1,2-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D405/12 C07D413/14 C07D417/14 A61K31/4164 A61K31/4409 A61K31/5355 A61K31/47 A61P25/18 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС. Среди расстройств, которые могут быть подвергнуты лечению, присутствуют неврологические, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, включая, но, не ограничиваясь ими, расстройства, связанные с нарушением познавательной способности или шизофреническими симптомами, 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 824 пр.

1. Соединение Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,
где: НЕТ представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из формул A3, А7, А8, А29 или А31
, , , или
и крайний слева радикал связан с группой X;
Х представляет собой гетероциклоалкилалкил, представляющий собой гетероциклоалкил(С₁-С₄алкил), где гетероциклоалкил представляет собой неароматическую моноциклическую насыщенную ароматическую систему, включающую 6 атомов в кольце, выбранных из С, N и О, при условии, что не более чем 2 атома в кольце являются отличными от С; арил, представляющий собой фенильную группу, которая, необязательно и независимо, замещена не более, чем тремя группами, выбранными из галогена, (С₁-С₄)алкокси, ОН, NO₂, CN, NH₂, -NHC(O)СН₃; или гетероарил, представляющий собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему или гетеробициклическую систему с одним ароматическим кольцом, содеращим 5-10 атомов в кольце, независимо выбранных из С, N, О и S, при условии, что не более 3 атомов в кольце являются отличными от С;
Y представляет собой -ОСН₂-, при этом крайний справа радикал группы Y связан с Z заместителем;
Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил, который представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему или гетеробициклическую систему с одним ароматическим кольцом, содеращим 5-10 атомов в кольце, независимо выбранных из С и N, при условии, что не более 3 атомов в любом из колец являются отличными от С, при этом указанное моно или бициклическое кольцо может быть, необязательно и независимо, замещено не более чем 3 заместителями, выбранными из галогена и (С₁-С₄)алкокси;
каждый R₂ независимо выбран из С₁-С₄алкила, или две группы R₂, взятые вместе, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо;
R₃ и R₄ независимо выбраны из С₁-С₄алкила, или R₃ и R₄, взятые вместе, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо; и
R₇ выбран из водорода и С₁-С₄алкила.

2. Соединение по п.1, где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий только 6 атомов в кольце, или необязательно замещенную гетеробициклическую кольцевую систему.

3. Соединение по любому из пп.1-2, где Z представляет собой необязательно замещенный гетерарил, содержащий только 6 атомов в кольце, выбранных из С и N, при условии, что общее число атомов азота в кольце меньше или равно двум; указанное кольцо необязательно имеет не более 2 заместителей, независимо выбранных из из С₁-С₄алкокси и галогена.

4. Соединение по любому из пп.1-2, где Z представляет собой бензимидазолил, хинолинил, тетрагидрохинолил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, тетрагидроизохинолил, 5-метилпирид-2-ил, 3,5-диметилпирид-2-ил, 6-фторхинолил или изохинолил, каждый из которых не замещен или замещен не более чем 3 заместителями, независимо выбранных из группы, состоящей из С₁-С₄алкокси и галогена.

5. Соединение по п.1, где Х представляет собой фенил, замещенный фенил или пиридил.

6. Соединение по п.1, где Х представляет собой бензо[d]оксазоил, бензо[с][1,2,5]оксадиазил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, бензо[d]изоксазолил, 1Н-бензо[d]имидазоил, бензо[d]тиазоил, бензо[с]изотиазолил, бензо[d]изотиазолил, бензо[с]изоксазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо [1,5-а]пиридинил.

7. Соединение по п.1, где НЕТ представляет собой Формулу А29

8. Соединение по п.1, где НЕТ представляет собой Формулу А29

Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
Y представляет собой -OCH₂-, при этом крайний справа радикал группы Y связан с Z заместителем;
Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил; и каждый R₂ независимо выбран из С₁-С₄алкила.

9. Соединение по п.8, где Х представляет собой пиридил.

10. Соединение, выбранное из группы, включающей:
4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-3-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)фуран-2(5Н)-он,
5,5-диметил-4-(пиридин-4-ил)-3-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)фуран-2(5Н)-он,
5,5-диметил-4-(пиридин-4-ил)-3-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он,
4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-3-(4-(хинолин-2-метокси)фенил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он,
4-(4-метоксифенил)-1,5,5-триметил-3-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он,
4-(4-метоксифенил)-1,3-диметил-5-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)-1Н-имидазол-2(3Н)-он,
1-метил-3-морфолино-4-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)-1Н-пиррол-2,5-дион и
1-метил-3-(4-оксопиперидин-1-ил)-4-(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)-1Н-пиррол-2,5-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 10, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому предшествующему пункту и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

12. Способ лечения расстройства ЦНС, связанного с ингибированием фосфодиэстеразы 10, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.11, обладающей ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 10, в подходящей дозе 0,01-100 мг на килограмм массы тела реципиента в день.

13. Способ лечения расстройств пищевого поведения, компульсивного влечения к азартным играм, сексуальных расстройств, включающий введение человеку, страдающему таким расстройством, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.11, обладающей ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 10, в подходящей дозе 0,01-100 мг на килограмм массы тела реципиента в день.

14. Способ лечения шизофрении, шизо-аффективных состояний, болезни Гентингтона, дистонических состояний и поздней дискинезии, включающий введение человеку, страдающему таким расстройством, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.11, обладающей ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 10, в подходящей дозе 0,01-100 мг на килограмм массы тела реципиента в день.