромицина в виде монотерапии (по 500 мг в/в однократно в сутки два дня, затем прием по 250 мг внутрь однократно в сутки пять дней) - 1 группа; в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней) - 2 группа; стандартными схемами терапии метронидазол + доксициклин + цефокам + пробеницид - 3 группа; доксициклин + амоксициллин / клавуланат - 4 группа [13].

Клиническая эффективность в I группе (монотерапия азитромицином) составила 97,1% и была сопоставима с таковой при комбинации азитромицина с метронидазолом (98,1%) и с двумя группами сравнения (94,6%).

Следовательно, установлена лишь одинаковая клиническая эффективность ступенчатой монотерапии, ее сочетания с метронидазолом и лечения ВЗОМТ другими препаратами.

В России также имеются единичные публикации по положительной оценке клинической эффективности лечения больных ВЗОМТ ступенчатой схемой в монотерапии [14] и сравнения двух схем лечения: ступенчатая азитромицином в сочетании с метронидазолом и ступенчатая офлоксацином в сочетании с метронидазолом [15].

В 2004 году на российском рынке появилась инфузионная форма азитромицина (Сумамеда). В Инструкции указаны показания к ее назначению: «инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза тяжелого течения (эндометрит и сальпингит), вызванные Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae и Mycoplasma hominis».

Препарат вводят в/в капельно. Схема лечения: назначают 500 мг один раз/сутки в течение двух дней. После окончания в/в введения назначают прием азитромицина внутрь в дозе 250 мг в сутки до полного завершения 7-дневного общего курса лечения - ступенчатая терапия [16]. Однако обоснования именно ступенчатой схемы не приведено.

В инструкции лишь сказано, что концентрация азитромицина (Сумамеда) была изучена у здоровых добровольцев в сыворотке крови после однократной в/в инфузии в дозе 1000 мг. Период полувыведения составил 65-72 часа, накопление антибиотика в тканях с последующим медленным высвобождением [16].

Таким образом, высказано лишь предположение о накоплении антибиотика в тканях, но фармакокинетика не изучалась и не устанавливались концентрации инфузионной формы в процессе предполагаемого медленного высвобождения (по дням).

Отсутствуют публикации по этому вопросу как в зарубежной, так и в отечественной литературе.

Поставлена задача: изучения в динамике концентрации инфузионной формы азитромицина в воспалительно-измененных придатках матки (ВИПМ) после двух инфузий и разработка новой схемы терапии.

Поставленная задача достигается определением концентрации азитромицина в воспалительно-измененных маточных трубах у прооперированных больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки (ВЗПМ).

Средний возраст пациенток составил 32,39±0,93 года с колебаниями от 25 до 45 лет. При этом основное количество женщин приходилось на возрастную группу от 30 до 40 лет (54,3±6,0%). Вес больных женщин колебался от 60 до 90 кг, средний вес составил 72,4±1,5 кг. Рост пациенток был в пределах от 160 до 185 см, составляя в среднем 172,5±1,5 см. Больные были прооперированы в плановом порядке по поводу ВЗПМ.

В целях профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений внутривенно, в виде инфузии, капельно вводят приготовленный раствор азитромицина в дозе 500 мг однократно в сутки два дня. Фармакокинетику азитромицина изучают в ткани удаленных маточных труб через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18 дней после второго введения препарата.

Концентрацию азитромицина в ткани определяют микробиологическим методом [17]. С этой целью навеску фрагмента ткани удаленной маточной трубы (1×1×1 см) измельчают в гомогенизаторе в течение 15 минут. Полученную взвесь центрифугируют. Надосадочную жидкость в количестве 0,1 мл помещают в 6 лунок питательной среды Мюллера-Хилтона с тест-микробом. В качестве тест-микроба для определения концентрации антибиотика используют двухмиллиардную взвесь St. aureus штамм 209 Р. Чашки Петри загружают в термостат для инкубации при 37°C в течение 24 часов. Вычисляют среднюю арифметическую зону задержки роста культуры. Этот показатель используют для определения концентрации азитромицина в перерасчете на 1 г ткани маточной трубы по заранее построенной калибровочной кривой. Для построения, стандартная калибровочная кривая получается методом диффузии в агар. Чувствительность метода не менее 0,05 мкг/г. Проводят расчет контрольных показателей для каждой последовательной группы образцов и серии питательных сред [18].

Статистический анализ полученных результатов проводят на персональном компьютере, с применением пакета статистических программ «Primer of Biostatistics» (Biostat). Для всех критериев определяют среднее значение и стандартную ошибку среднего показателя. Достоверность получаемых результатов устанавливают в соответствии с общепринятым в медицине значением p<0,05.

В таблице 1 отражены сводные данные концентрации азитромицина в ткани маточных труб больных с хроническими ВЗПМ в динамике после внутривенного введения препарата по 500 мг в сутки в течение двух дней. Как видно из таблицы, у больных ВЗПМ значимое увеличение концентрации азитромицина в маточной трубе начиналось через 48 часов после введения препарата (3,06±0,12 мкг/г ткани), а максимальная концентрация

азитромицина наблюдалась через 72 часа (3,38±0,10 мкг/г ткани). На 2 и 3 сутки после введения препарата она превышала МПК для C. trachomatis в 24,5 и в 27 раз соответственно. Затем наступало постепенное снижения концентрации препарата. На 4-е сутки после введения препарата концентрация азитромицина в маточной трубе больных ВЗПМ превышала МПК для C. trachomatis в 16,4 раза, на 5-е сутки - в 14,4 раза, на 6-е и 7-е сутки - в 12 и 10,4 раза соответственно. Известно, что для элиминации возбудителя концентрация препарата должна превышать МПК в пределах 8-10 раз [14].

После 7-х суток с момента окончания введения азитромицина его концентрация в воспалительно-измененной маточной трубе снижается до 1,16±0,11 мкг/г ткани, оставаясь примерно на одном уровне на протяжении последующих 8-16 суток, превышая МПК для C. trachomatis в 10,4 (9 день) и в 9,6 раза (16 день).

Полученные данные указывают на создание достаточного по концентрации и продолжительности уровня антибиотика после внутривенного введения 500 мг азитромицина однократно в сутки в течение двух дней в воспалительно-измененной маточной трубе, необходимого для эрадикации C. trachomatis. Длительное сохранение концентрации азитромицина в органе-мишени при ВЗПМ, превышающей МПК для C. trachomatis во много раз, позволяет гарантированно обеспечить эрадикацию возбудителя, перекрывая 48-72-часовой цикл его развития.

Создаваемая концентрация азитромицина через сутки после первой инфузии - 1,6±0,11 превышает МПК для N. gonorrhoeae в 53,3 раза (МПК=0,03 мкг/г), что при цикле его развития (каждые 2 часа) гарантирует элиминацию патогена уже в течение суток.

Проведенные впервые исследования определения концентрации азитромицина в ткани воспалительных маточных труб на протяжении 1-18 дней показали отсутствие необходимости назначать пероральный ежедневный 5-дневный прием азитромицина после двух его инфузий, так как концентрация азитромицина на 7-е сутки превышает МПК по отношению к C. trachomatis в 10,4 раза (превышение достаточно в пределах 8-10 раз).

На 8-е сутки после второй инфузии необходимо назначать однократно перорально 500 мг азитромицина. Подобная схема называется пульс-терапией.

Создаваемая тканевая концентрация азитромицина через 24 часа после однократного в/в введения 500 мг препарата в сутки в течение двух дней превышает МПК по отношению к N. gonorrhoeae в 53,3 раза, что при сроке его вегетации каждые 2 часа также гарантирует эрадикацию возбудителя уже в первые сутки терапии.

Предложенная схема пульс-терапии основана на доказательной медицине, комплаентна для больного, доза азитромицина уменьшается на 750 мг, а сохранение высокой концентрации на протяжении практически трех недель полностью гарантирует эрадикацию C. trachomatis, перекрывая 48-72-часовой цикл ее развития и элиминацию N. gonorrhoeae через одни сутки после двух инфузий азитромицина.

Источники информации

1. Яглов В.В. Воспалительные заболевания органов малого таза в практике врача-гинеколога / В.В. Яглов, В.Н. Прилепская // Гинекология. - М.: - 2007. - №3. - С. 28-31.

2. Centers for disease control and preventions sexually transmitted diaseases treatment guidelines CDC // MMWR. - 2010. - Vol. 59 (NRR-12).

3. Хрянин А.А. Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика введения пациенток в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями / А.А. Хрянин, О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Лечащий врач. - 2012. - №3. - С. 30-37.

4. Ross J. European guideline for the management of pelvic inflammatory disease and perihepatitis / I. Ross // Int I STD AIDS. - 2001. - Vol. 12, suppl. 3. - P. 84-88.

5. Viberga I. Characteristics of women at low risk of STI presenting with pelvic inflammatory disease / I. Viberga, V. Odind, G. Lasdane // Eur. I Contracept Reprod Health Care. - 2006. - Vol 11. - №2. - P. 60-68.

6. Клинышкова T.B. Клинико-эндоскопические критерии восходящей хламидийной инфекции у больных бесплодием / Т.В. Клинышкова, А.И. Новиков // Клин, дерматол. и венерол. - 2004. №4. - С. 31-33.

7. Никонов А.П. Современные подходы к антибиотикотерапии урогенитального хламидиоза в акушерско-гинекологической практике / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова / РМЖ. - 2004. - №4. - С. 196-198.

8. Рафальский В. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В. Рафальский, Е. Довгань // Врач. - 2011. -№8. - С. 35-40.

9. Карпов О.И. Макролиды: новая парадигма - фармакодинамика. Иммуномодуляция / О.И. Карпов // Клинич. фармакология и терапия. -2005. - №14 (5). - С. 1-4.

10. Simco I. RCR detection of Chlamydia trachomatis in material, taken laparoskopically from genaecologic patients / I. Simco, K. Holoman, M. Krisko // Second clinic of Gynaecol, Faculty of med comenius One, Bratislava, Slovakia. International Conference of Macrolides, Azalides, Streptogramines, Ketolides and Oxazolides. - Seville (Spain), 2000.

11. Foulds G. The pharmacokinetics of azitromycin in human serum and tussues / Cr. Foulds // Antimicrob Chemother, 1990; 25 (Suppl. A): 73-83.

12. Lebar M. Prostate tissue concentrations following a single 1 gm of azitromycin [M. Lebar и др.] // Anapharm Inc. and Ecole de Pharmatic. Universite Laval, Quebec, Canada, Int Cont on the Macralids Azalines Streptogrammins, Lisbon, Portugal, Jan 24-26, 1996. Abstr 1996: 42.

13. Bevan C. Efficacy and safety of azitromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standart multidrug zegimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease / C. Bevan, C. Ridgway, C. Rothermel // J Int. Med Res. - 2003. - Vol. 31. - P. 45-54.

14. Осложненные инфекции, передаваемые половым путем: критерии и особенности ведения больных / Н.М. Герасимова [и др.] // Тез. научн. работ. Всеросс. конф. дерматовенерол. - М., 2006. - С. 6-8.

15. Чеботарева Н.В. Эмпирическое лечение женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза (клинико-фармакологическое обоснование): методическое пособие / Н.В. Чеботарева, Е.В. Дзанаева, В.А. Батурин, В.В. Чеботарев. - Ставрополь, 2012. - 26 с.

16. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник. М.: ЮБМ Медика Рус, 2013. - С. 1086-1087.

17. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия: справочник / С.М. Навашин, И.П. Фомина. - Изд. 4-е. - М.: Медицина, 1982.

18. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика: руководство / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. - М.: Медицина, 1985. - 463 с.

Изобретение относится к области медицины, а именно дерматовенерологии и акушерству-гинекологии, и касается способа лечения воспалительных заболеваний органов малого таза. Способ осуществляют методом пульс-терапии путем инфузии приготовленного раствора азитромицина в дозе 500 мг однократно в сутки капельно в течение двух дней с дальнейшим однократным пероральным приемом 500 мг азитромицина на 8 день после второй его инфузии. Способ обеспечивает достаточный по концентрации и продолжительности уровень антибиотика после его введения в воспалительно-измененной маточной трубе, необходимого для эрадикации С. trachomatis. 1 табл.

Способ лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, включающий инфузионное назначение азитромицина в течение двух дней, отличающийся однократным пероральным приемом 500 мг азитромицина на восьмые сутки после второй его инфузии - пульс-терапия.