СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА 2,7-БИС-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТОКСИ]ФЛУОРЕНОНА-9-ПРОТИВОВИРУСНОГО И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ПРЕПАРАТА "АМИКСИН" Российский патент 2003 года по МПК C07C225/18 A61K31/136 

Изобретение относится к области фармацевтической химии и к химической технологии, в частности к использованию известного химического соединения в качестве противовирусного препарата и усовершенствования технологии его получения.

В настоящее время в медицинской практике широко используется для профилактики и лечения вирусных заболеваний интерферон. Среди противовирусных препаратов известны жидкие и твердые выпускные формы препаратов в виде порошков и таблеток (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985 г.).

Кроме изучения возможностей увеличения производства интерферонов постоянно ведется поиск веществ, способных стимулировать выработку в организме человека эндогенный интерферон. К таким веществам относятся производные основных эфиров и тиоэфиров флуоренона, флуоренола и флуорена.

Одним из производных флуоренона является "амиксин" - дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон-9-(С₂₅Н₃₆Сl₂N₂O₃).

Препарат "амиксин" обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим и противовирусным действием против широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусных инфекций. Препарат разрешен к медицинскому применению приказом министра Минздравмедпрома 252 от 18.06.96 г.

Целью настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа получения 2,7-бис-[2-(диэтидамино)этокси]флуоренона-9-дигидрохлорида - субстанции препарата "амиксин".

Известен способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренона - 9 (I), заключающийся в том, что исходный флуорен (II) ацетилируют хлористым ацетилом в присутствии безводного хлористого алюминия с образованием с выходом 56% 2,7-диацетилфлуорена (III), который затем подвергают окислению в условиях реакции Байера-Вилигера m-надхлорбензойной кислотой в среде хлороформа в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 3-х дней, при этом с выходом 62% образуется 2,7-диацетоксифлуорен (IV). Соединение IV окисляют далее бихроматом натрия в среде уксусной кислоты, при этом получают с выходом 53% 2,7-диацетоксифлуоренон (V), который подвергают гидролизу действием 50%-ной серной кислоты с образованием с выходом 95% 2,7-дигидроксифлуоренона (VI). Взаимодействие 2,7-дигидроксифлуоренона (VI) с 2,5 молями гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в двухфазной среде толуол - вода, в присутствии едкого кали и каталитических количеств триметилбензиламмоний бромида при кипячении в течение 24 ч, последующее отделение органического слоя, упаривание его досуха, растворение остатка в метаноле с последующей обработкой полученного раствора насыщенным хлористым водородом в серном эфире и перекристаллизация выпавшего осадка из смеси этанол : изопропанол =1:3 приводит к образованию с выходом 50% дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона - 9 (1). Суммарный выход целевого продукта составляет 8,74%, считая на исходный флуорен (II). [S.M.Burke, M.M.Joullie - NEW SYNTHETIC TO TILORONE HYDROCHLORIDE - SYNTHETIC COMM, v. 6, 5, 371-376]. Недостатками этого способа являются низкий выход и качество целевого продукта, многостадийность, большое количество трудноутилизируемых стоков, использование дефицитного и токсичного безводного хлористого алюминия и большое время проведения синтеза.

Известен способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси] флуоренона - 9 (I) ("амиксина"), выбранный нами в качестве способа-прототипа, заключающийся в сульфировании флуорена (II) низкопроцентным олеумом до смеси ди-(VII) и моно-(VIII) сульфокислот флуорена, которые выделяют в виде ди- и мононатриевых солей флуорена, затем отделяют с выходом 80% необходимую динатриевую соль 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII) от моноизомера (VIII) дробной кристаллизацией полученной смеси из воды. Очищенную динатриевую соль 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII) подвергают реакции щелочного плавления нагреванием ее при 270±5^oС с 5 молями едкого натра в присутствии нитрата натрия в течение 8 ч. В результате реакции после гашения и подкисления щелочного плава 50%-ной серной кислотой образуется с выходом 80% 4,4'- дигидрокси-2-бифенилкарбоновая кислота (IX). Соединение IX при взаимодействии с хлористым цинком при 200-210^oС образует в результате реакции циклодегидратации с выходом 90% 2,7-дигидроксифлуоренон (VI), который алкилируют указанным выше способом и получают с выходом 50% дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон - 9 (I). Суммарный выход целевого продукта составляет 28,8%. [А.В.Богатский, А.И.Грень, Л.А.Литвинова, Г.В.Лемпарт -Синтез 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуорен-9-она - Докл. АН УССР, сер. Б: геол., хим., биол. науки, 1976, т. 7, с.610-612]. Недостатками этого способа является невысокий выход соединения I, большое время его синтеза, огромное количество трудноутилизируемых кислых стоков и низкое качество целевого продукта (I).

Указанные недостатки устраняются предлагаемым способом получения, заключающимся в том, что флуорен (II) сульфируют серной кислотой плотностью 1,83 - 1,84 г/см³ при температуре 160±5^oС в течение 20 мин, смесь сульфокислот разбавляют водой и нейтрализуют едким натром до рН 4-4,5, выпавший осадок смеси моно-(VIII) и ди-(VII) натриевых солей сульфокислот флуорена перекристаллизовывают из воды с образованием с выходом 87% очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII), которую подвергают реакции щелочного плавления нагреванием в течение 2,5-3 ч при 220±10^oС с едким натром в присутствии каталитических количеств аммиачной воды и смеси азотно-кислого натрия и азотно-кислого калия, взятых в весовом соотношении друг к другу 5: 1. При этом после гашения щелочного плава, подкисления его 50%-ной серной кислотой с выходом 88% образуется 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновая кислота (IX), которая с выходом 90% превращается в 2,7-дигидроксифлуоренон (VI) при нагревании при температуре 200±5^oС в течение 30 мин. Далее 2,7-дигидроксифлуоренон (VI) подвергают реакции алкилирования взаимодействием с 2,5 - 3,0 молями гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида при кипячении в течение 20 ч в толуоле с 40%-ным раствором едкого кали. При этом образуется основание "амиксина" - 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 (X). Основание "амиксина" растворяют в ацетоне и превращают в "амиксин" - дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренон - 9 (I) действием 35%-ной соляной кислоты, добавляемой в ацетоновый раствор основания "амиксина". Получают "амиксин" с выходом 57%. Общий выход "амиксина" составляет 32 - 34%, считая на исходный флуорен (II). Количество соляной кислоты, необходимой для получения максимального выхода "амиксина", определяется по формуле:
V_мл=4,9 М/С,
где М - масса основания "амиксина";
С - концентрация соляной кислоты, определяемой титрованием.

Использование серной кислоты плотности ниже 1,83 приводит к снижению выхода динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII), а увеличение плотности используемой кислоты выше 1,84 не увеличивает выход целевого продукта, а только приводит к перерасходу сульфирующего агента и увеличению кислых стоков.

Применение на стадии щелочного плавления смеси азотно-кислого натрия и азотно-кислого натрия, взятых в весовом соотношении 5:1, увеличивает выход целевого продукта и снижает время проведения реакции. Увеличение весового соотношения азотно-кислый натрий: азотно-кислый калий выше 5:1 приводит к некоторому снижению выхода целевого продукта и увеличению материального индекса реакции (т. е. увеличению расхода реагентов), а увеличение весовой доли азотно-кислого калия также приводит к небольшому снижению выхода продукта реакции и увеличению материального индекса реакции.

Снижение температуры реакции щелочного плавления ниже 210^oС приводит к снижению выхода продукта реакции и значительному увеличению времени проведения синтеза.

Увеличение температуры реакции щелочного плавления выше 230 - 280^oС не приводит к увеличению выхода конечного продукта, а приводит к значительному увеличению энергозатрат на проведение рекции и, следовательно, удорожает стоимость конечного продукта.

Снижение температуры реакции получения 2,7-дигидроксифлуоренона ниже 190^oС приводит к снижению выхода целевого продукта, а увеличение температуры выше 210^oС также приводит к снижению выхода за счет осмоления продукта реакции.

Обработка ацетонового раствора основания "амиксина" соляной кислотой вместо обработки его эфирного раствора газообразным хлористым водородом на стадии получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоре-нона - 9 ("амиксина") приводит к увеличению выхода "амиксина" и упрощает технологию его производства, что, в конечном итоге, удешевляет стоимость дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона - 9 ("амиксина").

Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1. Динатриевая соль 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII)
В стальной эмалированный "сульфуратор" загружают с помощью дозирующего устройства 166 кг (1 кг-моль) флуорена (II), расплавляют его нагреванием до 112-115^oС, включают якорную мешалку и при перемешивании загружают 200 л серной кислоты плотностью 1,83 г/см³с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 165±5^oС. Реакционную смесь выдерживают при такой температуре 1 ч и перекачивают центробежным насосом в аппарат из нержавеющей стали емкостью 2000 л, заполненный 200 кг льда, для выделения динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII). После перекачки сульфомассы в "выделитель" прибавляют из мерника 20%-ный раствор едкого натра, следя по рН-метру за тем, чтобы рН суспензии не превышала 4,5-5, а температура смеси не превышала 60^oС. Суспензию теплой отфильтровывают на нутч-фильтре, используя в качестве фильтрующего материала "бельтинг". Получают после промывки холодной водой до рН 7 (20-200 л) 345 кг сульфосмеси, содержащей по данным ВЭЖХ 92% динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена. Сульфосмесь заливают 400 л воды, нагревают до полного растворения и охлаждают до температуры 75-80^oС. Выпавший при стоянии осадок, содержащий в основном мононатриевую соль 2-сульфокислоты флуорена, отфильтровывают, а маточный раствор упаривают до появления мути, после чего упаривание прекращают, раствор охлаждают до температуры окружающей среды, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 300 кг (87%) динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII).

Пример 2
В стеклянную 4-горлую колбу загружают 166 г (1 г-моль) флуорена (II), расплавляют его нагреванием до 112-115^oС, включают мешалку и при перемешивании загружают 200 мл серной кислоты плотностью 1,83 г/см³ с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 165±5^oС. Реакционную смесь выдерживают при такой температуре 1 ч и выливают на лед. Затем прибавляют 20%-ный раствор едкого натра, следя чтобы рН суспензии не превышала 4,5-5, а температура смеси не превышала 60^oС. Суспензию отфильтровывают теплой, промывают холодной водой до рН 7 (20-100 мл) 350 г сульфосмеси, содержащей по данным ВЭЖХ 92% динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII). Сульфосмесь заливают 400 мл воды, нагревают до полного растворения и охлаждают до температуры 75 - 80^oС. Выпавший при стоянии осадок, содержащий в основном мононатриевую соль 2-сульфокислоты флуорена, отфильтровывают, а маточный раствор упаривают до появления мути, после чего упаривание прекращают, раствор охлаждают до температуры окружающей среды, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 302 г (~87%) динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (XI).

Пример 3. 4,4'-Дигидрокси-2-бифенилкарбоновая кислота (IX)
В аппарат для "щелочного плавления" загружают 370 кг (1 кг-мол) динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (XI), смачивают продукт 20 л аммиачной воды, прибавляют 180 кг (4,5 кг-мол) едкого натра и смеси 85 кг (1 кг-мол) азотно-кислого натрия и 17 кг (0,17 кг-мол) азотно-кислого калия. Реакционную смесь нагревают до температуры 220 10^oC, выдерживают при этой температуре 2,5-3 ч, смесь охлаждают до температуре 100^oС и через нижний спуск "плавителя" перемещают в "выделитель - эмалированный аппарат емкостью 2000 л, в который предварительно загружают 500 л воды и 350 л 94%-ной серной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячей водой до нейтральной реакции и сушат. Получают после промывки смесью 75 л этилового спирта и 75 л дистиллированной воды 202,4 кг (88%) 4,4'-дигидрокси-2-бифенил-карбоновой кислоты (IX) с т. пл. 273-274^oС.

Пример 4
В аппарат для "щелочного плавления" загружают 370 г (1 кг-мол) динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (XI), смачивают продукт 20 мл аммиачной воды, прибавляют 180 г (4,5 кг-мол) едкого натра и смеси 85 г (1 кг-мол) азотно-кислого натрия и 17 г (0,17 кг-мол) азотно-кислого калия. Реакционную смесь нагревают до температуры 220±10^oС, выдерживают при этой температуре 2,5-3 ч, смесь охлаждают до температуре 100^oС и перегружают реакционную смесь в колбу емкостью 3000 мл, содержащую 1000 мл воды и 350 мл 94%-ной серной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячей водой до нейтральной реакции и сушат. Получают после промывки смесью 100 мл этилового спирта и 100 мл дистиллированной воды 202,5 г (88%) 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты (IX) с т. пл. 273-274^oС.

Пример 5. 2 2,7-Дигидроксифлуоренон
В обогреваемый эмалированный аппарат емкостью 2000 л загружают 460 кг хлористого цинка и 230 кг (1 кг-мол) 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты, реакционную смесь нагревают до 200±10^oС, перемешивают при этой температуре 1 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют 1000 л воды. Осадок отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают до нейтральной реакции водой и сушат. Получают после перекристаллизации из изопропилового спирта 190 кг (90%) 2,7-дигидроксифлуоренона с т. пл. 338-339^oС.

Пример 6. 2,7-Бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон - 9 дигидрохлорид (I)
В стеклянный аппарат емкостью 1000 л фирмы "Simax", снабженный пропеллерной мешалкой, мерником, термометром, обратным холодильником и устройством для загрузки сухого субстрата, загружают 42,4 кг (0,2 кг-мол) 2,7-дигидроксифлуоренона, 300 л толуола, 100 л дистиллированной воды, 40 кг (1 кг-мол) едкого кали и 81,3 кг (0,6 кг-мол) гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхло-рида. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 20 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и оставляют стоять до разделения на два слоя. Нижний неорганический слой сливают, органический слой, содержащий раствор целевого продукта, промывают водой и отгоняют практически досуха. Остаток растворяют в гексане, отфильтровывают от нерастворимых примесей и упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 - 120 л ацетона и переводят в дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренон - 9 (I) обработкой раствора концентрированной соляной кислотой, объем которой определяют по формуле:
V_мл=4,9 М/С,
где М - масса основания "амиксина";
С - концентрация соляной кислоты, определяемой титрованием.

Выпавший осадок оранжевого цвета отфильтровывают, промывают на нутч-фильтре ацетоном и сушат. Получают после перекристаллизации из изопропилового спирта 51 кг (57%) дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси] флуоренона - 9 (I) с т. пл. 233-235^oС. Общий выход соединения I составляет 32,8-34%.

Таким образом, использование указанного технического решения позволяет увеличить выход целевого продукта, улучшить его качество, упростить технологическое решение процесса его получения, снизить количество трудноутилизируемых сточных вод, снизить время проведения процесса получения и как следствие этого значительно снизить себестоимость препарата.

Изобретение относится к химии и химической технологии, а именно созданию усовершенствованного способа получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренона-9 из флуорена сульфированием последнего до динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена, ее щелочного плавления и последующий циклизацией хлористым цинком, алкилирования гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида, при этом реакцию сульфирования проводят серной кислотой плотностью 1,83-1,84 г/см³, а реакцию щелочного плавления проводят при смачивании субстрата аммиачной водой и использовании смеси азотно-кислого натрия и азотно-кислого калия, взятых в соотношении друг к другу, равном 5: 1. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 путем сульфирования флуорена, очистки образующейся смеси продуктов сульфирования от мононатриевой соли 2-сульфокислоты флуорена, последующего “щелочного плавления” полученной очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена с едким натром в присутствии азотно-кислого натрия с образованием 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты с последующей циклизацией до 2,7-дигидроксифлуоренона путем обработки 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты хлористым цинком при температуре 200±10°С, алкилированием 2,7-дигидроксифлуоренона путем кипячения его с 2,5-3 молями гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в присутствии едкого кали и переводом полученного 2,7-бис -[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 в дигидрохлорид, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, улучшения его качества, снижения времени проведения реакции, трудозатрат и энергоемкости процесса, сульфирование ведут серной кислотой плотностью 1,83-1,84 г/см³ , перед стадией щелочного плавления очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена последнюю смачивают аммиачной водой и процесс щелочного плавления проводят в присутствии смеси азотно-кислый натрий : азотнокислый калий, взятых в весовом соотношении 5:1 при температуре 220±10°С.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перевод 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 в его дигидрохлорид осуществляют действием на ацетоновый раствор 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 концентрированной соляной кислоты, количество которой определяется по формуле

V_мл=4,9 M/C,

где V_мл - количество соляной кислоты;

М - масса основания 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона–9.