СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНО НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОГО РАКА ЛЕГКОГО Российский патент 2014 года по МПК A61N5/10 A61K35/14 A61K31/57 A61K31/282 A61K31/48 A61P35/00 A61B17/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком легкого, которым противопоказано оперативное лечение.

Известен способ лечения рака легкого ("Противоопухолевая химиотерапия"/Под ред. Н.Н.Переводчиковой. М.: Медицина, 1986, с.45-47) путем внутривенного введения различных сочетаний химиопрепаратов. При неоперабельных опухолях используют схему внутривенного введения химиопрепаратов: циклофосфан - 500 мг/м2, адриамицин - 60 мг/м2, винкристин - 1,4 мг/м2 с повторным введение курсовой дозы препаратов через 4 недели.

Однако эффективность использования указанной и аналогичных схем при местно-распространенном неоперабельном раке легкого не превышает 25-30% по данным авторов, а добиться полной регрессии, как правило, вообще не удается. Ремиссия при этом продолжается в среднем 4-6 месяцев.

Известен способ лечения неоперабельного рака легкого путем модификации лучевой терапии газовой смесью (Овчинников В.А., Бурмистрова Г.В. Гипоксирадиотерапия рака легкого в условиях динамического мультифракционирования дозы: непосредственные результаты. Мат. I съезда онкологов стран СНГ. Часть II. Москва. 3-6 декабря 1996 г.). Больным неоперабельным плоскоклеточным раком легкого проводили лечение в условиях вдыхания газовой гипоксической смеси, содержащей 10% кислорода и 90% азота во время проведения сеанса лучевого лечения: 0,1 Гр - перерыв 3 мин, 1,9 Гр, следующий сеанс через 6 часов, 0,1 Гр, после перерыва 3 мин - 1,9 Гр. Дневная доза составила 4 Гр, за неделю 20 Гр. Суммарная очаговая доза на 1 этапе 28 Гр. На втором этапе, соответственно - 0,1 Гр - перерыв 3 мин - 0,9 Гр, следующий сеанс через 6 часов, 0,1 Гр перерыв 3 мин - 0,9 Гр. Дневная доза 2 Гр, за неделю - 10 Гр. Суммарная доза на 2 этапе - 30 Гр. Интервал между двумя этапами колебался от 21 до 40 дней (в среднем 26 дней).

Однако, после такого метода лечения 33% больных закончили лечение без эффекта, а среди общего количества больных лучевые реакции наблюдались у 21% пациентов в виде пороговой эритемы и сухого радиодерматита, лучевой эзофагит был у 12%. Общие лучевые реакции: тошнота, общая слабость, снижение аппетита имели место у 29% больных.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов консервативного лечения больных первично нерезектабельным раком легкого.

Поставленная цель достигается тем, что до начала лечения у больного определяют в крови уровень пролактина и прогестерона, затем до начала аутогемохимиотерапии больной начинает прием бромокриптина 2,5 мг один раз в день во время еды и введение оксипрогестерона капроната 2 раза в неделю с интервалом в 3 суток по 1 мл внутримышечно, затем проводят курс аутогемохимиотерапии, состоящий из 1-3 введений химиопрепаратов на аутокрови, затем в случае полной резорбции опухоли больного подвергают оперативному лечению в объеме пневмонэктомии, а в случае частичной резорбции через две недели после последнего введения химиопрепаратов на аутокрови проводят ЛТ: вначале по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю до достижения очаговой дозы 28 Гр, затем 2-недельный перерыв и далее по 4 Гр ежедневно, 3 фракции облучения в неделю, всего 6 фракций, до суммарной очаговой дозы за весь курс ЛТ 52 Гр; причем на протяжении всего лечения больной продолжает прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната под контролем уровней пролактина и прогестерона в крови, так что по сравнению с показателями до лечения уровень пролактина должен снижаться к концу лечения, а уровень прогестерона - увеличиваться.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении первично нерезектабельного рака легкого химиотерапевтическими средствами в сочетании с лучевой терапией и препаратами, влияющими на метаболизм пролактина и прогестерона. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении рака легкого наряду с проводимой химио- и лучевой терапией применяются лекарственные препараты, коррегирующие метаболизм пролактина и прогестерона, что позволяет улучшить результаты специальной терапии.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения неоперабельного рака легкого не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

В крови пациентов проводят определение уровня пролактина и прогестерона перед началом комплексного лечения, после каждого курса химиотерапии спустя неделю после окончания, а также по окончании лучевого лечения. Определение содержания гормонов осуществляют методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы «Хема» (Россия).

За 1 неделю до проведения химиотерапии больные начинают прием бромокриптина по 2,5 мг (1 таблетка) 1 раз в день во время еды и 2 раза в неделю с интервалом в 3 суток вводят внутримышечно 1 мл оксипрогестерона капронат.

Затем у больных производят забор венозной крови для проведения химиотерапии на аутокрови в объеме 100-150 мл в стерильные флаконы с 25 мл стабилизатора («Глюгицир»). Во флаконы вводят химиопрепараты и инкубируют в течение 30-40 мин в термостате при температуре 37°, а затем вводят пациенту внутривенно капельно. Применяется схема: цисплатин - 200 мг, доксорубицин - 100 мг, циклофосфан - 2000 мг. Перед введением цисплатина проводят регидратацию в стандартном объеме. Всего проводят 1-3 аналогичных курсов аутогемохимиотерапии.

В случае полной резорбции опухоли больной подвергается оперативному лечению в объеме пневмонэктомии.

В случае частичной резорбции опухоли через две недели после последнего введения химиопрепаратов на аутокрови больным проводит курс лучевой терапии. Расщепленный курс ДГТ выполняют на аппарате «РОКУС-М». Разовая очаговая доза (РОД) составляла 4 Гр.

На первом этапе расщепленного курса РОД подводят к зоне облучения по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю до достижения очаговой дозы 28 Гр, затем 2-недельный перерыв. После перерыва лучевую терапию возобновляют в тех же технических условиях, но РОД в дозе 4 Гр подводят одномоментно. В неделю выполняют 3 фракции облучения, всего 6 фракций до суммарной очаговой дозы (СОД) за весь курс лечевой терапии 52 Гр, что соответствует 62,5 Гр классического фракционирования. Через 2 недели после лучевого лечения проводят повторные курсы химиотерапии.

На протяжении всего лечения больной продолжает прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната под контролем уровней пролактина и прогестерона в крови, включая интервалы между химиотерапией и лучевым лечением.

Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример 1. Больной Ш., история болезни № С-6045/а, 1953 г.р.

Поступил в отделение торакальной хирургии с диагнозом: центральный c-r верхней доли левого легкого с переходом на левый главный бронх, mts в лимфоузлы корня, легочную ткань верхней доли, cT₄N₁M₀, St IIIA, 2 кл. гр.

При поступлении предъявлял жалобы на одышку, боли в грудной клетке слева, суставах нижних конечностей, периодический кашель с мокротой с прожилками крови, субфебрильную температуру. Был определен исходный уровень гормонов пролактина и прогестерона в крови больного. Получены результаты: пролактин - 308,5 мМЕ/л, прогестерон - 1,2 нМ/л.

При дообследовании по данным сРКТ ОГК от 06.04.11: центральный t-r верхней доли левого легкого 5,4×4,0 см. В S4-5 верхней доли mts очаги до 1,8 см в диаметре.

Лимфоузлы левого корня 2,0 см. Жидкости в плевральных полостях не обнаруживалось, синусы свободны. По данным фибробронхоскопии от 07.04.11 обнаружен перибронхиальный t-r верхней доли левого легкого с подслизистым переходом на дистальный отдел левого главного бронха, гистологически - аденокарцинома (Г/а №21659-660/11).

С 20.04.11 по 03.05.11 проведен курс АГХТ. Суммарно введено: цисплатин 200 мг, доксорубицин - 100 мг, циклофосфан - 2000 мг.

С 14.04.11 и на протяжении всего комплексного лечения больной принимал бромокриптин - 2,5 мг × 1 р/д, оксипрогестерона капронат - 1,0 в/м 2 р/нед. Был выписан в удовлетворительном состоянии без осложнений.

После первого курса АГХТ проведено контрольное обследование, при котором по данным сРКТ от 26.05.2011 в легочной ткани не было обнаружено очагов, слева в проекции S4-5 - пневмофиброз, слева перибронхиально в верхней доле легкого обнаружена плотная ткань с кальцинатами. Верхнегрудные лимфоузлы не увеличены.

У больного Ш. выявляется выраженная положительная динамика в виде полной регрессии опухоли левого легкого, что подтверждено эндоскопически. Уровень гормонов в крови спустя 1 неделю после первого курса составил: пролактина - 248,3 мМЕ/л, прогестерона - 2,2 нМ/л.

В связи с этим больному 28.06.2011 выполнена операция в объеме расширенной комбинированной пневмонэктомии слева. Г/а №40877-79/11-G1-2 аденокарцинома бронхиальных желез. В настоящее время больной наблюдается без признаков метастазов и рецидива. Рекомендовано динамическое наблюдение и прием по вышеописанной схеме бромокриптина и оксипрогестерона капроната.

Пример 2. Больной С., история болезни № С-6344/а, 1953 г.р.

Поступил в отделение торакальной хирургии 22.04.2011 с диагнозом: центральный c-r верхней доли левого легкого с прорастанием легочной артерии, перикарда, mts в лимфоузлы корня, средостения с обеих сторон, легочную ткань средней доли справа cT₄N₃M₁, St IV, 2 кл.гр. При поступлении предъявлял жалобы на одышку, периодические боли в грудной клетке.

По данным сРКТ ОГК от 09.04.11: центральный t-r верхней доли левого легкого 7×6,9 см, прорастает перикард, легочную артерию. В средней доле справа mts очаг до 0,7 см в диаметре. Лимфоузлы левого корня размером 3,0 см, аортального окна до 2,8 см, бифуркационные до 3,5 см, ретрокавальные до 3 см, предаортальные до 2,8 см. Жидкости в плевральных полостях нет. Синусы свободны. При бронхоскопическом исследовании от 14.04.11 обнаружен перибронхиальный t-r верхней доли левого легкого, гистологически - мелкоклеточный рак (Г/а №23809-10/11). В крови исследованы уровень пролактина и прогестерона, которые составили соответственно 328,1 мМЕ/л и 1,6 нМ/л.

С 26.04.11 по 09.05.11 проведен I курс АГХТ. Суммарно введено: цисплатин 200 мг, доксорубицин - 100 мг, циклофосфан - 2000 мг. Дополнительно на протяжении всего курса АГХТ, начиная с 22.04.11 получал бромокриптин - 2,5 мг × 1 р/д, оксипрогестерона капронат - 1,0 в/м 2 р/нед. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии без осложнений. Спустя неделю после проведенного химиотерапевтического лечения определяли содержание пролактина и прогестерона: 270, 4 мМЕ/л и 2,0 нМ/л соответственно.

При контрольной сРКТ ОГК от 28.05.11: центральный t-r в/доли левого легкого 3,3×2,7 см, в динамике происходило восстановление вентиляции верхней доли слева, исчезновение ателектаза, уменьшение размеров опухоли. В средней доле справа mts очаг до 0,7 см в диаметре. Лимфоузлы левого корня 1,7 см, аортального окна до 1,8 см, бифуркационные до 1,7 см, ретрокавальные 1,0 см.

Жидкости в плевральных полостях не было обнаружено. Синусы свободны. Бронхоскопически опухоль не определялась (ФБС от 31.05.11).

Со 02.06.11 по 07.06.11 проведен II курс АГХТ. Суммарно введено: цисплатин 200 мг, доксорубицин - 100 мг, циклофосфан - 2000 мг. Осложнений не было. Выписан в удовлетворительном состоянии. При контрольном обследовании после 2-го курса АГХТ по данным сРКТ ОГК от 05.07.11 уменьшение размеров опухоли с 28.05.11 до 3,3×1,7 см и пневмосклероз верхней доли слева. Уменьшение размеров лимфоузлов аортального окна до 1,4 см. Уровень гормонов в крови снизился по сравнению с показателями до лечения и составил: пролактина - 268,1 мМЕ/л и прогестерона - 1,9 нМ/л.

С 07.07.11 по 11.07.11 проведен III курс АГХТ. Суммарно введено: цисплатин 200 мг, доксорубицин 100 мг, циклофосфан - 2000 мг.

При контрольной сРКТ ОГК от 02.08.11: в средней доле справа mts очаг до 0,7 см в диаметре, что указывает на постТВС генез очага. Перибронхиально по верхнедолевому бронху слева плотная ткань, опухоль четко не определяется.

Больному назначена лучевая терапия по схеме: вначале по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю до достижения очаговой дозы 28 Гр, затем 2-недельный перерыв, и далее по 4 Гр ежедневно, 3 фракции облучения в неделю, всего 6 фракций, до суммарной очаговой дозы за весь курс ЛТ 52 Гр. На протяжении всего лечения больной продолжал прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната. После проведения лечения определяли содержание пролактина и прогестерона в крови. Получены следующие результаты: уровень пролактина - 228,5 мМЕ/л, а уровень прогестерона - 2,7 нМ/л.

В настоящее время больной наблюдается без признаков рецидива. Рекомендовано динамическое наблюдение и прием по вышеописанной схеме бромокриптина и оксипрогестерона капроната.

Были изучены результаты лечения 27 больных мужчин с диагнозом центральный или периферический рак легкого T₄N_1-3M_0-1, находившихся на лечении в отделении торакальной хирургии РНИОИ. Всем больным до начала комплексного лечения и на его протяжении производился контроль показателей гормонального статуса, для чего определялись уровень пролактина и прогестерона в периферической крови.

Таблица 1 Динамика содержания пролактина и прогестерона на этапах комплексного лечения больных первично нерезектабельным раком легкого Показатели До лечения После I курса АГХТ После II курса АГХТ После III курса АГХТ После 3-х курсов АГХТ и ДГТ Пролактин, мМЕ/л 309,7±19,2 262,8±12,3¹ 260,4±9,4¹ 256,3±6,8¹ 230,1
±10,2^1,2 Прогестерон, нМ/л 1,4±0,3 1,8±0,4¹ 1,8±0,5¹ 2,2±0,3¹ 2,5±0,4¹ Примечание: 1 - достоверно по сравнению с показателями до лечения (p≤0,05); 2 - достоверно по сравнению с показателями в предыдущий срок исследования (p≤0,05).

Обнаружено, что у 19 из 27 больных уровень пролактина в среднем снижался к моменту окончания лечения с 309,7±9,2 мМЕ/л до 230,1±10,2 мМЕ/л, а содержание прогестерона увеличивалось от 1,4±0,3 нМ/л до 2,5±0,4 нМ/л (таблица 1). У всех больных по данным сРКТ наблюдалась выраженная положительная динамика в виде уменьшения размеров опухолевого очага и лимфоузлов, соответствующая частичной регрессии, а у 6 больных из 19 до полного регресса первичной опухоли.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения местнораспространенных форм рака легкого не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

Техническо-экономическая эффективность способа лечения первично нерезектабельного рака легкого заключается в выраженной положительной динамике: уменьшаются размеры опухолевого очага и лимфоузлов, вплоть до полного регресса первичной опухоли в 30%, перехода больных в резектабельное состояние, улучшение непосредственных результатов и качества жизни больных.

Изобретение относится к медицине, онкологии, лечению больных раком легкого, которым противопоказано оперативное лечение. Проводят введение химиопрепаратов (ХП), инкубированных с аутокровью, - аутогемохимиотерапию (АГХТ) и лучевую терапию (ЛТ). При этом до начала лечения у больного определяют в крови уровень пролактина и прогестерона, затем до начала АГХТ больной начинает прием бромокриптина 2,5 мг один раз в день во время еды и введение оксипрогестерона капроната 2 раза в неделю с интервалом в 3 суток по 1 мл внутримышечно. Затем проводят курс АГХТ, состоящий из 1-3 введений ХП на аутокрови, и в случае полной резорбции опухоли больного подвергают оперативному лечению в объеме пневмонэктомии, а в случае частичной резорбции через две недели после последнего введения ХП на аутокрови проводят ЛТ: вначале по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю до достижения очаговой дозы 28 Гр. Затем 2 нед. перерыв, далее по 4 Гр ежедневно, 3 фракции облучения в неделю, всего 6 фракций, до СОД за весь курс ЛТ 52 Гр. На протяжении всего лечения больной продолжает прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната под контролем уровней пролактина и прогестерона в крови: по сравнению с показателями до лечения уровень пролактина должен снижаться к концу лечения, а уровень прогестерона - увеличиваться. Способ обеспечивает улучшение результатов консервативного лечения больных данной группы: уменьшение размеров опухолевого очага и лимфоузлов, вплоть до полного регресса первичной опухоли в 30%, переход больных в резектабельное состояние, улучшение качества жизни больных. 2 пр., 1 табл.

Способ лечения первично нерезектабельного рака легкого, включающий введение химиопрепаратов, инкубированных с аутокровью, - аутогемохимиотерапию и лучевую терапию (ЛТ), отличающийся тем, что до начала лечения у больного определяют в крови уровень пролактина и прогестерона, затем до начала аутогемохимиотерапии больной начинает прием бромокриптина 2,5 мг один раз в день во время еды и введение оксипрогестерона капроната 2 раза в неделю с интервалом в 3 суток по 1 мл внутримышечно, затем проводят курс аутогемохимиотерапии, состоящий из 1-3 введений химиопрепаратов на аутокрови, затем в случае полной резорбции опухоли больного подвергают оперативному лечению в объеме пневмонэктомии, а в случае частичной резорбции через две недели после последнего введения химиопрепаратов на аутокрови проводят ЛТ: вначале по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю до достижения очаговой дозы 28 Гр, затем 2-недельный перерыв и далее по 4 Гр ежедневно, 3 фракции облучения в неделю, всего 6 фракций, до суммарной очаговой дозы за весь курс ЛТ 52 Гр; причем на протяжении всего лечения больной продолжает прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната под контролем уровней пролактина и прогестерона в крови, так что по сравнению с показателями до лечения уровень пролактина должен снижаться к концу лечения, а уровень прогестерона - увеличиваться.