СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ У ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/282 A61K31/675 A61K31/704 A61P35/00 A61M1/36 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для лечения больных с рецидивами рака яичников и рака тела матки, когда возможности иных методов лечения исчерпаны или имеют малоэффективные результаты.

Несмотря на то, что более 50% больных с распространенным раком яичников достигают полной клинической ремиссии после современного комплексного лечения, у большинства из них в течение первых трех лет развивается рецидив (Урманчеева А.Ф. Современная химиотерапия рака яичника. Практическая онкология. Т3, №4, 2002).

Известен способ лечения рака яичников, а также рецидивов этого заболевания с использованием аутогемохимиотерапии (АГХТ) (Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1995). Способ заключается в том, что в послеоперационном периоде проводят внутривенное капельное введение комбинации 4-х цитостатиков по схеме CMFV, инкубированных с аутокровью; 1 раз в неделю в течение 4-5 недель, то есть на курс лечения - 4-5 инфузий: винбластин - 5-10 мг, или винкристин 5-10 мг; циклофосфан - 600-800 мг/м²; 5-фторурацил - 500-750 мг/м²; метотрексат - 15-25 мг/м².

Применение аутогемохимиотерапии у больных с рецидивом рака яичников в состоянии генерализации опухолевого процесса, считающихся инкурабельными, позволило достичь ремиссии более чем в половине наблюдений (53.3%). Еще у 1/3 пациенток (33.3%) произошла стабилизация процесса. Только у 13.3% больных отмечалось дальнейшее прогрессирование заболевания. При этом существенным недостатком применения АГХТ является высокая токсичность. Так, тошнота и рвота различной степени выраженности наблюдались в 42.4%, диарея, стоматит, гепатотоксичность, аллопеция - в единичных случаях. Гематологические осложнения в виде лейкопении у больных с рецидивами составили 76.6%. Применение способа ограничивает генерализацию опухолевого процесса, улучшает состояние больных, но не обеспечивает предотвращения рецидивов даже в ближайший период времени.

Известен способ лечения больных раком яичников III-IV стадии с применением лимфохимиотерапии (Чалабова Т.Г. Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III-IV стадии. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002), включающий внутривенное введение химиопрепаратов на аутолимфе: цисплатин 100 мг/м², доксорубицин 40-50 мг/м², циклофосфан 600-800 мг/м². Лимфоинфузия проводилась однократно. Полной регрессии удалось достичь у 34.2% больных, частичная регрессия достигнута у 42.4%. Т.о., эффективность такого метода лечения рака яичников составила 76.7%. При этом следует отметить некоторые недостатки метода: не всегда представляется возможным дренировать общий грудной лимфатический проток, отсутствие адекватного для проведения аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) объема аутолимфы, отказ больной от проведения операции. Кроме того, частота возникновения рецидивов составила 48% после проведения АЛХТ. Гематологическая токсичность при использовании лимфохимиотерапии составила 30%. Диспептические расстройства проявились у 13.6%. Нефротоксичность отмечена у 2.7%. Способ обеспечивает регрессию опухоли, но не предупреждает дальнейшего возникновения рецидивов.

Известен «Способ лечения рака тела матки» (см. патент №2195269 от 10.06.02 Бюл. №26), включающий АЛХТ больных распространенных форм рака тела матки III стадии. Сущность способа заключается в том, что в предоперационном периоде увеличенную в 2 раза стандартную суммарную курсовую дозу цитостатиков в составе: циклофосфан, 5-фторурацил и метотрексат, инкубируют с аутолимфой больной и вводят внутривенно, капельно в течение 2-х часов, 2 раза в неделю с интервалом в 2-3 дня, всего 4 процедуры. Способ позволяет уменьшить размер опухоли и степень распространенности опухолевого процесса, однако применение данного способа лечения в предоперационном периоде не влияет на дальнейшее предупреждение возникновения рецидивов рака тела матки.

Известен способ лечения больных местно-распространенным раком молочной железы с применением метода аутомиелохимиотерапии (АМХТ), выбранный нами в качестве прототипа (Николаева Н.В. Неоадъювантная аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Ростов-на-Дону, 2003), включающий внутривенное введение химиопрепаратов на костномозговой взвеси по схеме: циклофосфан 800 мг/м² в 1-й и 8-й дни, доксорубицин 40 мг/м² в 1-й и 8-й дни лечения, 5-фторурацил 750 мг/м² в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин подвергался инкубации с миеловзвесью в объеме 100 мл, циклофосфан и 5-фторурацил инкубировали в другом флаконе с миеловзвесью такого же количества. Инкубация проводилась при температуре 37°С в течение 40 минут, с последующим внутривенным капельным введением. Эффективность отмечена у 81.2% случаев, из них 6.2% - полная регрессия опухоли, частичная - в 75%. Анализ токсических осложнений показал отсутствие реакций, обусловленных АМХТ. Лейкопения отмечалась в 43.7% случаев, анемии не наблюдались. Нейтропения отмечена в 34.3%. Такие осложнения, как стоматит и диарея, отсутствовали.

Известный способ АМХТ позволяет достичь в предоперационном периоде в некоторых случаях полной и чаще частичной регрессии опухоли, снижает лейкопению и токсичность химиотерапии, однако никогда не применялся для лечения рецидивов при онкологических заболеваниях, тем более не применялся для лечения онкогинекологических больных при лечении рецидивов рака яичников и тела матки.

Целью изобретения является улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения больных с рецидивами рака яичников и рака тела матки.

Поставленная цель достигается тем, что этим больным производят трепанопункцию крыла подвздошной кости, аспирируют 150-200 мл костномозговой взвеси, инкубируют при температуре 37°С в течение 40 минут с химиопрепаратами: цисплатин, циклофосфан в дозах выше терапевтических; доксорубицин не инкубируют с костномозговой взвесью, химиопрепараты вводят раздельно в указанном порядке внутривенно, капельно в день забора костномозговой взвеси, процедуру повторяют с интервалом в 3-4 недели, всего 4 раза на курс лечения.

Изобретение «Способ лечения рецидивов у онкогинекологических больных» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины, а именно при химиотерапии больных с рецидивами рака яичников и рака тела матки.

Новизна изобретения состоит в том, что больным с рецидивами рака яичников и рака эндометрия производят трепанопункцию крыла подвздошной кости, аспирируют 150-200 мл костномозговой взвеси, инкубируют при температуре 37°С в течение 40 минут с химиопрепаратами: цисплатин, циклофосфан в дозах выше терапевтических; доксорубицин не инкубируют с костномозговой взвесью, химиопрепараты вводят раздельно в указанном порядке внутривенно, капельно в день забора костномозговой взвеси, процедуру повторяют с интервалом в 3-4 недели, всего 4 раза на курс лечения. Таким образом, новизна изобретения состоит в том, что ни один из известных способов лечения при генерализованых формах развития опухолевого процесса с рецидивами при раке яичников и раке эндометрия не предусматривает лечения рецидивов рака яичников и рака тела матки с использованием аутомиелохимиотерапии. Способ обеспечивает возможность проведения полного курса химиотерапии, что не всегда удается при обычных способах химиотерапии, без нефротоксичности, гематологических осложнений.

Известные способы химиотерапии в онкогинекологии - аутогемохимиотерапия, аутолимфохимиотерапия - обычно применяют в предоперационном периоде лечения и не ставят целью обеспечение эффективности лечения рецидивов рака яичников и рака эндометрия, поэтому наш способ существенно отличается от известных по методике лечения и поставленной цели.

Изобретение «Способ лечения рецидивов у онкогинекологических больных» является промышленно применимым, так как может быть многократно повторено и использовано при лечении рецидивов рака яичников и рака эндометрия и воспроизведено в различных медицинских учреждениях, особенно онкологического профиля: онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

«Способ лечения рецидивов у онкогинекологических больных» выполняется следующим образом: после антисептической обработки кожи пояснично-ягодичной области, под местной анестезией 0,5% раствором новокаина производят трепанопункцию подвздошной кости и аспирируют 150-200 мл костномозговой взвеси. Полученную взвесь помещают во флакон с глюгициром. Костномозговая взвесь подвергается инкубации с цисплатином в дозе 150-200 мг/м² и циклофосфаном в дозе 600-800 мг/м² при температуре 37°С в течение 40 минут, после чего на фоне гипергидратации и форсированного диуреза вводится больной внутривенно, капельно. Доксорубицин инкубации не подлежит и вводится внутривенно, капельно в дозе 60-70 мг/м². Полихимиотерапия проводится в день забора костномозговой взвеси с интервалом в 3-4 недели.

Примерами конкретного выполнения способа могут служить выписки из историй болезни.

1. Больная Щепелева Г.М., 1960 г.р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 27.01.2004 с жалобами на периодически возникающие боли внизу живота.

Из анамнеза: болеет с конца 2001 г., когда появились боли в правом подреберье, потеря в весе. В сентябре 2002 г. больная обратилась в РНИОИ, где в ходе обследования был заподозрен диагноз: рак яичников. 10.09.2002 выполнена операция в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками, оментэктомия. Брюшная полость дренирована микроирригаторами. Гистологический анализ №662080-81, 83-84: низкодифференцированная серозная папиллярная цистаденокарцинома, в большом сальнике - метастаз рака вышеописанного строения. В послеоперационном периоде, с сентября 2002 г. по январь 2003 г. больная получила 6 курсов внутрибрюшинной химиотерапии препаратами платины и таксанами: цисплатин 150 мг/м², паклитаксел 210 мг/м². До января 2004 г. чувствовала себя вполне удовлетворительно. В конце месяца появились боли внизу живота, больная обратилась в РНИОИ.

При поступлении: общее состояние относительно удовлетворительное. Рост - 158 см, вес - 85 кг. Кожные покровы бледно-розовые, сухие. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Гемодинамика стабильная. В легких везикулярное дыхание. Живот умеренно болезненный в нижних отделах, физиологические отправления в норме.

Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: культя шейки матки чистая, умеренно подвижная. PV: в малом тазу, на месте удаленных матки и придатков пальпируется плотное, бугристое, малоподвижное образование 6,0×5,0 см. Своды свободны.

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 28.01.2004: Гемоглобин - 142 г/л, Эритроциты - 4,8×10¹²/л, Лейкоциты - 6,1×10⁹/л, СОЭ - 16 мм/ч, П./яд. - 3,5%, С./яд. - 59%, Эозинофилы - 7,5%, Моноциты - 5%, Лимфоциты - 25%. 2. Биохимический анализ крови от 28.01.2004: Глюкоза - 4,4 ммоль/л; Мочевина - 4,7 ммоль/л; Общий белок - 73 г/л; Креатинин - 113,8 мкмоль/л; Щелочная фосфатаза - 47,0 Е/л. 3. Анализ СА-125 от 20.01.2004: СА-125=160,0 Ед/мл. 4. УЗИ органов брюшной полости, малого таза от 20.01.2004, заключение: послеоперационный, локальный рецидив рака яичников 6,1×5,36 см; диффузные изменения печени, почек; хронический холецистопанкреатит.

После проведенного обследования выставлен диагноз: п/о рак яичников, St.IIIC, гр. 2, состояние после комплексного лечения (операция + 6 курсов XT). Локальный рецидив. T_3cN₁M₀.

29.01.2004 проведен 1 курс аутомиелохимиотерапии. На 150 мл костномозговой взвеси внутривенно, капельно введено 150 мл цисплатина, 800 мг циклофосфана. Внутривенно введено 60 мг доксорубицина. Введение химиопрепаратов больная перенесла удовлетворительно. 30.01.2004 отмечалась тошнота, однократная рвота. Проводилась дезинтоксикационная терапия. 02.02.2004 больная была выписана с соответствующими рекомендациями. Явка в РНИОИ через 3 недели для проведения 2 курса АМХТ.

19.02.2004 больная приехала на очередной курс химиотерапии. Жалобы на незначительную слабость.

Объективно: общее состояние относительно удовлетворительное. Рост - 158 см, вес - 81 кг (отмечается потеря в весе на 4 кг). Кожные покровы бледно-розовые, сухие. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены.

Status genitalis: наружные половые органы - без особенностей. Культя шейки матки в зеркалах чистая. PV: позади культи шейки матки определяется плотное бугристое образование около 4,0 см в диаметре. В сводах - свободно.

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 19.02.2004: Гемоглобин - 138,6 г/л; Эритроциты - 4,4×10¹²/л; Лейкоциты-4,5×10⁹/л; СОЭ - 15 мм/ч; П./яд. - 10%; С./яд. - 58%; Эозинофилы - 1%; Базофилы - 1%; Моноциты - 9%; Лимфоциты - 21%. 2. Биохимия крови от 19.02.2004: Глюкоза - 4,4 ммоль/л; Мочевина - 5,2 ммоль/л; Общий белок - 85 г/л; Креатинин - 95,3 мкмоль/л. 3. Анализ СА-125 от 19.02.2004: СА-125=20,5 Ед/мл. 4. УЗИ органов брюшной полости, малого таза от 19.02.2004, заключение: рецидив п/о рака яичников - кзади от культи шейки матки лоцируется гипоэхогенное образование с неровными, нечеткими контурами до 4,0 см в диаметре.

После обследования поставлен диагноз: п/о рак яичников, St.IIIC, гр. 2, состояние после комплексного лечения. Локальный рецидив, состояние после 1 курса АМХТ 2^й линии T_3cN₁M₀. Частичная регрессия опухоли.

2. Больная Крамаренко Л.С., 1950 г.р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 09.01.2004 с жалобами на боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей, боли в поясничной области слева, повышение температуры тела до 38 С. Из анамнеза: болеет с 2000 г., когда впервые появились боли внизу живота, слабость. С января 2002 г. - обильные менструации. Обследована в онкодиспансере г. Мариуполя, где 29.05.2002 г. по поводу рака тела матки произведена операция в объеме пангистерэктомии. Гистологический анализ №12552: умеренно дифференцированная аденокарцинома. В п/о периоде проведено сочетанно-лучевое лечение. До января 2003 г. больная чувствовала себя удовлетворительно, затем появились кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота. Проведен повторный курс внутриполостной Со-терапии на область п/о рубца (СОД=60 Гр). Лечение без эффекта. Больная самостоятельно приехала в РНИОИ на лечение.

Объективно: общее состояние относительно удовлетворительное. Рост - 165 см, вес - 95 кг. Кожные покровы обычной окраски, влажные. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Гемодинамика стабильная. В легких дыхание везикулярное. Живот мягкий, болезненный при пальпации в нижних отделах. Стул, диурез в норме.

Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. Влагалище заканчивается «слепым мешком», из половых путей умеренные кровянистые выделения. PV: культя влагалища фиксирована, резко болезненная, бугристая. На месте удаленной матки - рецидив 7,0×3,0 см. Выражена инфильтрация параметриев, слева - практически до стенок таза.

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 12.01.2004: Гемоглобин - 124 г/л; Эритроциты - 4,1×10¹²/л; Лейкоциты - 5,0×10⁹/л; Тромбоциты - 221,4×10⁹/л (54‰); П./яд. - 60%; С./яд. - 9%; Эозинофилы - 3%; Моноциты - 9,5%; Лимфоциты - 18,5%. 2. Биохимия крови от 12.01.2004: Глюкоза - 5,2 ммоль/л; Мочевина - 3,2 ммоль/л; Общий белок - 73 г/л; Креатинин - 118 мкмоль/л; Щелочная фосфатаза - 16,2 Е/л. 3. УЗИ органов брюшной полости, малого таза от 14.01.2004, заключение: рецидив п/о рака тела матки 3,78×4,2×7,0 см, гидронефроз слева, гепатомегалия, диффузные изменения печени, хронический холецистопанкреатит.

После проведенного обследования поставлен диагноз: п/о рак тела матки St.IIIA, гр.2, состояние после комплексного лечения. Локальный рецидив. T_3aN₀M₀

27.01.2004 проведен 1 курс АМХТ. На 200 мл костномозговой взвеси введено: 200 мг цисплатина; 800 мг циклофосфана. В/в капельно введено 70 мг доксорубицина. Внедрение препаратов больная перенесла удовлетворительно. В последующие трое суток тошноты, рвоты у больной не наблюдалось, общее состояние оценивалось как вполне удовлетворительное. Значительно уменьшились кровянистые выделения из половых путей, уменьшились боли. 2.02.2004 больная выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: наблюдение онколога по месту жительства, контроль уровня лейкоцитов крови 1 раз в неделю. Явка в РНИОИ через 3 недели для проведения 2 курса АМХТ.

26.02.2002 больная госпитализирована в отделение гинекологии для проведения 2 курса АМХТ. Жалобы на скудные, сукровичного характера, выделения из половых путей, незначительные боли в поясничной области слева. В целом больная отмечает значительное улучшение самочувствия (отсутствие болей при мочеиспускании, уменьшение болей внизу живота).

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 26.02.2004: Гемоглобин - 110,4 г/л; Эритроциты - 3,9×10¹²/л; Лейкоциты - 3,0×10⁹/л; Тромбоциты - 245,7×10⁹/л (63‰); СОЭ-25 мм/ч; П./яд. - 14,5%; С./яд. - 58%; Эозинофилы - 0,5%; Моноциты - 9,0%; Лимфоциты - 17,5%. 2. Биохимия крови от 26.02.2004: Глюкоза - 4,4 ммоль/л; Мочевина - 3,7 ммоль/л; Общий белок - 73 г/л; Щелочная фосфатаза - 32,3 Е/л. 3. УЗИ органов брюшной полости, малого таза от 01.03.2004, заключение: рецидив п/о рака тела матки 3,47×4,55×4,62 см, гидронефроз слева, хронический холецистопанкреатит.

После обследования поставлен диагноз: п/о рак эндометрия, St.IIIA, гр.2, состояние после комплексного лечения. Локальный рецидив, состояние после 1 курса АМХТ. T_3aN₀M₀. Частичная регрессия опухоли.

Предлагаемым способом пролечено 11 больных с рецидивами рака яичников, 2 больных с рецидивами рака эндометрия. При этом имели место гастроэнтерологические осложнения - тошнота, рвота у 5 пациенток, что составило 38,4%. Ни в одном случае не наблюдалось нефротоксичности. Гематологические осложнения в виде лейкопении легкой степени отмечены у 2 больных (15,3%). Во всех случаях лечение было эффективно - частичная регрессия опухоли отмечена у 9 больных (69,2%); полная регрессия - у 4 пациенток (30,8%). Прогрессирование заболевания не отмечено ни в одном случае.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения рецидивов у онкологических больных» заключается в возможности проведения лечения больным данной категории при отсутствии эффекта ранее применявшихся способов химиотерапии; значительно снизить токсические побочные реакции.

Изобретение относится к медицине, онкогинекологии, и может быть использовано для лечения больных с рецидивами рака яичников и рака тела матки, когда возможности иных методов лечения исчерпаны или имеют малоэффективные результаты. Больным производят трепанопункцию крыла подвздошной кости, аспирируют 150-200 мл костномозговой взвеси, инкубируют при температуре 37°С в течение 40 минут с химиопрепаратами: цисплатин, циклофосфан в дозах выше терапевтических; доксорубицин не инкубируют с костномозговой взвесью, химиопрепараты вводят раздельно в указанном порядке внутривенно, капельно в день забора костномозговой взвеси, процедуру повторяют с интервалом в 3-4 недели, всего 4 раза на курс лечения. Способ позволяет достичь стабильного противоопухолевого эффекта вплоть до полной регрессии опухоли у данной категории больных, наиболее трудно поддающихся химиотерапии, при практическом отсутствии побочных токсических реакций.

Способ лечения рецидивов у онкогинекологических больных, включающий химиотерапию, отличающийся тем, что больным производят трепанопункцию крыла подвздошной кости, аспирируют 150-200 мл костномозговой взвеси, инкубируют при температуре 37°С в течение 40 мин с химиопрепаратами: цисплатин, циклофосфан в дозах, выше терапевтических; доксорубицин не инкубируют с костномозговой взвесью, химиопрепараты вводят раздельно в указанном порядке внутривенно, капельно в день забора костномозговой взвеси, процедуру повторяют с интервалом в 3-4 недели, всего 4 раза на курс лечения.