КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА IV ТИЛОРОНА ДИГИДРОХЛОРИДА И ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2014 года по МПК C07C217/24 C07C213/08 

Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается фармацевтической субстанции тилорона дигидрохлорида, которая в настоящее время широко используется в медицинской практике в составе противовирусных и иммуномодулирующих лекарственных средствах.

Изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме IV тилорона дигидрохлорида.

Изобретение относится к промышленному способу получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида, химическая формула которого дигидрохлорид 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он, в виде полиморфной кристаллической формы IV.

Изобретение относится к альтернативному способу получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида.

В патенте US 3592819 описан способ получения тилорона дигидрохлорида очисткой тилорона основания в толуольном растворе 3-кратной промывкой водой и насыщенным раствором хлористого натрия, с последующей отгонкой толуола, растворением остатка в изопропиловом спирте и обработкой основания газообразным HCl. Полученную соль тилорона дигидрохлорида дополнительно перекристаллизовывают из различных органических растворителей для повышения чистоты конечного продукта.

В статье ДАН УССР, сер. Б, «Геол., хим., биол. науки». - 1976, №7, стр.610-611 тилорон дигидрохлорид получают из тилорона основания, также выделенного из толуольного раствора, очищенного промывкой водой и насыщенным раствором хлористого натрия. После удаления толуола сухой остаток растворяют в изопропаноле и обрабатывают диэтиловым эфиром насыщенным HCl, получают соль тилорона, которую дважды перекристаллизовывают из смеси изопропанола с метанолом.

В статье Syn.Comm. - 1976, V.6, №5, pp.371-376 тилорон основание, выделенный из толуольного раствора, растворяют в метаноле, затем раствор обрабатывают насыщенным хлористым водородом в диэтиловом эфире и получают тилорон дигидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси нзопропанола с метанолом в соотношении 3:1.

В описанных выше способах получения тилорона дигидрохлорида из тилорона основания предусмотрена очистка тилорона основания промывкой толуольного раствора водой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем очистка конечного продукта тилорона дигидрохлорида дополнительной перекристаллизацией из органических растворителей, в основном из смеси изопропанола с метанолом.

В патенте RU 2218327 тилорон дигидрохлорид также получают из толуольного раствора тилорона основания. В данном способе очистку тилорона основания от примесей осуществляют промывкой толуольного раствора водой и переводом тилорона основания из толуольного раствора сначала в раствор в гексане, а затем в раствор в ацетоне, используя различие растворимости примесей и тилорона основания в различных растворителях. Полученный раствор тилорона основания в ацетоне обрабатывают концентрированной соляной кислотой и выделяют тилорон дигидрохлорид, который дополнительно очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта.

В соответствии с требованиями нормативных документов на фармакопейный тилорон дигидрохлорид, содержание примесей не должно превышать 0,2%, при этом содержание любой единичной примеси не должно превышать 0,1%.

В некоторых случаях получается тилорон дигидрохлорид, загрязненный примесями, содержание которых превышает предельно допустимые значения. Авторы обнаружили единичную неидентифицированную примесь, содержание которой в конечном продукте может достигать 0,3% (ВЭЖХ), при этом ни один из известных способов очистки тилорона не позволяет снизить содержание этой примеси до максимально допустимых значений.

Основной задачей настоящего изобретения является разработка нового простого в технологическом исполнении и удобного для промышленного использования способа получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида в стабильной кристаллической форме, содержащего менее 0,1% неидентифицированной единичной примеси.

В тоже время известно, что изменение способа получения кристаллического соединения, в зависимости от природы растворителя, условий кристаллизации, а также от чистоты получаемого продукта, может привести к изменению кристаллической структуры решетки получаемого соединения и появлению новой полиморфной модификации. На данный момент не обнаружено опубликованных данных о кристаллической структуре тилорона дигидрохлорида и о существовании его в виде различных полиморфных форм.

В предыдущей заявке авторы охарактеризовали две стабильные полиморфные формы тилорона дигидрохлорида: кристаллическую форму I и кристаллическую форму II.

Второй задачей изобретения является исследование кристаллической структуры фармакопейного тилорона дигидрохлорида, полученного предлагаемым способом.

Задача решена тем, что получена новая стабильная кристаллическая форма фармакопейного тилорона дигидрохлорида.

Задача решена тем, что разработан промышленный способ получения новой стабильной кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида.

Задача решена тем, что разработан альтернативный промышленный способ получения новой стабильной кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида.

На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы III тилорона дигидрохлорида.

На фиг.2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида.

На фиг.3 представлен ИК-спектр кристаллической формы III тилорона дигидрохлорида.

На фиг.4 представлен ИК-спектр кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида.

На фиг.5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы IIIh тригидрата тилорона дигидрохлорида.

При разработке промышленного способа очистки и получения стабильной кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида, была определена химическая структура родственной, ранее неидентифицированной единичной примеси, содержащейся в тилороне дигидрохлориде с близким значением t_R (ВЭЖХ) и схожим строением, поскольку осколки в МС/МС спектрах идентичны (данные хромато-масс-спектрометрии: пик молекулярного иона для тилорона дигидрохлорида (М+Н)⁺/1=411,2659, для примеси (M+H)⁺/1=383,2336). Этой примесью оказался дигидрохлорид 2-[2-(диэтиламино)-этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-он (дезэтилтилорон, соединение I):

Установлено, что эта примесь (соединение I) образуется параллельно с образованием тилорона дигидрохлорида из побочного продукта реакции получения тилорона основания 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9H-флуорен-9-он (соединение II,) образующегося, по-видимому, из-за присутствия в реакционной смеси ионов железа. При этом содержание примеси соединения I в тилороне дигидрохлориде зависит от содержания соединения II в тилороне основании.

Обычными способами кристаллизации тилорон дигидрохлорид и тилорон основание не удается очистить от соединений I и II ввиду их близкого химического строения. Предлагаемый промышленный способ получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида предусматривает очистку толуольного раствора тилорона основания от соединения II предварительной обработкой реакционной массы ангидридом любой двухосновной карбоновой кислоты, например янтарной, малеиновой, фталевой, с последующей экстракцией модифицированной примеси (соединение IV) водным раствором щелочи.

При этом гидрофобное соединение II превращается в водорастворимую соль (соединение V), которая удаляется промывкой водой.

Химическая схема процесса очистки тилорона основания

Промышленный способ получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида включает очистку раствора тилорона основания в толуоле обработкой ангидридом двухосновной карбоновой кислоты при 60-80°С в течение 4-5 часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и промывают раствором щелочи, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, затем сушат сульфатом натрия и отгоняют толуол из раствора. Очищенное тилорон основание растворяют в абсолютированном изопропиловом спирте и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 3-4 по Конго. Образовавшиеся кристаллы тилорона дигидрохлорида отделяют от маточного раствора, промывают изопропиловым спиртом и сушат под вакуумом. Получают фармакопейный тилорон дигидрохлорид в стабильной кристаллической форме.

При исследовании кристаллической формы тилорона дигидрохлорида методом инфракрасной спектроскопии неожиданно было обнаружено, что инфракрасный спектр полученной кристаллической формы (фиг.4) отличается от инфракрасного спектра известной кристаллической формы коммерческого образца тилорона Sigma-Aldrich, обозначенного как кристаллическая форма I, и от кристаллической формы II, описанных в предыдущей заявке (табл.1).

Проведено также сравнение инфракрасного спектра кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида, полученной по предлагаемому способу с инфракрасным спектром кристаллической формы тилорона дигидрохлорида, полученной по патенту RU 2218327 и обозначенной как кристаллическая форма III. На основании результатов исследования методом инфракрасной спектроскопии установлено, что кристаллическая форма III тилорона дигидрохлорида, выделенная из ацетонового раствора, отличается от кристаллической формы, полученной по предлагаемому способу и обозначенной как кристаллическая форма IV, а также от кристаллической формы I и кристаллической формы II (табл.1).

Различие между кристаллическими формами I, II, III и IV тилорона дигидрохлорида определено на основании характеристик спектров инфракрасной спектроскопии (табл.1).

Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье сняты на ИК-спектрометре Shimadzu FTIR 8400, в диапазоне 4600-400 см^-1, с разрешением 2 см^-1 в таблетке KBr.

При работе с кристаллической формой III было установлено, что она является метастабильной, гигроскопичной и при хранении на воздухе обратимо переходит в форму IIIh. Последняя представляет собой неустойчивый тригидрат, превращающийся при нагревании обратно в форму III. В то же время кристаллическая форма IV значительно более устойчива и стабильна при хранении в течение нескольких месяцев.

В результате исследования методом порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллической формы III тилорона дигидрохлорида установлено, что порошковая рентгенограмма имеет характеристические пики при следующих значениях углов 2Ө(°): 5.62, 8.70, 13.29, 15.91, 16.43, 16.92, 20.90, 24.39, 25.61, 26.75, 28.21, 29.02, 29.62, 29.90, 31.36, 31.81.

В результате исследования методом порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллической формы IIIh тилорона дигидрохлорида установлено, что порошковая рентгенограмма имеет характеристические пики при следующих значениях углов 2Ө(°): 5.00, 8.29, 13.24, 15.08, 19.86, 21.48, 23.01, 23.22, 23.94, 24.55, 25.83, 27.82, 28.67, 31.28.

В результате исследования кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида методом порошкового рентгеноструктурного анализа установлено, что согласно предлагаемому способу получают кристаллическую форму IV, порошковая рентгенограмма которой имеет характеристические пики при следующих значениях углов 2Ө(°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32, 22.33, 22.72, 23.59, 24.2, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58.

Кристаллическая форма IV тилорона характеризуется инфракрасным спектром, который проявляет характеристическое поглощение, см^-1 при следующих значениях, 2977, 2937, 2561, 2457, 2361, 1716, 1610, 1591, 1463, 1448, 1409, 1400, 1285, 1218, 1173, 1041, 1031, 1010, 980, 947, 987, 820, 787, 615, 513.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы для форм III, IIIh и IV получены на дифрактометре Huber/Guinier G670, CuK_α1-излучение, λ=1.54059 Å, съемка на просвет в области углов 3-50° 2Ө, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, ширина щели после изогнутого германиевого монохроматора 2 мм, координатный неподвижный детектор в виде пластины, чувствительной к рентгеновскому излучению (IP, Image Plate).

Обработка экспериментальных данных, определение и уточнение параметров элементарной ячейки кристаллических структур проведены с помощью программного комплекса MRIA.

Сравнение значений основных характеристик наиболее значимых пиков на порошковых рентгеновских дифрактограммах кристаллических форм: I, II, III и IV тилорона дигидрохлорида подтверждает различие между исследуемыми кристаллическими формами (табл.2).

Где I/I° - относительная интенсивность (выраженная в процентах от наиболее интенсивного луча).

В результате индицирования рентгеновской дифрактограммы форм III, IIIh и IV определены параметры элементарной ячейки в виде значений а, b, с, α, β, γ (табл.3).

Способ получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида из тилорона основания осуществляют следующим образом:

1. Толуольный раствор тилорона основания обрабатывают ангидридом двухосновной карбоновой кислоты при 60-80°С в течение 4-5 часов.

2. Реакционную массу промывают раствором щелочи, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат безводным сульфатом натрия и толуол отгоняют из реакционной массы под вакуумом.

3. Остаток растворяют в абсолютированном изопропиловом спирте, добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 3÷4 по Конго и выдерживают при постоянном перемешивании до образования кристаллов.

4. Кристаллы отделяют от раствора фильтрацией с промывкой изопропиловым спиртом, сушат и получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида.

В качестве ангидрида двухосновной карбоновой кислоты может быть использован любой ангидрид алифатической или ароматической двухосновной карбоновой кислоты.

В качестве ангидрида алифатической двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид малеиновой или янтарной кислоты.

В качестве ангидрида ароматической двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид фталевой кислоты.

Дальнейшие исследования показали, что кристаллическая форма IV тилорона дигидрохлорида может быть получена альтернативным способом при очистке толуольного раствора тилорона основания от любых других примесей, образовавшихся при синтезе целевого продукта, и не содержащего единичную примесь: 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-он (соединение II).

Альтернативный способ получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида из тилорона основания осуществляют следующим образом:

1. Толуольный раствор тилорона основания, содержащий побочные продукты реакции образования тилорона основания, но не содержащего примесь: 2-[2-(диэтил-амино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9H-флуорен-9-он промывают щелочью, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат безводным сульфатом натрия.

2. В толуольный раствор добавляют активированный уголь и выдерживают при температуре 20-22°C и постоянном перемешивании в течение 0,5 часа, затем отделяют уголь от раствора и отгоняют из раствора толуол.

3. Очищенный остаток тилорона основания растворяют в 3-4-кратном количестве изопропилового спирта и проводят солеобразование обработкой концентрированной соляной кислотой до pH 3-4 по Конго. В реакционную массу вносят активированный уголь и выдерживают при постоянном перемешивании и нагреве в течение 0,5 часа.

4. Горячий раствор соли отделяют от угля, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают до полного завершения кристаллизации.

5. Кристаллы отделяют от раствора фильтрованием с промывкой изопропиловым спиртом, затем сушат и получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида.

Следующие примеры описывают изобретение, не ограничивая его.

Пример 1. К толуольному раствору тилорона основания (7.65 кг в 70 л), содержащего 0,27% примеси соединения II, добавляют 0,085 кг фталевого ангидрида и реакционную массу при перемешивании нагревают при 75-80°C в течение 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании раствор щелочи до pH 8-9. Отделяют толуольный раствор, который последовательно промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом толуол. Остаток растворяют при перемешивании в 24 л абсолютированного изопропилового спирта и добавляют концентрированную соляную кислоту до pH 3-4 по Конго. Массу охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, затем сушат выветриванием и под вакуумом при 40°C. Получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида, с чистотой 99,94%.

ЯМР спектр ¹H (ДМСО-d₆): 1.33 м.д. (12H, т, CH₃); 3.23 м.д. (8H, м, CH₂+H₂O); 3.49 м.д. (4H, кв, CH₂); 4.49 м.д. (4H, т, CH₂); 7.14-7.11 м.д. (2H, д.д, ArH-3); 7.17 м.д. (2H, д, ArH-1); 7.57-7.55 м.д. (2H, д, ArH-4); 11.35 м.д. (2Н, уш, HCl).

Пример 2. К толуольному раствору тилорона основания (6.4 кг в 58 л), содержащего 0,3% примеси соединения II, добавляют 0,045 кг малеинового ангидрида и реакционную массу при перемешивании нагревают при 60-75°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании раствор щелочи до pH 8-9. Отделяют толуольный раствор, который последовательно промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом толуол. Остаток растворяют при перемешивании в 20 л абсолютированного изопропилового спирта и добавляют концентрированную соляную кислоту до pH 3-4 по Конго. Массу охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, затем сушат выветриванием и под вакуумом при 40°C. Получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида, с чистотой 99,96%. ЯМР спектр ¹H (ДМСО-d₆): 1.33 м.д. (12H, т, CH₃); 3.23 м.д. (8Н, м, CH₃+H₂O); 3.49 м.д. (4H, кв, CH₂); 4.49 м.д. (4H, т, CH₂); 7.14-7.11 м.д. (2H, д.д., ArH-3); 7.17 м.д. (2H, д, ArH-1); 7.57-7.55 м.д. (2H, д, ArH-4); 11.35 м.д. (2Н, уш, HCl).

Пример 3. В реактор загружают 1,0 кг 2,7-дигидроксифлуорен-9-она и 14 л толуола и получают при перемешивании суспензию, к которой добавляют 7,85 кг раствора гидроксида натрия, и 3,2 кг гидрохлорида N,N-диэтил-2-хлорэтиламина. Реакционную массу нагревают до кипения, выдерживают 20 часов при слабом кипении, затем охлаждают и отделяют толуольный раствор тилорона основания от водно-солевого раствора. Полученный толуольный раствор, содержащий побочные продукты реакции образования тилорона основания, но не содержащий примесь соединения II, последовательно промывают щелочью, водой, насыщенным раствором соли, сушат безводным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем (1% от объема раствора). Затем отделяют уголь от раствора, отгоняют толуол под вакуумом и получают 1,82 кг тилорона основания. Очищенное тилорон основание растворяют в 6,4 л изопропилового спирта и прибавляют 0,97 кг концентрированной соляной кислоты. В реакционную массу добавляют 0,13 кг активированного угля и выдерживают в течение 0,5 часа. Горячий раствор тилорона дигидрохлорида отделяют от угля, охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре 4-5 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, затем сушат выветриванием и под вакуумом при 40°C. Получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида, с чистотой 99,85%. ЯМР спектр ¹H (ДМСО-d₆): 1.33 м.д. (12H, т, CH₃); 3.23 м.д. (8H, м, CH₂+H₂O); 3.49 м.д. (4H, кв, CH₂); 4.49 м.д. (4H, т, CH₂); 7.13-7.11 м.д. (2H, д.д., ArH-3); 7.16 м.д. (2H, д, ArH-1); 7.56-7.54 м.д. (2Н, д, ArH-4); 11.40 м.д. (2H, уш, HCl).

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается новой фармацевтической стабильной кристаллической субстанции тилорона дигидрохлорида, которая может быть использована в качестве противовирусного и иммуномодулирующего вещества. Стабильная кристаллическая субстанция соответствует кристаллической форме IV тилорона дигидрохлорида, характеризующейся порошковой рентгенограммой, которая имеет характеристические пики при следующих значениях 2Ө(°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32, 22.33, 22.72, 23.59, 24.21, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58. Изобретение также относится к вариантам способа получения кристаллической формы IV. Способ включает очистку толуольного раствора тилорона основания от примеси гидрофобного соединения 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-она, последовательной обработкой ангидридом двухосновной карбоновой кислоты и щелочью, при этом гидрофобное соединение превращают в водорастворимую соль, которую удаляют промывкой водой. Затем тилорон основание переводят из толуольного раствора в раствор изопропилового спирта и обрабатывают концентрированной соляной кислотой с образованием кристаллов тилорона дигидрохлорида. Другой способ включает очистку толуольного раствора тилорона основания, не содержащего примесь 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-онa, обработкой активированным углем. Затем тилорон основание переводят из толуольного раствора в раствор изопропилового спирта и последовательно обрабатывают концентрированной соляной кислотой и активированным углем. Очищенную реакционную смесь охлаждают и выделяют кристаллы тилорона дигидрохлорида.3 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 ил.,3 табл.,3 пр.

1. Кристаллическая форма IV тилорона дигидрохлорида, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, которая имеет характеристические пики при следующих значениях 2Ө(°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32, 22.33, 22.72, 23.59, 24.21, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58

2. Кристаллическая форма IV тилорона по п.1, характеризующаяся инфракрасным спектром, который проявляет характеристическое поглощение, выраженное в см^-1 при следующих значениях: 2977, 2937, 2561, 2457, 2361, 1716, 1610, 1591, 1463, 1448, 1409, 1400, 1285, 1218, 1173, 1041, 1031, 1010, 980, 947, 987, 820, 787, 615, 513.

3. Кристаллическая форма IV тилорона по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой в соответствии с фиг.2.

4. Кристаллическая форма IV тилорона по п.1, характеризующаяся инфракрасным спектром в соответствии с фиг.4.

5. Способ получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида, характеризующейся порошковой рентгенограммой, которая имеет характеристические пики при следующих значениях 2Ө(°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32, 22.33, 22.72, 23.59, 24.21, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58, включающий очистку толуольного раствора тилорона основания от примеси гидрофобного соединения 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-она, последовательной обработкой ангидридом двухосновной карбоновой кислоты и щелочью, при этом гидрофобное соединение превращают в водорастворимую соль, которую удаляют промывкой водой, затем тилорон основание переводят из толуольного раствора в раствор изопропилового спирта и обрабатывают концентрированной соляной кислотой с образованием кристаллов тилорона дигидрохлорида.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что обработку ангидридом двухосновной карбоновой кислоты проводят в течение 4-5 часов при температуре 60-80°С.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве ангидрида двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид алифатической двухосновной карбоновой кислоты.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве ангидрида алифатической двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид малеиновой кислоты.

9. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве ангидрида двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид ароматической двухосновной карбоновой кислоты.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве ангидрида ароматической двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид фталевой кислоты.

11. Способ получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида, характеризующийся порошковой рентгенограммой, которая имеет характеристические пики при следующих значениях 2θ (°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32. 22.33, 22.72, 23.59, 24.21, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58, включающий очистку толуольного раствора тилорона основания, не содержащего примесь 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-онa, обработкой активированным углем, затем тилорон основание переводят из толуольного раствора в раствор изопропилового спирта и последовательно обрабатывают концентрированной соляной кислотой и активированным углем, очищенную реакционную смесь охлаждают и выделяют кристаллы тилорона дигидрохлорида.