Настоящее изобретение относится к способу защиты животных от вредителей-паразитов и от заражения вредителями-паразитами.
Борьба с вредителями животных очень важна для здоровья животных, особенно в области производства пищевых продуктов и при содержании домашних животных. Существующие способы лечения животных и борьбы с паразитами становятся малоэффективными в связи с увеличивающейся устойчивостью ко многим современным коммерческим паразитоцидам. Поэтому поиск более эффективных способов борьбы с паразитами у животных является насущной необходимостью. Кроме того, чтобы предотвратить возможное заражение людей или загрязнение окружающей среды, предпочтительно следует разработать пероральные способы введения пестицидов животным или путем инъекций.
В патенте PCT WO 05/085216 раскрыто применение производных изоксазолина формулы i в качестве инсектицидов
где, в частности, каждый из A1, A2 и A3 независимо представляет собой C или N; G означает бензольное кольцо; W означает O или S; и X означает галоген или C1-C6галогеналкил.
Способ по настоящему изобретению не раскрывается в указанной публикации.
Настоящее изобретение относится к способу защиты животных от беспозвоночных вредителей-паразитов, который включает пероральное или парентеральное введение животному пестицидно эффективного количества соединения формулы 1 (включая все геометрические и стереоизомеры), его N-оксида или соли
где
R1 означает галоген, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R2 означает Н, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил или циано;
R3 означает Н, галоген, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R4 означает галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R5 означает H, CH3, C2-C4алкилкарбонил, C2-C4галогеналкилкарбонил, C2-C5алкоксикарбонил или CH2O(C1-C3алкил);
R6 означает C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил или C3-C6галогенциклоалкил, и каждая группа замещена одним R7; или R6 означает (CH2)mQ;
Q означает 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и один O или группу S(O)n в качестве членов кольца и необязательно замещенное одним или двумя R8a и одним R8b;
R7 означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12; либо R7 означает пиридин или тиазол, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
каждый R8a означает независимо галоген, циано или C1-C2алкил;
R8b означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12;
R9 означает H, CHO, C2-C4алкилкарбонил, C2-C4галогеналкилкарбонил или C2-C5алкоксикарбонил; либо R9 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил, каждый необязательно замещенный одним R13; либо R9 означает пиридин или тиазол, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
R10 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил, каждый необязательно замещенный одним R13; либо R10 означает пиридин или тиазол, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
R11 означает H, CHO, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, CH2O(C1-C3алкил), C2-C4алкилкарбонил, C2-C4галогеналкилкарбонил или C2-C5алкоксикарбонил;
R12 означает C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил или C3-C6циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним R13; либо R12 означает H, C3-C6алкенил, C3-C6галогеналкенил, C3-C6алкинил или OR14;
R13 означает циано, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, OH, OR14 или S(O)nR16; либо R13 означает пиридин или тиазол, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
R14 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил;
каждый R15 означает независимо галоген, циано, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R16 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил;
m равно 0 или 1; и
n равно 0, 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к такому способу, где беспозвоночный вредитель-паразит или среда его обитания подвергают контактированию с композицией, содержащей биологически эффективное количество соединения формулы 1, его N-оксида или соли и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, при этом указанная композиция необязательно дополнительно содержит биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу обработки, предотвращения, подавления и/или уничтожения экто- и/или эндопаразитов, включающему введение внутрь и/или нанесение на животное пестицидно эффективного количества соединения формулы 1, его N-оксида или соли, (например, в виде композиции, описанной в данном описании). Настоящее изобретение также относится к такому способу, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1, его N-оксида или соли (например, в виде композиции, описанной в данном описании), вводят в окружающую среду (например, стойло или попону), в которой находится животное.
Как использовано в данном описании, термины «состоит», «состоящий», «включает», «включающий», «имеет», «имеющий», «содержит» или «содержащий» или любые другие варианты таких терминов подразумевают неисключительное включение. Например, композиция, смесь, процесс, способ, предмет или аппарат, которые содержат перечень элементов, необязательно ограничиваются только этими элементами, но могут включать другие элементы, которые не перечислены явно или присущи такой композиции, смеси, процессу, способу, предмету или аппарату. Кроме того, если не указано иное, то «или» относится к включающему или, а не исключающему или. Например, условия А или В удовлетворяют любому из следующих условий: А верно (или присутствует), и В - неверно (или не присутствует), A неверно (или не присутствует), и В - верно (или присутствует), и оба А и В верны (или присутствуют).
Также, приведение элемента или компонента изобретения в единственном числе не подразумевает ограничение в отношении числа примеров (то есть, случаев) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее что-то одно или по меньшей мере одно, и единственное число для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, исключая случаи, когда явно подразумевается единственное число.
Как изложено в описании настоящего изобретения, термины «вредитель», «беспозвоночный вредитель» и «беспозвоночный вредитель-паразит» включают членистоногих, брюхоногих и нематод, которые наносят вред экономике. Термин «членистоногие» включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, сороконожек, гломерид, мокриц и симфил. Термин «брюхоногие» включает улиток, слизней и другие виды Stylommatophora. Термин «нематоды» включает всех гельминтов, таких как, круглые черви, сердцевидные черви и растительноядные нематоды (Nematoda), трематоды (Trematoda), Acanthocephala и ленточные черви (Cestoda).
В контексте раскрытия настоящего изобретения «борьба с беспозвоночными вредителями» означает ингибирование развития беспозвоночных вредителей (включая гибель, уменьшение питания и/или нарушение спаривания), и связанные с этим выражения определяются аналогично. Термины «пестицидный» и «пестицидно» относятся к наблюдаемым эффектам в отношении вредителей с целью обеспечения защиты животных от вредителей. Пестицидные эффекты обычно относятся к уменьшению распространенности или активности целевого беспозвоночного вредителя-паразита. Такие эффекты воздействия на вредителя включают некроз, смерть, задержку роста, пониженную подвижность или способность находиться на или в животном-хозяине, ослабленное питание и торможение размножения. Такие воздействия на беспозвоночных вредителей-паразитов обеспечивают защиту (включая предотвращение, уменьшение или удаление) от заражения паразитами или инфицирования животных.
«Заражение» паразитами относится к присутствию такого количества паразитов, которое подвергает опасности жизнь людей или животных. Заражение паразитами может иметь место в окружающей среде (например, в домах людей или местах нахождения животных, подстилках и находящихся в окружении имущества или строениях), на сельскохозяйственных культурах или других видах растений, или на шкуре или шерсти животного. Когда заражение находится внутри животного (например, в крови или других внутренних тканях), термин «заражение» является синонимом понятия «инфекция» в том смысле, как данный термин обычно используют в данной области, если не указано иное.
В приведенных выше пояснениях термин «алкил», используемый либо отдельно, либо в сложном слове, например, «галогеналкил», включает алкилы с нормальной или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил или различные изомеры бутила, пентила или гексила. «Алкенил» включает алкены с нормальной или разветвленной цепью, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил и различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. «Алкенил» также включает полиены, например, 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. «Алкинил» включает алкины с нормальной или разветвленной цепью, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. «Алкинилы» также могут включать соединения, содержащие несколько тройных связей, например, 2,5-гексадиинил.
«Циклоалкил» включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин «циклопропилметил» означает замещение циклопропилом в метильной группе.
Термин «галоген», приведенный отдельно или в таких сложных словах, как «галогеналкил», или при использовании в описаниях, таких как «алкил, замещенный галогеном», включает фтор, хлор, бром или йод. Далее, при использовании в сложных словах, например, «галогеналкил», или в описаниях, таких как «алкил, замещенный галогеном», указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры «галогеналкилов» или «алкилов, замещенных атомами галогена» включают CF3, CH2Cl, CH2CF3 и CCl2CF3. Термины «галогенциклоалкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» и подобные определяются аналогично термину «галогеналкил». Примеры «галогеналкокси» включают OCF3, OCH2CCl3, OCH2CH2CHF2 и OCH2CF3. Примеры «галогеналкенилов» включают CH2CH=C(Cl)2 и CH2CH=CHCH2CF3.
«Алкилкарбонил» означает алкильные группы с нормальной или разветвленной цепью, связанные с группой C(O). Используемое в данном случае химическое сокращение C(O) представляет карбонильную группу. Примеры «алкилкарбонилов» включают C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 и C(O)CH(CH3)2.
Общее число атомов углерода в группе заместителя указано индексами «Ci-Cj», где i и j равны целому числу от 1 до 6. Например, C1-C3алкил означает ряд от метила до пропила.
Если группа содержит заместитель, который может данным заместителем является водород, считают, что указанная группа не имеет заместителей.
Термин «член кольца», используемый при определении заместителя Q при описании сущности изобретения, означает атом или другую группу (например, O или S(O)n), образующие структуру кольца. Примеры Q включают
и 
Соединения формулы 1 могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры. Специалисту в данной области известно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может оказывать благоприятный эффект после обогащения в отношении другого стереоизомера(ам) или после отделения от другого стереоизомера(ов). Дополнительно, специалисту в данной области известно как выделить, обогатить и/или избирательно получить указанные стереоизомеры. Соединения формулы 1 могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров, индивидуальных стереоизомеров или в виде оптически активной формы. Например, два возможных энантиомера формулы 1 показаны в виде формулы 1a и формулы 1b с хиральным центром в изоксазолине, помеченным звездочкой (*). Аналогично, возможны и другие хиральные центры, например, в R1, R6, R9 и R11.
При структурном изображении молекул, показанных выше, следуют принятым стандартам изображения стереохимических формул. Для того чтобы показать стереоконфигурацию, связи направленные вверх от плоскости рисунка к наблюдателю, изображены в виде сплошных клиньев, причем широкие концы клиньев соединены с атомом, поднятым над плоскостью рисунка в направлении к наблюдателю. Связи, находящиеся ниже плоскости рисунка и направленные от наблюдателя, изображены пунктирными клиньями, причем узкий конец клина соединен с атомом, находящимся в отдалении от наблюдателя. Линии постоянной толщины показывают связи, противоположно или нейтрально направленные по отношению к связям, показанным в виде сплошных или пунктирных клиньев; линии постоянной толщины также показывают связи в молекулах или частях молекул, в которых не указана конкретная стереоконфигурация.
Биологически более активным энантиомером считается энантиомер формулы 1а. Знантиомер формулы 1a имеет (S) конфигурацию при хиральном атоме углерода, и формулы 1b имеет (R) конфигурацию при хиральном атоме углерода.
Способ по настоящему изобретению включает рацемические смеси, например, равные количества энантиомеров формул 1a и 1b. В дополнение, способ по настоящему изобретению включает соединения, обогащенные каким-либо энантиомером формулы 1 по сравнению с рацемической смесью. Способ также включает по существу чистые энантиомеры соединений формулы 1, например, формулы 1a и формулы 1b.
После обогащения энантиомеров один энантиомер присутствует в большем количестве, чем другой, и степень обогащения может быть представлена энантиомерным избытком («ЭИ»), который определяют как (2x-1)·100%, где x является мольной долей преобладающего энантиомера в смеси (например, ЭИ 20% соответствует соотношению энантиомеров 60:40).
Предпочтительно, соединения формулы 1 имеют энантиомерный избыток по меньшей мере 50%; более предпочтительно, энантиомерный избыток по меньшей мере 75%; еще более предпочтительно, энантиомерный избыток по меньшей мере 90%; и наиболее предпочтительно, энантиомерный избыток по меньшей мере более 94% активного изомера. Особый интерес представляют энантиомерно чистые варианты осуществления более активного изомера.
Соединения формулы 1 могут содержать дополнительные хиральные центры. Способ по настоящему изобретению включает рацемические смеси, а также обогащенные и по существу чистые стереоконфигурации при указанных дополнительных хиральных центрах. Соединения формулы 1 могут существовать в виде одного или нескольких конформационных изомеров вследствие ограниченного вращения относительно амидной связи в формуле 1. Способ по настоящему изобретению включает смеси конформационных изомеров. Кроме того, способ по настоящему изобретению включает соединения, обогащенные одним конформером по отношению к другим.
Варианты осуществления настоящего изобретения, как указано при описании сущности изобретения, включают примеры, которые описаны ниже. В приводимых ниже вариантах осуществления ссылка на «соединение формулы 1» включает определения заместителей, указанных при описании сущности изобретения, за исключением тех, которые уточняются в конкретных вариантах осуществления.
Вариант осуществления 1. Способ, описанный при описании сущности изобретения, где пестицидно эффективное соединение выбирают из изоксазолина формулы 1 (включая все геометрические и стереоизомеры), его N-оксида или соли
где
R1 означает галоген, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R2 означает Н, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил или циано;
R3 означает Н, галоген, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R4 означает галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R5 означает H, CH3, C2-C4алкилкарбонил, C2-C4галогеналкилкарбонил, C2-C5алкоксикарбонил или CH2O(C1-C3алкил);
R6 означает C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил или C3-C6галогенциклоалкил, где каждая группа замещена одним R7; либо R6 является группой (CH2)mQ;
Q означает 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и один O или группу S(O)n в качестве членов кольца и необязательно замещенное одним или двумя R8a и одним R8b;
R7 означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12; либо R7 является пиридином или тиазолом, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
каждый R8a означает независимо галоген, циано или C1-C2алкил;
R8b означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12;
R9 означает H, CHO, C2-C4алкилкарбонил, C2-C4галогеналкилкарбонил или C2-C5алкоксикарбонил; либо R9 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил, каждый необязательно замещенный одним R13; либо R9 является пиридином или тиазолом, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
R10 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил, каждый необязательно замещенный R13; либо R10 является пиридином или тиазолом, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
R11 означает H, CHO, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, CH2O(C1-C3алкил), C2-C4алкилкарбонил, C2-C4галогеналкилкарбонил или C2-C5алкоксикарбонил;
R12 означает C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил или C3-C6циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним R13; либо R12 означает H, C3-C6алкенил, C3-C6галогеналкенил, C3-C6алкинил или OR14;
R13 означает циано, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, OH, OR14 или S(O)nR16; либо R13 означает пиридин или тиазол, каждый необязательно замещенный одним или двумя R15;
R14 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил;
каждый R15 независимо означает галоген, циано, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил или C1-C3галогеналкокси;
R16 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил;
m равно 0 или 1; и
n равно 0, 1 или 2.
Вариант осуществления 2. Способ по варианту осуществления 1, где R1 означает Cl, Br, CF3, OCF3 или OCH2CF3.
Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 2, где R1 означает Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления 4. Способ по варианту осуществления 3, где R1 означает Cl.
Вариант осуществления 5. Способ по варианту осуществления 3, где R1 означает Br.
Вариант осуществления 6. Способ по варианту осуществления 3, где R1 означает CF3.
Вариант осуществления 7. Способ по варианту осуществления 1, где R1 означает H, F или Cl.
Вариант осуществления 8. Способ по варианту осуществления 7, где R2 означает H.
Вариант осуществления 9. Способ по варианту осуществления 7, где R2 означает F.
Вариант осуществления 10. Способ по варианту осуществления 7, где R2 означает Cl.
Вариант осуществления 11. Способ по варианту осуществления 1, где R3 означает H, F, Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления 12. Способ по варианту осуществления 11, где R3 означает H, Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления 13. Способ по варианту осуществления 12, где R3 означает Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления 11, где R3 означает H.
Вариант осуществления 15. Способ по варианту осуществления 11, где R3 означает Cl.
Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 11, где R3 означает Br.
Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 11, где R3 означает CF3.
Вариант осуществления 18. Способ по варианту осуществления 1, где R4 означает галоген или C1-C3алкил.
Вариант осуществления 19. Способ по варианту осуществления 18, где R4 означает галоген или метил.
Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 19, где R4 означает галоген.
Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 20, где R4 означает Cl.
Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 19, где R4 означает метил.
Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 1, где R5 означает H.
Вариант осуществления 24. Способ по варианту осуществления 1, где R6 означает галоген или C1-C6алкил.
Вариант осуществления 25. Способ по варианту осуществления 1, где R6 означает C1-C6алкил, замещенный одним R7.
Вариант осуществления 26. Способ по варианту осуществления 1, где R7 означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12.
Вариант осуществления 27. Способ по варианту осуществления 26, где R7 означает OR9.
Вариант осуществления 28. Способ по варианту осуществления 26, где R7 означает S(O)nR10.
Вариант осуществления 29. Способ по варианту осуществления 26, где R7 означает C(O)NR11R12.
Вариант осуществления 30. Способ по варианту осуществления 1, где R9 означает H или C1-C4алкил.
Вариант осуществления 31. Способ по варианту осуществления 30, где R9 означает H или метил.
Вариант осуществления 32. Способ по варианту осуществления 31, где R9 означает H.
Вариант осуществления 33. Способ по варианту осуществления 31, где R9 означает метил.
Вариант осуществления 34. Способ по варианту осуществления 1, где R10 означает C1-C4алкил.
Вариант осуществления 35. Способ по варианту осуществления 1, где R11 означает H.
Вариант осуществления 36. Способ по варианту осуществления 1, где R12 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил, каждый необязательно замещенный одним R13.
Вариант осуществления 37. Способ по варианту осуществления 1, где R12 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил.
Вариант осуществления 38. Способ по варианту осуществления 37, где R12 означает C1-C4галогеналкил.
Вариант осуществления 38a. Способ по варианту осуществления 1, где R12 означает циклопропил или циклопропилметил.
Вариант осуществления 39. Способ по варианту осуществления 1, где R13 означает циано, OH, OR14 или S(O)nR16.
Вариант осуществления 40. Способ по варианту осуществления 39, где R13 означает циано.
Вариант осуществления 41. Способ по варианту осуществления 39, где R13 означает OH.
Вариант осуществления 42. Способ по варианту осуществления 39, где R13 означает OR14.
Вариант осуществления 43. Способ по варианту осуществления 39, где R13 означает S(O)nR16.
Вариант осуществления 44. Способ по варианту осуществления 1, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят перорально.
Вариант осуществления 45. Способ по варианту осуществления 1, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят парентерально.
Вариант осуществления 46. Способ по варианту осуществления 45, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят в виде инъекции.
Вариант осуществления 47. Способ по варианту осуществления 1, в котором животным, подвергаемым защите, является позвоночное.
Вариант осуществления 48. Способ по варианту осуществления 47, в котором защищаемым позвоночным является млекопитающее, птица или рыба.
Вариант осуществления 49. Способ по варианту осуществления 48, в котором защищаемым позвоночным является млекопитающее.
Вариант осуществления 50. Способ по варианту осуществления 48, в котором защищаемым позвоночным является птица.
Вариант осуществления 51. Способ по варианту осуществления 48, в котором защищаемым позвоночным является рыба.
Вариант осуществления 52. Способ по варианту осуществления 49, в котором защищаемым млекопитающим является человек.
Вариант осуществления 53. Способ по варианту осуществления 49, в котором защищаемым млекопитающим является домашний скот.
Вариант осуществления 54. Способ по варианту осуществления 49, в котором защищаемым млекопитающими является собака.
Вариант осуществления 55. Способ по варианту осуществления 49, в котором защищаемым млекопитающим является кошка.
Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 1, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является эктопаразит.
Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 1, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является эндопаразит.
Вариант осуществления 58. Способ по варианту осуществления 1, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является гельминт.
Вариант осуществления 59. Способ по варианту осуществления 1, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является членистоногое.
Вариант осуществления 60. Способ по варианту осуществления 1, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является муха, комар, клещ, зудень, вошь, блоха, клоп или личинка.
Вариант осуществления 61. Способ по варианту осуществления 1, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является муха, комар, клещ, зудень, вошь, блоха, постельный клоп, поцелуйный клоп или личинка.
Вариант осуществления 62. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является муха или личинка.
Вариант осуществления 63. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является комар.
Вариант осуществления 64. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является клещ или зудень.
Вариант осуществления 65. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является вошь.
Вариант осуществления 66. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является блоха.
Вариант осуществления 67. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является клоп.
Вариант осуществления 68. Способ по варианту осуществления 61, в котором беспозвоночным вредителем-паразитом является постельный клоп или поцелуйный клоп.
Вариант осуществления 69. Способ по варианту осуществления 61, в котором животным, подвергаемым защите, является кошка или собака, и беспозвоночным вредителем-паразитом является блоха, клещ или зудень.
Вариант осуществления 70. Способ по варианту осуществления 44, в котором паразитоцидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят перорально два раза в год.
Вариант осуществления 71. Способ по варианту осуществления 44, в котором паразитоцидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят перорально один раз в месяц.
Вариант осуществления 72. Способ по варианту осуществления 44, в котором паразитоцидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят перорально два раза в месяц.
Варианты осуществления настоящего изобретения, включая описанные выше варианты осуществления 1-72, а также любые другие описанные в данном описании варианты осуществления, можно комбинировать любыми способами.
Комбинации вариантов осуществления 1-43 проиллюстрированы следующими примерами:
Вариант осуществления А. Способ по варианту осуществления 1, где
R1 означает Cl, Br или CF3;
R2 означает H, F или Cl; и
R3 означает H, Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления B. Способ по варианту осуществления А, где
R1 и R3 обозначают Cl; и
R2 означает H.
Вариант осуществления C. Способ по варианту осуществления А, где
R1 и R3 обозначают Br; и
R2 означает H.
Вариант осуществления D. Способ по варианту осуществления А, где
R1 и R3 обозначают CF3; и
R2 означает H.
Вариант осуществления E. Способ по варианту осуществления А, где
R1, R2 и R3 обозначают Cl.
Вариант осуществления F. Способ по варианту осуществления А, где
R1 и R3 обозначают Cl; и
R2 означает F.
Вариант осуществления G. Способ по варианту осуществления А, где
R1 означает CF3; и
R2 и R3 обозначают H.
Вариант осуществления H. Способ по варианту осуществления А, где
R4 означает метил; и
R5 означает H.
Вариант осуществления I. Способ по варианту осуществления А, где
R5 означает H;
R6 означает C1-C6алкил, замещенным одним R7; и
R7 означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12.
Вариант осуществления J. Способ по варианту осуществления А, где
R7 означает C(O)NR11R12; и
R12 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил, каждый необязательно замещенный одним R13.
Вариант осуществления K. Способ по варианту осуществления А, где
R4 означает Cl или CH3;
R5 означает H;
R6 означает C1-C6алкил, замещенный одним R7; и
R7 означает OR9, S(O)nR10 или C(O)NR11R12.
Вариант осуществления L. Способ по варианту осуществления K, где
R1 означает Cl, Br, CF3, OCF3 или OCH2CF3;
R2 означает H; и
R3 означает H, Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления M. Способ по варианту осуществления L, где
R4 означает CH3; и
R7 означает C(O)NR11R12.
Вариант осуществления N. Способ по варианту осуществления M, где
R1 означает CF3; и
R3 означает Cl, Br или CF3.
Вариант осуществления O. Способ по варианту осуществления M, где
R11 означает H; и
R12 означает C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил.
Вариант осуществления P. Способ по варианту осуществления M, где
R11 означает H; и
R12 означает циклопропил или циклопропилметил.
Конкретные варианты осуществления включают способ по варианту осуществления 1, в котором соединения формулы 1 выбирают из группы, состоящей из:
4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(2-пиридинилметил)бензамида,
4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]бензамида,
4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-[2-(метилтио)этил]бензамида,
4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-[2-(метилсульфинил)этил]бензамида,
4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида и
4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-[1-метил-3-(метилтио)пропил]бензамида.
Следующие конкретные варианты осуществления включают способ по варианту осуществления 1, в котором соединения формулы 1 выбирают из таблиц А и B. В таблице А использовано следующее сокращение: цик-Pr означает циклопропил.
Соединения формулы 1 или любые варианты осуществления 1-43 или варианты осуществления А-Р можно применять для защиты животных от беспозвоночных вредителей-паразитов путем введения данного соединения перорально или парентерально.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1 или любым вариантам осуществления 1-43 или А-Р (и содержащим их композициям) для применения в качестве ветеринарных лекарственных средств, или более конкретно, паразитоцидных ветеринарных лекарственных средств. Защищаемыми являются животные, которые определены в любом из вариантов осуществления 47-55. К беспозвоночным вредителям-паразитам относятся все, перечисленные в любом из вариантов осуществления 56-68. Лекарственное средство может быть в дозированных формах для перорального или парентерального введения.
Настоящее изобретение также включает применение соединений формулы 1 или любых вариантов осуществления 1-43 или А-Р в производстве лекарственных средств для защиты животных от беспозвоночных вредителей-паразитов. Защищаемыми животными являются все, которые определены в любом из вариантов осуществления 47-55. К беспозвоночным вредителям-паразитам относятся все, перечисленные в любом из вариантов осуществления 56-68. Лекарственное средство может быть в дозированных формах для перорального или парентерального введения.
Настоящее изобретение также включает применение соединений формулы 1 или любых вариантов осуществления 1-43 или А-Р в производстве лекарственных средств для защиты животных от беспозвоночных вредителей-паразитов. Защищаемыми животными являются все, которые определены в любом из вариантов осуществления 47-55. К беспозвоночным вредителям-паразитам относятся все, перечисленные в любом из вариантов осуществления 56-68. Лекарственное средство может быть в дозированных формах для перорального или парентерального введения.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы 1 или любых вариантов осуществления 1-43 или А-Р, упакованные и предоставленные для защиты животных от беспозвоночных вредителей-паразитов. Защищаемыми животными являются все, которые определены в любом из вариантов осуществления 47-55. К беспозвоночным вредителям-паразитам относятся все, перечисленные в любом из вариантов осуществления 56-68. Соединения по настоящему изобретению можно упаковывать и предоставлять в дозированных формах для перорального или парентерального введения.
Настоящее изобретение также включает способ получения композиции для защиты животных от беспозвоночных вредителей-паразитов, отличающийся тем, что соединение по пункту 1 смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем. Защищаемыми животными являются все, которые определены в любом из вариантов осуществления 47-55. К беспозвоночным вредителям-паразитам относятся все, перечисленные в любом из вариантов осуществления 56-68. Композиции по настоящему изобретению можно упаковывать и предоставлять в дозированных формах для перорального или парентерального применения.
Изоксазолины формулы 1 можно получать, как описано в патентной публикации PCT WO 2005/085216.
Специалисту в данной области известно, что не все гетероциклы пиридина могут образовывать N-оксиды; специалист в данной области может определить гетероциклы пиридина, которые способны образовывать N-оксиды. Способы синтеза для получения N-оксидов гетероциклов пиридина хорошо известны специалисту в данной области и включают окисление гетероциклов с помощью пероксикислот, таких как надуксусная кислота и м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), пероксида водорода, алкилгидропероксидов, например, трет-бутилгидропероксида, пербората натрия и диоксиранов, например, диметилдиоксирана. Такие способы получения N-оксидов подробно описаны и рассмотрены в научной литературе, например, см. публикации: Т.L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp. 748-750, S.V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp. 18-20, A.J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M.R. Grimmett and B.R.T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp. 149-161, A.R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp. 285-291, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Eds., Academic Press; G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp. 390-392, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Eds., Academic Press.
Специалисту в данной области известно, что поскольку в окружающей среде и в физиологических условиях соли химических соединений находятся в равновесии с соответствующими несолевыми формами, то соли обладают такой же биологической ценностью, что и несолевые формы. Таким образом, в борьбе с беспозвоночными вредителями и паразитами животных используют широкий круг солей соединений формулы 1. Соли соединений формулы 1 включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как бромистоводородная, хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, масляная, фумаровая, молочная, малеиновая, малоновая, щавелевая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты. Соответственно, способ по настоящему изобретению включает соединения, выбранные из соединений формулы 1, их N-оксидов и солей.
Следуя способам, описанным в опубликованном патенте PCT WO 2005/085216, и используя известные в данной области способы, можно получить следующие соединения, приведенные в таблицах 1-4. Указанные таблицы раскрывают конкретные соединения, представляющие соединения формулы 1, используемые в настоящем способе. В таблицах использованы следующие сокращения: Me означает метил, Et означает этил, н-Pr означает CH2CH2CH3, изо-Pr означает CH(CH3)2, цик-Pr означает циклопропил, изо-Bu означает CH2CH(CH3)2, втор-Bu означает CH(CH3)CH2CH3, трет-Bu означает C(CH3)3, S(O) означает сульфинил, S(O)2 означает сульфонил, и C(O) означает карбонил.
R1 означает Br, R3 означает Br
R1 означает CF3, R3 означает H
R1 означает CF3, R3 означает F
R1 означает CF3, R3 означает Cl
R1 означает CF3, R3 означает Br
R1 означает CF3, R3 означает CF3
R1 означает OCF3, R3 означает Cl
R1 означает OCH2CF3, R3 означает F
R1 означает OCH2CF3, R3 означает Cl
R1 означает OCH2CF3, R3 означает Br
R1 означает Cl, R2 означает F, R3 означает Cl
R1 означает Cl, R2 означает CN, R3 означает Cl
R1 означает Br, R2 означает H, R3 означает H
R1 означает Br, R2 означает H, R3 означает Cl
R1 означает Br, R2 означает F, R3 означает Br
R1 означает Br, R2 означает Cl, R3 означает Cl
R1 означает Br, R2 означает Cl, R3 означает Br
R1 означает OCF3, R2 означает H, R3 означает Br
R1 означает Br, R3 означает Br
R1 означает CF3, R3 означает H
R1 означает CF3, R3 означает F
R1 означает CF3, R3 означает Cl
R1 означает CF3, R3 означает Br
R1 означает CF3, R3 означает CF3
R1 означает OCF3, R3 означает Cl
R1 означает OCH2CF3, R3 означает F
R1 означает OCH2CF3, R3 означает Cl
R1 означает OCH2CF3, R3 означает Br
R1 означает Br, R3 означает Br
R1 означает CF3, R3 означает H
R1 означает CF3, R3 означает F
R1 означает CF3, R3 означает Cl
R1 означает CF3, R3 означает Br
R1 означает CF3, R3 означает CF3
R1 означает OCF3, R3 означает Cl
R1 означает OCH2CF3, R3 означает F
R1 означает OCH2CF3, R3 означает Cl
R1 означает OCH2CF3, R3 означает Br
Композиции соединений формулы 1 также могут содержать вспомогательные средства и добавки, известные специалистам в данной области как вспомогательные вещества для составления композиций (считается, что некоторые из них также могут функционировать в качестве твердых разбавителей, жидких разбавителей или поверхностно-активных веществ). Такие вспомогательные средства и добавки при составлении композиций способны регулировать: pH (буферы), пенообразование в процессе приготовления (пеногасящие средства, например, полиорганосилоксаны), седиментацию активных ингредиентов (суспендирующие агенты), вязкость (тиксотропные загустители), рост микробов в сосуде (антимикробные средства), замерзание продукта (антифризы), цвет (дисперсии красителей/пигментов), вымывание (пленкообразователи или клеящие составы), испарение (замедлители испарения) и другие свойства состава композиций. Пленкообразователи включают, например, поливинилацетаты, сополимеры поливинилацетатов, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, поливиниловые спирты, сополимеры поливиниловых спиртов и воски. Примеры вспомогательных веществ и добавок для составления композиций перечислены в публикации McCutcheon's Volume 2, Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; и в публикации PCT WO 03/024222.
Представляющим интерес является настоящий способ, в котором используют комбинацию соединения формулы 1 по меньшей мере с одним другим активным ингредиентом для защиты от беспозвоночных вредителей-паразитов. Особый интерес представляет такой способ, в котором другой активный ингредиент для защиты от беспозвоночных вредителей-паразитов имеет участок воздействия, отличный от участка воздействия соединения формулы 1. В определенных случаях комбинация по меньшей мере с одним другим активным ингредиентом для защиты от беспозвоночных вредителей-паразитов, обладающим подобным спектром действия, но на другом участке воздействия может давать особое преимущество в преодолении устойчивости к средству. Таким образом, композиция, содержащая соединение формулы 1, используемое в настоящем способе, может дополнительно содержать биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного ингредиента для защиты от беспозвоночных вредителей-паразитов, обладающего подобным спектром защиты, но другим участком воздействия.
Соединения формулы 1 можно применять без других адъювантов, но чаще всего их применяют в виде композиции, содержащей один или несколько активных ингредиентов на подходящем носителе, разбавители и поверхностно-активные вещества и, необязательно, в составе пищи, в зависимости от рассматриваемого конечного использования. В одном способе используют распыление водной дисперсии или раствора соединения формулы 1 в очищенном масле. Комбинирование с аэрозольными маслами, концентрациями аэрозольных масел, клеящими составами, адъювантами, другими растворителями и синергическими средствами, такими как, пиперонилбутоксид, часто приводит к усилению эффективности соединения. Такие аэрозоли можно наносить из аэрозольных емкостей таких, как банка, бутылка или другая емкость, либо путем создания давления, либо выпускания из емкости под давлением, например, из банки аэрозольного пульверизатора. Такие композиции спрея могут находиться в различных формах, таких как, спреи, туманы, пенки или дымки. Композиции спрея, в зависимости от случая, могут дополнительно содержать пропеллент, пенообразователи и т.п. Представляет интерес композиция спрея, которая содержит биологически эффективное количество соединения или композиции формулы 1 и газ-носитель. По одному варианту осуществления такая композиция спрея содержит биологически эффективное количество соединения формулы 1 или его композиции и пропеллент. Примеры пропеллентов включают, но не ограничиваются ими, метан, этан, пропан, бутан, изобутан, бутен, пентан, изопентан, неопентан, пентен, фторуглеводороды, хлорфторуглероды, диметиловый эфир и смеси перечисленных выше продуктов. Представляет интерес композиция спрея (и способ применения такой композиции спрея, высвобождаемой из сосуда, содержащего спрей), используемая для защиты по меньшей мере от одного из беспозвоночных вредителей-паразитов, выбранных из группы, состоящей из комаров, черной тли, жигалки осенней, оленьей мухи, слепней, ос, шершней, ос шершневых, клещей, пауков, муравьев, гнуса, и т.п., по отдельности или в комбинациях.
Борьба с паразитами животных включает борьбу с внешними паразитами, которые паразитируют на поверхности тела животного-хозяина (например, на плечах, в подмышечных впадинах, на брюшной полости, внутренних частях бедер), и внутренними паразитами, которые паразитируют внутри тела животного-хозяина (например, в желудке, кишечнике, легких, венах, под кожей, в лимфатических тканях). Внешние паразиты или вредители-переносчики болезней включают, например, клещей-тромбикулидов, клещей, вшей, комаров, мух, зудней и блох. Внутренние паразиты включают сердцевидных червей, анкилостом и гельминтов. Соединения и композиции формулы 1 особенно полезны при борьбе с внешними вредителями-паразитами. Соединения и композиции формулы 1 пригодны для системной и/или несистемной борьбы с заражением или инфицированием животных паразитами.
Соединения формулы 1 и их композиции пригодны для борьбы с беспозвоночными вредителями-паразитами, которые заражают животных, включая диких животных, домашний скот и сельскохозяйственных рабочих животных. Термин «домашний скот» (в единственном или множественном числе) обычно относится к одомашненным животным, целенаправленно разводимым в сельскохозяйственных условиях для производства пищи или материала, или для использования в работе; примеры домашнего скота включают крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, свиней, ослов, верблюдов, буйволов, кроликов, кур, индеек, уток и гусей (например, выращиваемых для получения мяса, молока, масла, яиц, меха, кожи, пуха и/или шерсти). Уничтожение паразитов приводит к уменьшению смертности и повышению качества (в отношении мяса, молока, шерсти, кож, яиц и т.п.), таким образом, применение композиции, содержащей соединение формулы 1, обеспечивает более экономичное и простое животноводство.
Соединения формулы 1 и их композиции особенно полезны для борьбы с беспозвоночными вредителями-паразитами, которые заражают домашних животных и питомцев (например, собак, кошек, домашних птиц и аквариумных рыб), животных для научных исследований и экспериментов (например, хомяков, морских свинок, крыс и мышей), а также животных, выращенных для/в зоопарках, в природных условиях и/или в цирках.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения животное предпочтительно является позвоночным, и более предпочтительно млекопитающим, птицей или рыбой. В одном конкретном варианте осуществления изобретения животным субъектом является млекопитающее (включая высших приматов, например, человека). Другие субъекты млекопитающих включают приматов (например, обезьян), жвачных животных (например, крупный рогатый скот или молочных коров), свиней (например, кабанов или свиней), овечьих (например, коз или овец), лошадей (например, лошадей), собачьих (например, собак), кошачьих (например, домашних кошек), верблюдов, оленей, ослов, буйволов, антилоп, кроликов и грызунов (например, морских свинок, белок, крыс, мышей, песчанок и хомяков). Птицы включают пластинчатоклювых (лебедей, уток и гусей), голубиных (например, голубей и горлиц), фазановых (например, куропаток, тетеревов и индеек), куриных (например, домашних кур), попугаев (например, длиннохвостых попугаев, макао и обычных попугаев), диких птиц и бескилевых (например, страусов).
Птиц, подвергаемых обработке или лечению соединениями формулы 1, можно отнести либо к коммерческому, либо к некоммерческому птицеводству. Такие птицы включают пластинчатоклювых, например, лебедей, гусей и уток, голубиных, например, горлиц и домашних голубей, фазановых, например, куропаток, тетеревов, индеек, куриных, например, домашних кур, и попугаев, таких как длиннохвостые попугаи, макао и обычные попугаи, выращенных в качестве домашних питомцев или, в числе прочих, для рынка коллекционеров.
Для целей настоящего изобретения термин «рыба» следует понимать, как включающее, но без ограничений, инфракласс Teleosti, т.е., костистых рыб. К инфраклассу костистых рыб относится как отряд лучеперых (который включает семейство лососевых), так и отряд окунеобразных (которое включает семейство ушастые окуни). В числе прочих, примеры потенциальных рыб-реципиентов включают лососевых, серрановых, спаровых, цихловых и ушастых окуней.
Другие виды животных, которым также могут оказаться полезными способы по настоящему изобретению, включают сумчатых (например, кенгуру), рептилий (например, разводимые черепахи) и других экономически важных домашних животных, для которых способы по настоящему изобретению являются безопасными и эффективными при лечении или предотвращении паразитарной инфекции или заражения.
Примеры беспозвоночных вредителей-паразитов, с которыми борются путем введения животному, подвергаемому защите, пестицидно эффективного количества соединения формулы 1, включают эктопаразитов (членистоногих, клещей и т.д.) и эндопаразитов (гельминтов, например, нематод, трематод, ленточных червей, скребней и т.д.).
Заболевание или группа болезней, описываемых в общем как гельминтоз, связана с инфицированием животного-хозяина червями-паразитами, известными как гельминты. Термин «гельминты» включает нематод, трематод, цестод и скребней. Гельминтоз является распространенной и серьезной экономической проблемой для одомашненных животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки и домашняя птица.
Среди гельминтов группа червей, характеризуемая как нематоды, вызывает широко распространенные и иногда серьезные инфекции у различных видов животных. Нематоды, которые поддаются обработке соединениями по настоящему изобретению и способами по настоящему изобретению, включают, но без ограничений, следующие родовые виды: Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, Mansonella, Muellerius, Necator, Nematodirus, Oesophagostomum, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca, Stephanofilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria и Wuchereria.
Из приведенных нематод наиболее распространенными родами являются нематоды, инфицирующие животных, и перечисленные выше как Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Некоторые из них, такие как Nematodirus, Cooperia и Oesophagostomum распространены в кишечном тракте, тогда как другие, например, Haemonchus и Ostertagia, более распространены в желудке, и третьи, например, Dictyocaulus находятся в легких. Некоторые другие паразиты могут находиться в других тканях, как например, сердце и кровеносных сосудах, под кожей и в лимфатических тканях и т.п.
Трематоды, которые поддаются обработке соединениями по настоящему изобретению и способами по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, следующие роды: Alaria, Fasciola, Nanophyetus, Opisthorchis, Paragonimus и Schistosoma.
Цестоды, которые поддаются обработке соединениями по настоящему изобретению и способами по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, следующие роды: Diphyllobothrium, Diplydium, Spirometra и Taenia.
Наиболее распространенными родами паразитов желудочно-кишечного тракта человека являются Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Другими важными с медицинской точки зрения родами паразитов, обнаруживаемыми в крови или других тканях и органах вне желудочно-кишечного тракта, являются филярийные черви, такие как Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa, а также Dracunculus и внешние кишечные формы кишечных червей Strongyloides и Trichinella.
Другие многочисленные виды и роды гельминтов хорошо известны в данной области и также поддаются обработке соединениями формулы 1. Все они перечислены очень подробно в публикациях Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volume 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6th Edition of Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md.).
Соединения формулы 1 эффективны против ряда эктопаразитов животных (например, членистоногих эктопаразитов млекопитающих и птиц).
Вредители-насекомые и акариды включают, например, жалящих насекомых, таких как мухи и комары, клещи, лесные зудни, вши, блохи, клопы настоящие, личинки насекомых паразитов и т.п.
Взрослые мухи включают, например, жигалку коровью или Haematobia irritans, слепней или виды Tabanus, жигалку осеннюю или Stomoxys calcitrans, черную мошку или виды Simulium, оленью муху или виды Chrysops, рунец овечий или Melophagus ovinus, и муху це-це или виды Glossina. Личинки-паразиты мух включают, например, личинки овода (Oestrus ovis и виды Cuterebra), личинки мухи мясной синей или виды Phaenicia, личинки мясной мухи или Cochliomyia hominivorax, личинки овода бычьего или виды Hypoderma, личинки шерстяной мухи овец и Gastrophilus лошадей. Комары включают, например, виды Culex, Anopheles и Aedes.
Клещи включают виды Mesostigmata, например, такие как куриный клещ, Dermanyssus gallinae; зудень чесоточный или клещ конский, такие как виды Sarcoptidae, например, Sarcoptes scabiei; паршевые клещи, такие как виды Psoroptidae, включая Chorioptes bovis и Psoroptes ovis; клещи-тромбикулиды, например, виды Trombiculidae, например, североамериканский клещ-тромбикулид Trombicula alfreddugesi.
Зудни включают, например, аргасовых клещей, включая виды Argasidae, например, виды Argas и виды Ornithodoros; иксодовые клещи, включая виды Ixodidae, например, Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis, Dermacentor andersoni, Amblyomma americanum, Ixodes scapularis и другие виды Rhipicephalus (включая бывший род Boophilus).
Вши включают, например, сосущих вшей, например, виды Menopon и виды Bovicola; жалящих вшей, например, виды Haematopinus, виды Linognathus и виды Solenopotes.
Блохи включают, например, виды Ctenocephalides, такие как собачья блоха (Ctenocephalides canis) и кошачья блоха (Ctenocephalides felis); виды Xenopsylla, например, блоха крысиная южная (Xenopsylla cheopis); и виды Pulex, например, блоха человеческая (Pulex irritans).
Клопы настоящие включают, например, Cimicidae или, например, обычных постельных клопов (Cimex lectularius); виды Triatominae, включая триатомных клопов, также известных как поцелуйные клопы; например, Rhodnius prolixus и виды Triatoma.
Как правило, мухи, блохи, вши, комары, гнус, клещи, зудни и гельминты наносят огромный вред домашнему скоту и домашним животным. Членистоногие паразиты доставляют большое неудобство человеку и могут переносить болезнетворные организмы у людей и животных.
Известны другие многочисленные беспозвоночные вредители-паразиты в данной области, которые также относятся к вредителям, поддающимся обработке соединениями формулы 1. Они перечислены очень подробно в публикациях Medical and Veterinary Entomology, D.S. Kettle, John Wiley & Sons, New York and Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R.O. Drummand, J.E. George, and S.E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, Fla.
В частности, соединения формулы 1 особенно эффективны против эктопаразитов, включая Stomoxys calcitrans (жигалку осеннюю); зудней, таких как виды Ixodes, виды Boophilus, виды Rhipicephalus, виды Amblyomma, виды Dermacentor, виды Hyalomma и виды Haemaphysalis; и блох, например, Ctenocephalides felis (кошачья блоха) и Ctenocephalides canis (собачья блоха).
Соединения формулы 1 также могут быть эффективными против эктопаразитов, включая: мух, таких как Haematobia (Lyperosia) irritans (жигалка коровья малая), виды Simulium (мошка черная), виды Glossina (мухи це-це), Hydrotaea irritans (овечья головная муха), Musca autumnalis (домашняя осенняя муха), Musca domestica (домашняя муха), Morellia simplex (потовая муха), виды Tabanus (слепень), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (зеленая мясная муха), виды Calliphora (мясная муха), виды Protophormia, Oestrus ovis (носовая личинка овода), виды Culicoides (мокрецы), Hippobosca equine, Gastrophilus intestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis и Gastrophilus nasalis; вши, такие как Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus и Trichodectes canis; бескрылые овечьи мухи, например, Melophagus ovinus; и клещи, такие как Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, виды Cheyletiella, Notoedres cati, виды Trombicula и Otodectes cyanotis (ушные клещи).
Другие биологически активные соединения или средства можно вводить одновременно с соединениями формулы 1 или в другое время. Такие соединения, например, могут быть полезными добавками к композициям формулы 1 по настоящему способу. Как будет отмечено ниже, такие биологически активные соединения можно включать в композицию формулы 1. Такие биологически активные соединения для использования в настоящем изобретении включают фосфаторганические пестициды. Такой класс пестицидов обладает очень широким спектром активности в качестве инсектицидов и в определенных случаях проявляет противоглистную активность. Фосфаторганические пестициды включают, например, дикротофос, тербуфос, диметоат, диазинон, дисульфотон, трихлорфон, азинфос-метил, хлорпирифос, карбофос, оксидеметон-метил, метамидофос, ацефат, этилпаратион, метилпаратион, мевинфос, форат, карбофентион и фозалон. Предполагается, что композиции соединений формулы 1 по настоящему способу также включают пестициды карбаматного типа, включая, например, карбарил, карбофуран, альдикарб, молинат, метомил, карбофуран и т.д., а также их комбинации с пестицидами хлорорганического типа. Предполагается, что композиции соединений формулы 1 дополнительно включают комбинации с биологическими пестицидами, включая репелленты, пиретрины (а также их синтетические модификации, например, аллетрин, ресметрин, перметрин, тралометрин) и никотин, который часто используют в качестве акарицида. Другие предполагаемые комбинации с разнообразными пестицидами включают: Bacillus thuringiensis, хлорбензилат, формамидины (например, амитраз), соединения меди (например, гидроксид меди и оксихлорид-сульфат меди), цифлутрин, циперметрин, дикофол, эндосульфан, эсфенвалерат, фенвалерат, лямбда-цигалотрин, метоксихлор и серу.
Представляют интерес дополнительные биологически активные соединения или средства, выбранные из известных в данной области антигельминтиков, таких как, например, авермектины (например, ивермектин, моксидектин, милбемицин), бензимидазолы (например, альбендазол, триклабендазол), салициланилиды (например, клозантел, оксиклозанид), замещенные фенолы (например, нитроксинил), пиримидины (например, пирантел), имидазотиазолы (например, левамизол) и празиквантел.
Другие биологически активные соединения или средства, используемые в композициях формулы 1 по настоящему способу, выбирают из регуляторов роста насекомых (IGR) и аналогов ювенильного гормона (JHA), таких как дифлубензурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метоприн и т.д., которые обеспечивают как начальную, так и долговременную стадии борьбы с паразитами (на всех стадиях развития насекомого, включая яйца) у животного субъекта, а также в среде, окружающей животного субъекта.
Представляют интерес биологически активные соединения или средства, полезные в композициях формулы 1 по настоящему способу, выбранные из класса авермектинов, входящих в противопаразитные соединения. Как указано выше, семейство соединений авермектинов включает очень сильно действующие противопаразитные средства, которые, как известно, полезны против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих.
Предпочтительным соединением для применения в объеме настоящего изобретения является ивермектин. Ивермектин является полусинтетическим производным авермектина и обычно производится в виде смеси по меньшей мере 80% 22,23-дигидроавермектина B1a и менее чем 20% 22,23-дигидроавермектина B1b. Ивермектин описан в патенте США 4199569.
Абамектин является авермектином, который описан как авермектин B1a/B1b в патенте США 4310519. Абамектин содержит по меньшей мере 80% авермектина B1a и не более 20% авермектина B1b.
Другим предпочтительным авермектином является дорамектин, который также известен как 25-циклогексилавермектин B1. Структура и получение дорамектина описаны в патенте США 5089480.
Другим предпочтительным авермектином является моксидектин. Моксидектин, также именуемый как LL-F28249 альфа, известен из патента США 4916154.
Другим предпочтительным авермектином является селамектин. Селамектин является моносахаридом 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-деокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)авермектина B1.
Милбемицин, или B41, представляет собой вещество, выделенное из ферментного бульона милбемицин-продуцирующего штамма стрептомицетов (Streptomyces). Микроорганизм, условия ферментации и способы выделения описаны в патентах США 3950360 и 3984564.
Эмамектин (4''-деокси-4''-эпиметиламиноавермектин B1), который можно получить способом, описанным в патентах США 5288710 и 5399171, является смесью двух гомологов, 4''-деокси-4''-эпиметиламиноавермектина B1a и 4''-деокси-4''-эпиметиламиноавермектина B1b. Предпочтительно используют соль эмамектина. Неограничивающие примеры солей эмамектина, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соли, описанные в патенте США 5288710, например, соли производных бензойной кислоты, замещенной бензойной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты и т.п. Наиболее предпочтительной солью эмамектина, используемой в настоящем изобретении, является бензоат эмамектина.
Эприномектин известен химически как 4''-эпиацетиламино-4''-деоксиавермектин B1. Эприномектин разработали специально для применения ко всем группам и всем возрастам животных крупного рогатого скота. Именно авермектин был первым средством, проявляющим широкий спектр активности против эндо- и эктопаразитов, в то же время характеризующимся самым низким уровнем его присутствия в молоке и мясе. Его дополнительным преимуществом является высокая эффективность при местном применении.
Композиции формулы 1 по настоящему способу необязательно содержат комбинации одного или нескольких следующих противопаразитных соединений: соединений имидазо[1,2-b]пиридазина, как описано в заявке на патент США № 2005/0182059 A1; соединений 1-(4-моно- и дигалогенметилсульфонилфенил)-2-ациламино-3-фторпропанола, как описано в патенте США 7361689; производных эфира трифторметансульфонанилидоксима, как описано в патенте США 7312248; и производных н-[(фенилокси)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида и н-[(фенилсульфанил)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида, как описано в заявке на патент PCT WO 2006/135648.
Композиции формулы 1 могут дополнительно содержать глистогонное средство. Подходящие глистогонные средства включают, например, триклабендазол, фенбендазол, альбендазол, клорсулон и оксибендазол. Следует признать, что описанные выше составы могут дополнительно содержать комбинации антибиотиков, активных противопаразитных и глистогонных соединений.
В дополнение к описанным выше составам, предполагается также дополнить композицию формулы 1, описанную согласно способу настоящего изобретения, другими средствами для поддержания здоровья животных, такими как микроэлементы, противовоспалительные, противоинфекционные, гормональные, дерматологические препараты, включая антисептики и дезинфицирующие средства, и иммунобиологические средства, например, вакцины и сыворотки для предотвращения болезней.
Например, такие противоинфекционные средства включают один или несколько антибиотиков, которые необязательно совместно вводят при обработке, применяя способы по настоящему изобретению, например, в виде составной композиции и/или в отдельных дозированных формах. Известные антибиотики, применяемые с этой целью, включают, например, приведенные ниже.
Одним полезным антибиотиком является флорфеникол, также известный как D-(трео)-1-(4-метилсульфонилфенил)-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропанол. Другим предпочтительным антибиотиком является D-(трео)-1-(4-метилсульфонилфенил)-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол. Еще одним полезным антибиотиком является тиамфеникол. Способы получения указанных антибиотиков и промежуточных соединений, используемых в таких способах, описаны в патентах США 431857; 4582918; 4973750; 4876352; 5227494; 4743700; 5567844; 5105009; 5382673; 5352832 и 5663361. Раскрыты и другие аналоги и/или пролекарства флорфеникола, и такие аналоги можно использовать в композициях и способах по настоящему изобретению (см., например, патенты США 7041670 и 7153842).
Другим полезным антибиотиком является тилмикозин. Тилмикозин является антибиотиком макролидной группы, который химически характеризуется как 20-дигидро-20-деокси-20-(цис-3,5-диметилпиперидин-1-ил)десмикозин и описан в патенте США 4820695.
Другим полезным антибиотиком для использования в настоящем изобретении является тулатромицин. Тулатромицин можно получить согласно способу, изложенному в патенте США 6825327.
Дополнительные антибиотики для использования в настоящем изобретении включают цефалоспорины, такие как, например, цефтиофур, цефкином и т.д. Концентрация цефалоспорина в рецептуре по настоящему изобретению по выбору изменяется в пределах примерно от 1 до 500 мг/мл.
Другой полезный антибиотик включает фторхинолоны, такие как, например, энрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, орбифлоксацин и марбофлоксацин. В случае энрофлоксацина, его можно вводить в концентрации примерно 100 мг/мл. Данофлоксацин может присутствовать в концентрации примерно 180 мг/мл.
Другие полезные антибиотики включают соединения из класса кетолидов или, более конкретно, азалидов. Такие соединения описаны, например, в патентах США 6514945; 6472371; 6270768; 6437151; 6271255; 623912; 5958888; 6339063 и 6054434.
Другие полезные антибиотики включают тетрациклины, в частности, хлортетрациклин и окситетрациклин. Другие антибиотики могут включать ß-лактамы, такие как пенициллины, например, пенициллин, ампициллин, амоксициллин, или комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой или другими ингибиторами ß-лактамаз.
Лечение согласно настоящему изобретению проводят традиционными способами, такими как введение энтерально, например, в форме таблеток, капсул, питья, слабительных препаратов, гранул, паст, болюсов, с пищей или в виде суппозиториев; либо парентерально, например, в виде инъекций (включающих внутримышечные, подкожные, внутрибрюшные) или путем вживления; либо путем введения через нос.
Соединения формулы 1 можно вводить в виде формы с контролируемым высвобождением, например, используя подкожные или оральные препараты с замедленным высвобождением.
Обычно паразитоцидная композиция согласно настоящему изобретению содержит смесь соединения формулы 1, его N-оксида или соли с одной или несколькими фармацевтически или ветеринарно приемлемыми носителями, содержащими эксципиенты и вспомогательные вещества, выбранные в соответствии с предполагаемым методом введения (например, перорально или парентерально, как например, путем инъекции) и в соответствии с общепринятой практикой. Вместе с тем, подходящий носитель подбирают, основываясь на совместимости с одним или несколькими активными ингредиентами композиции, включая такие существенные факторы, как устойчивость по отношению к рН и содержанию влаги. Поэтому представляет интерес композиция для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, содержащая паразитоцидно эффективное количество соединения формулы 1 и по меньшей мере один носитель.
Для парентерального введения, включая внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции, соединение формулы 1 может быть приготовлено в виде суспензии, раствора или эмульсии на масляной или водной основе, и может содержать такие добавки как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Соединения формулы 1 могут быть приготовлены в виде болюсов для инъекций или длительных инфузий. Фармацевтические композиции для инъекций включают водные растворы водорастворимых форм активных ингредиентов (например, соль активного соединения), предпочтительно в физиологически совместимых буферах, содержащих другие инертные эксципиенты или вспомогательные вещества, что хорошо известно в данной области техники, относящейся к приготовлению фармацевтических препаратов. В дополнение, могут быть получены суспензии активных соединений на липофильной основе. Подходящие липофильные среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат, и триглицериды, или материалы, например, липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстрин. Рецептуры для инъекций могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например, в ампулах или в виде упаковки для многократного приема. С другой стороны, активный ингредиент может быть в виде порошка для разведения непосредственно перед применением в подходящей среде, например, стерильной, апирогенной воде.
В дополнение к составам композиций, описанным выше, соединения формулы 1 можно также разрабатывать в виде препаратов пролонгированного действия. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожной или внутримышечной), либо путем внутримышечной или подкожной инъекции. Составление композиций соединений формулы 1 для такого способа введения можно проводить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии с фармакологически приемлемым маслом), с ионообменными смолами или в качестве умеренно растворимого производного, как например, но без ограничения, умеренно растворимой соли.
Для введения путем ингаляции, соединения формулы 1 можно готовить в форме аэрозоля, используя упаковку со средством под давлением или ингалятор с соответствующим пропеллентом, таким как, но без ограничений, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или диоксид углерода. В случае аэрозоля под давлением, дозированную единицу можно контролировать c помощью клапана, обеспечивающего дозированное количество. Капсулы или картриджи, например, из желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть составлены в композицию в виде порошковой смеси соединения с подходящей порошковой основой, например, лактозой или крахмалом.
Было обнаружено, что соединения формулы 1 обладают удивительно благоприятными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, обеспечивая системное усвоение при введении перорально и внутрь. Поэтому после введения их внутрь животным, подвергаемым защите,, паразитоцидно эффективные концентрации соединений формулы 1 в кровеносной системе защищают подвергаемое лечению животное от кровососущих вредителей, например, блох, клещей и вшей. Следовательно, представляет интерес композиция для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита в форме для перорального введения (т.е., в дополнение к паразитоцидно эффективному количеству соединения формулы 1, содержащая одну или несколько носителей, выбранных из связующих и эксципиентов, пригодных для введения перорально, и наполнителей пищевых концентратов).
Для перорального введения в виде растворов (наиболее легко усвояемая форма для впитывания), эмульсий, суспензий, паст, гелей, капсул, таблеток, болюсов, порошков, гранул, брикетов, удерживающихся в рубце, кормовых брикетов и брикетов для поения и лизания, можно составлять композиции соединения формулы 1 со связующими/наполнителями, которые известны в данной области как композиции, пригодные для перорального введения, такие как сахара и их производные (например, лактоза, сахароза, маннит, сорбит), крахмал (например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), целлюлоза и ее производные (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксицеллюлоза), производные белков (например, зеин, желатин) и синтетические полимеры (например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон). При желании, можно добавлять лубриканты (например, стеарат магния), диспергирующие агенты (например, сшитый поливинилпирролидон, агар-агар, альгиновую кислоту) и красители или пигменты. Пасты и гели также часто содержат клеящие вещества (например, гуммиарабик, альгиновую кислоту, бентонит, целлюлозу, ксантановую камедь, коллоидный силикат магния-алюминия) для лучшего удерживания композиции в контакте с ротовой полостью и противодействия быстрому выведению.
Предпочтительным вариантом осуществления является композиция по настоящему способу, приготовленная в виде жевательного и/или съедобного продукта (например, жевательное угощение или съедобная таблетка). Такой продукт в идеале должен иметь вкус, консистенцию и/или аромат, которые нравятся животному, подвергаемому защите, для облегчения перорального введения соединения формулы 1.
Если паразитоцидные композиции находятся в виде пищевых концентратов, то носитель обычно выбирают из высококачественной пищи, пищевых злаков или белковых концентратов. Такие композиции, содержащие пищевые концентраты, в дополнение к паразитоцидным активным ингредиентам, могут содержать добавки, способствующие поддержанию здоровья или роста животного, улучшению качества мяса от мясных животных или быть полезными в животноводстве другим образом. Такие добавки могут включать, например, витамины, антибиотики, средства химиотерапии, бактериостаты, фунгициды, кокцидиостаты и гормоны.
Соединения формулы 1 также могут быть составлены в композиции для ректального введения, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, с использованием, например, традиционных основ для суппозиториев, таких как масло какао или другие глицериды.
В составы композиций согласно способу по настоящему изобретению могут входить антиоксиданты, например, BHT (бутилированный гидрокситолуол). Антиоксидант обычно присутствует в количестве 0,1-5% (масса/объем). Для некоторых составов композиций нужны солюбилизаторы, например, олеиновая кислота, для растворения активных агентов, особенно если в композицию входит препарат спиносад. Обычные лиофилизирующие добавки, используемые в таких текучих композициях, включают изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой/каприновой кислоты и насыщенных C12-C18 жирных спиртов, олеиновую кислоту, олеиловый эфир, этилолеат, триглицериды, силиконовые масла и метиловый эфир дипропиленгликоля. Текучие лекарственные средства согласно способу по настоящему изобретению готовят в соответствии с известными методами. В тех случаях, когда текучие препараты являются растворами, паразитоцид/инсектицид смешивают с носителем или средой, используя при необходимости нагревание и перемешивание. Вспомогательные или дополнительные ингредиенты можно добавлять к смеси активного компонента и носителя, или их можно смешивать с активным компонентом перед добавлением носителя. Текучие композиции в виде эмульсий или суспензий готовят подобным образом, используя известные методики.
Для относительно гидрофобных фармацевтических соединений можно использовать другие системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами средств доставки или носителей для гидрофобных лекарств. Кроме того, при необходимости можно использовать органические растворители, например, диметилсульфоксид.
Норма применения, необходимая для эффективной борьбы с беспозвоночными вредителями-паразитами (т.е. «пестицидно эффективное количество») зависит от таких факторов, как виды беспозвоночных вредителей-паразитов, с которыми проводится борьба, жизненный цикл вредителя, стадия жизни, его размер, нахождение, время года, растение-хозяин или животное-хозяин, привычки питания, поведение при спаривании, влажность в нормальных условиях, температура и т.п. Специалист в данной области сможет легко определить пестицидно эффективное количество, необходимое для желаемой степени защиты от беспозвоночного вредителя-паразита.
Как правило, при ветеринарном применении соединение или композицию формулы 1 вводят в пестицидно эффективном количестве животному, в частности, теплокровному животному, защищаемому от беспозвоночных вредителей-паразитов. Пестицидно эффективным количеством является количество активного ингредиента, необходимое для достижения наблюдаемого эффекта уменьшения распространенности или активности целевого беспозвоночного вредителя-паразита. Специалисту в данной области будет понятно, что пестицидно эффективная доза может различаться для разных соединений и композиций, используемых согласно способу по настоящему изобретению, и желаемый пестицидный эффект и его продолжительность, виды целевых беспозвоночных вредителей-паразитов, животное, подвергаемое защите, способ применения и т.п., а также количество, необходимое для достижения конкретного результата, могут быть определены путем простого экспериментирования.
Для перорального или парентерального введения животным, доза соединения по настоящему изобретению, вводимая через определенные интервалы, обычно находится в пределах от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг, и предпочтительно, от около 0,01 мг/кг до около 30 мг/кг от массы тела животного.
Подходящая периодичность введения соединений по настоящему изобретению животным находится в пределах примерно от ежедневного до примерно ежегодного. Представляет интерес периодичность введения в пределах примерно от еженедельного до примерно одного приема в 6 месяцев. Особо следует отметить ежемесячную периодичность введения (т.е. введения соединения животному один раз в месяц).
Следующие тесты демонстрируют эффективность защиты соединениями формулы 1 от конкретных вредителей. “Эффективность защиты” представляет собой подавление развития беспозвоночного вредителя-паразита (включая гибель), вызванное существенно уменьшенным питанием. Однако защита от вредителей, обеспечиваемая данными соединениями, не ограничивается только приведенными видами. Для описания соединений см. таблицы индексов А и B.
Способы получения соединений, приведенных в таблице индексов А, описаны в патенте PCT WO 2005/085216. Для демонстрации способов получения соединений формулы 1 (и только в той степени, в которой они не противоречат раскрытию настоящего изобретения), приведенная патентная публикация включена в настоящее изобретение посредством ссылки.
Биологические примеры настоящего изобретения
ТЕСТ A
Для оценки защиты от кошачьих блох (Ctenocephalides felis), мыши CD-1® (около 30 г, самец, полученный из лаборатории Charles River Laboratories, Уилмингтон, Массачусетс) вводили перорально дозу тестируемого соединения в количестве 10 мг/кг, солюбилизированного в пропиленгликоль-глицериновом формале (диметиацетальформальдегид) (60:40). Через два часа после введения перорально тестируемого соединения на каждую мышь помещали примерно от 8 до 16 взрослых блох. Гибель блох оценивали через 48 часов после помещения блох на мышь.
Из испытанных соединений, к гибели по меньшей мере 50% блох привели следующие соединения: 1, 2, 3 и 4.
ТЕСТ B
Для оценки защиты от кошачьих блох (Ctenocephalides felis), мыши CD-1® (около 30 г, самец, полученный из лаборатории Charles River Laboratories, Уилмингтон, Массачусетс) вводили перорально дозу тестируемого соединения в количестве 10 мг/кг, солюбилизированного в пропиленгликоль-глицериновом формале (60:40). Через двадцать четыре часа после введения перорально тестируемого соединения на каждую мышь помещали примерно от 8 до 16 взрослых блох. Гибель блох оценивали через 48 часов после помещения блох на мышь.
Из испытанных соединений, к гибели по меньшей мере 20% блох привели следующие соединения: 1, 2 и 3. К гибели по меньшей мере 50% блох привели следующие соединения: 2 и 3.
ТЕСТ C
Для оценки защиты от кошачьих блох (Ctenocephalides felis), мыши CD-1® (около 30 г, самец, полученный из лаборатории Charles River Laboratories, Уилмингтон, Массачусетс) вводили перорально дозу тестируемого соединения в количестве 10 мг/кг, солюбилизированного в пропиленгликоль-глицериновом формале (60:40). Через два часа после введения перорально тестируемого соединения на каждую мышь помещали примерно от 8 до 16 взрослых блох. Гибель блох оценивали через 48 часов после помещения блох на мышь.
Из испытанных соединений, к гибели по меньшей мере 20% блох привели следующие соединения: 1, 2 и 3. К гибели по меньшей мере 50% блох привели следующие соединения: 1 и 3.
ТЕСТ D
Для оценки защиты от кошачьих блох (Ctenocephalides felis) испытуемое соединение солюбилизировали в пропиленгликоль-глицериновом формале (60:40), и затем разбавляли бычьей кровью до конечной концентрации 30 ч/млн. Обработанную кровь помещали в пробирку, и дно пробирки закрывали мембраной. Примерно 10 взрослым кошачьим блохам давали возможность питаться обработанной кровью через мембрану. Гибель взрослых блох оценивали через 72 часа.
Из испытанных соединений, к гибели по меньшей мере 50% блох привели следующие соединения: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНАЛКИЛ-4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛА | 2008 |
|
RU2536039C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТРИФТОРМЕТИЛЬНЫХ ХАЛКОНОВ | 2009 |
|
RU2502720C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ИМЕЮЩЕЕ ЦИКЛОАЛКИЛПИРИДИЛЬНУЮ ГРУППУ, ИЛИ ЕГО СОЛЬ, СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫЙ И САДОВЫЙ ИНСЕКТИЦИД, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ЭТО СОЕДИНЕНИЕ, И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ЭТОГО ИНСЕКТИЦИДА | 2016 |
|
RU2676760C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БОРЬБЫ С ВРЕДИТЕЛЯМИ | 2012 |
|
RU2606119C2 |
| ГИДРОКСИЛИРОВАННЫЕ И МЕТОКСИЛИРОВАННЫЕ ЦИКЛОПЕНТА[D]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АКТ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2007 |
|
RU2478632C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2719446C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛА И СРЕДСТВО ДЛЯ БОРЬБЫ С ВРЕДИТЕЛЯМИ | 2019 |
|
RU2808434C2 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ БОРЬБЫ С ВРЕДИТЕЛЯМИ | 2013 |
|
RU2641295C2 |
| СОДЕРЖАЩЕЕ ОКСИМНУЮ ГРУППУ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ, СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫЙ И САДОВЫЙ ИНСЕКТИЦИД, СОДЕРЖАЩИЙ ДАННОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ДАННОГО ИНСЕКТИЦИДА | 2016 |
|
RU2721119C2 |
| ЗАМЕЩЕННОЕ АНИЛИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, АГЕНТ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СЕЛЬСКОМ ХОЗЯЙСТВЕ И САДОВОДСТВЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2006 |
|
RU2375348C1 |
Изобретение относится к ветеринарии, а именно к способу защиты млекопитающих от блох. Для защиты млекопитающего от блох осуществляют пероральное или парентеральное введение млекопитающему соединения формулы 1, его N-оксида или соли,
в пестицидно эффективном количестве, действующем против блох в течение 48 часов после перорального или парентерального введения млекопитающему. Использование способа позволяет эффективно защитить млекопитающее от блох. 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.
1. Способ защиты млекопитающего от блох, который включает пероральное или парентеральное введение млекопитающему соединения формулы 1, его N-оксида или соли,
в пестицидно эффективном количестве, действующем против блох в течение 48 ч после перорального или парентерального введения млекопитающему.
2. Способ по п.1, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят перорально.
3. Способ по п.1, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят парентерально.
4. Способ по п.3, в котором пестицидно эффективное количество соединения формулы 1 вводят путем инъекции.
5. Способ по п.1, в котором животным, подвергаемым защите, является домашний скот.
6. Способ по п.1, в котором животным, подвергаемым защите, является собака.
7. Способ по п.1, в котором животным, подвергаемым защите, является кошка.
8. Способ по п.1, в котором соединение формулы 1 вводится в дозе 10 мг на 1 кг веса млекопитающего.
9. Способ по п.1, где соединение формулы 1 вводится в дозе 0,3 мг.
| Источник питания для дуговой сварки | 1989 |
|
SU1731512A1 |
| RU 99101948 A, 10.04.2001 | |||
| US 3879532 A, 22.04.1975 | |||
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
