СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОГЕЛЯ ЛЕЧЕБНОГО НАЗНАЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K9/10 A61K31/734 A61K45/06 A61P11/04 A61P15/02 A61P37/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к получению формоустойчивых полимерных гидрогелей, используемых для направленного, пролонгированного, контролируемого подведения лекарственных препаратов, проявляющих сенсибилизирующее, ранозаживляющее, обезболивающее, противовоспалительное иммуностимулирующее или антиоксидантное действие.

Известен способ получения гидрофильного геля (Патент РФ №2422133, МПК A61K 9/00, публ. 2011) путем смешения хитозана с полианионным гидроколлоидом, в который предварительно введены стабилизатор и вспомогательные вещества. Гидрогелевый слой наносят на биосовместимую пленку из водонерастворимого полимера.

Недостатком этого способа получения гидрогеля является то, что использование геля предусмотрено только в качестве поверхностного раневого покрытия повреждений кожи. Кроме того, технологический процесс получения гидрофильного геля сложный и трудоемкий, требующий больших затрат времени и средств.

Известен способ получения полимерного гидрогеля (Патент РФ №2342147, МПК A61K 31/727, публ. 2008) путем иммобилизации физиологически активного вещества в объеме сшитого полимера, сшитый полимер получают путем химической модификации.

Недостатком данного способа получения гидрогеля является то, что процесс получения полимерных гидрогелей связан с необходимостью модифицирования сшитого полимера овомукоидом и ингибитором α-амилазы, что значительно усложняет технологический процесс, так же исходные компоненты требуют особого контроля качества, т.к являются продуктами животного происхождения. Так же предусмотрено только пероральное введение получаемого гидрогеля. Не предусмотрена стерилизация конечного продукта, что сужает круг возможностей его использования.

Наиболее близким является способ получения гидрогеля лечебного назначения на основе альгината (Патент РФ №2432954, МПК A61K 31/73800, публ. 2011), включающий смешивание водного раствора альгината натрия и лекарственного препарата со сшивающим агентом, размещение полученного продукта в ячеистую форму и выдержка его до достижения его формоустойчивости.

Недостатком этого способа является сложность получения частиц сшивающего агента, требуется специальное оборудование для получения частиц сшивающего агента требуемого размера, кроме того использование водного коллоидного раствора затрудняет контроль образования сшивок гидрогеля, что ведет к ухудшению качества получаемого продукта. При необходимости дальнейшей стерилизации готового продукта высока вероятность разрушения образованных сшивок в структуре геля, что приводит к потере формоустойчивости.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, создание технологически эффективного способа получения высокоструктурированных формоустойчивых гидрогелевых изделий на основе альгината натрия с высокой водоудерживающей способностью, устойчивых к гамма-стерилизации, предназначенных для направленного, пролонгированного и контролируемого высвобождения лекарственных препаратов в пораженных полостях, например, в гинекологической, проктологической и орофоренгиальной областях. Обеспечение требуемой формоустойчивости и требуемой по медицинским показателям пролонгации, осуществляется за счет контроля механической прочности.

Для этого в способе получения гидрогеля лечебного назначения, включающем смешивание водного раствора альгината натрия, лекарственного препарата, сшивающего агента, размещение полученного продукта в ячеистую форму и выдержку его до достижения формоустойчивости, предложено осуществлять диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 0,8-2,5% в зависимости от предполагаемой области применения лечебного гидрогелевого материала (гинекологическая, проктологическая, орофоренгиальная область). Затем эту дисперсию надо смешивать с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1-2:4-6, полученный продукт заливается в ячеистую форму и выдерживается до достижения формоустойчивости при комнатной температуре 20-25°С от 0,5 до 1,5 часов, при этом в процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля. Гидрогель считают сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 10-30%.

При получении гидрогелевого материала для применения в орофарингеальной зоне, осуществляют диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 1,3-2,1%, гидрогель считают сформированным при диаметральном сжатии на 25-30%.

При получении гидрогелевого материала для применения в гинекологической области, осуществляют диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 0,8-1,2%, гидрогель считают сформированным при диаметральном сжатии на 10-15%.

При получении гидрогелевого материала для применения в проктологической зоне осуществляют диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 1,8-2,5%, гидрогель считают сформированным при диаметральном сжатии на 16-24%.

Предлагаемый способ позволяет получать формоустойчивые гидрогелевые изделия для направленного, пролонгированного и контролируемого высвобождения лекарственных препаратов с учетом требований по механической прочности и тиксотропности гидрогелевого материала и скоростью высвобождения лекарственных препаратов в зависимости от области применения.

Способ осуществляется следующим образом.

Готовится совместный водный раствор альгината натрия 2-3% масс. и 0,25-20% масс. лекарственного препарата соответственно, в качестве которого может быть применен лидокаин, деринат натрия, прополис, 5-фторурацил, диоксидин, метронидозол или мексидол в терапевтически эффективных дозах. В зависимости от препарата процесс смешивания провод по известным технологиям, например по ТУ. В полученную смесь вводят диспергированный в глицерине сшивающий агент, например сульфат кальция в концентрации от 0,8 до 2,5% масс. Диспергированный в глицерине сшивающий агент вводится в смешанный раствор альгината натрия и лекарственного препарата в объемном соотношении 1-2:4-6, при перемешивании. Полученная смесь заливается в ячеистую форму и выдерживается в ней до достижения формоустойчивости, как правило, от 0,5 до 2 часов.

Время достижения начальной формоустойчивости раствора альгината натрия, содержащего лекарственный препарат, после введения дисперсии сшивающего агента в глицерине определяется как массовой долей вводимой соли (от 0,8 до 2,5% от массы композиции), так и количеством взятой дисперсии сшивающего агента (1-2:4-6). В процессе формования проводят замеры механической прочности при диаметральном сжатии гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии на 10-30%. Измерения проводят на приборе для определения физико-механический характеристик гидрогелевых полимерных материалов (например, анализатор текстуры Brookfield СТЗ).

Осуществление способа показано на клинических примерах.

Лечебный гидрогелевый материал для применения в гинекологической области.

Пример 1.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 2% масс, лидокаина и оставляют на 2 часа. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 0,8%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1:4, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 0,5 часа.

В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 10%.

После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 2.

В емкость засыпают 0,9% масс. диоксидина, доливают дистиллированной водой до 50 мл, перемешивают, оставляют для растворения на 1 час. Затем засыпают при перемешивании 1 г альгината натрия, оставляют на 2 часа. Затем при перемешивании добавляют 2% масс, лидокаина, оставляют на 1 час. Полученную композицию перемешивают, добавляют диспергированный в глицерине сульфат кальция в концентрации 0,9% в соотношении 1:5, медленно перемешивают 1 минуту, помещают в ячеистую форму, выдерживают в форме до достижения начальной формоустойчивости 1 час. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 15%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 3.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 8,6% масс. 5-фторурацила. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 1%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1:4, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 1 час.

В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 14%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 4.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 0,25% масс. дерината натрия и оставляют на 1 час. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 1,2%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1:6, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 0,5 часа. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 12%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Лечебный гидрогелевый материал для применения в орофаренгиальной области.

Пример 5.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Из полученного раствора отбирают ½ часть и при нагревании не более 40°С и интенсивном перемешивании вводят предварительно измельченный прополис в количестве 5% масс, продолжают нагревать при 40°С 5-10 минут. Полученную массу охлаждают, фильтруют и добавляют оставшуюся часть раствора альгината натрия. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция 2,0%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 2:5, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 1,5 часа. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 30%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 6.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 0,25% масс. дерината натрия и оставляют на 1 час. После чего вводят при перемешивании 2% масс, лидокаина и оставляют на 2 часа. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 1,3%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1,5:5, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 1,5 часа. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 25%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 7.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 8,6% масс. 5-фторурацила. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 2,1%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1,5:6, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 1 час. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 28%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Лечебный гидрогелевый материал для применения в проктологической области.

Пример 8.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1,5 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 8,6% масс. 5-фторурацила. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 1,8%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 2:4, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 0,5 часа. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 20%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 9.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1,5 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 0,25% масс. дерината натрия и оставляют на 1 час. После чего вводят при перемешивании 2% масс., лидокаина и оставляют на 2 часа. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 2,5%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 2,5:4,5, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 1,5 часа. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 16%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Пример 10.

В емкость с водой объемом 50 мл засыпают 1,5 г альгината натрия, тщательно перемешивают, оставляют на 4 часа. Затем при перемешивании вводят 0,25% масс. дерината натрия и оставляют на 1 час. После чего вводят при перемешивании 2% масс. лидокаина и оставляют на 2 часа. Затем в глицерине диспергируют сульфат кальция в концентрации 2,0%, медленно перемешивают 5 минут, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия и лекарственным препаратом в соотношении 1:4,5, медленно перемешивают 2 минуты, помещают в ячеистую форму, выдерживают до достижения начальной формоустойчивости 1,5 часа. В процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии 23%. После чего запаивают блистерную упаковку и стерилизуют радиационным способом.

Предлагаемый способ позволяет более широко варьировать концентрацию лекарственных препаратов по медицинским показателям. Получать мягкие гидрогелевые материалы (таблетки) с высокой степенью тиксотропности, удобные для введения, в т.ч ректально. Получаемые материалы после гамма-стерилизации наряду со стерильностью сохраняют все свои физико-технические и механические свойства.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения гидрогелевого материала лечебного назначения, включающего смешивание водного раствора альгината натрия и лекарственного препарата. диспергирование сшивающего агента, в качестве которого используют сульфат кальция, в глицерине в концентрации 0,8-2,5%. смешивание этой дисперсии с ранее полученной смесью альгината натрия с лекарственным препаратом в соотношении 1-2:4-6, размещение полученного продукта в ячеистую форму и выдержку его до достижения его формоустойчивости, гамма-стерилизацию, при этом в процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии на 10-30%. Изобретение обеспечивает более широкое варьирование концентраций лекарственных препаратов но медицинским показателям, получение мягких гидрогелевых материалов (таблеток) с высокой степенью тиксотропности, удобных для введения, в т.ч. ректально, получение материалов, которые после гамма-стерилизации наряду со стерильностью сохраняют все свои физико-технические и механические свойства. 3 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Способ получения гидрогелевого материала лечебного назначения, включающий смешивание водного раствора альгината натрия, лекарственного препарата, сшивающего агента, размещение полученного продукта в ячеистую форму и выдержку его до достижения его формоустойчивости, гамма-стерилизацию, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют сульфат кальция, который предварительно диспергируют в глицерине в концентрации 0,8-2,5%, затем эту дисперсию смешивают с ранее полученной смесью альгината натрия с лекарственным препаратом в соотношении 1-2:4-6, при этом в процессе формования осуществляют замеры механической прочности при диаметральном сжатии сформированного гидрогеля, считают гидрогель сформированным при достижении изменения толщины сформированного гидрогеля при диаметральном сжатии на 10-30%.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при получении гидрогелевого материала для применения в орофарингиальной зоне осуществляют диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 1,3-2,1%, гидрогель считают сформированным при диаметральном сжатии па 25-30%.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при получении гидрогелевого материала для применения в гинекологической области осуществляют диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 0,8-1,2%, гидрогель считают сформированным при диаметральном сжатии на 10-15%.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что при получении гидрогелевого материала для применения в проктологической зоне осуществляют диспергирование сульфата кальция в глицерине в концентрации 1,8-2,5%, гидрогель считают сформированным при диаметральном сжатии на 16-24%.