НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,6-ДИИЗОБОРНИЛФЕНОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07C43/32 C07C41/60 C07C65/17 C07C51/09 C07C67/24 C07C69/94 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым соединениям класса терпенофенолов. Получены производные 2,6-диизоборнилфенола, имеющие заместители в положении 4 относительно гидроксильной группы общей формулы

где R=C(OMe)₃, COOMe и COOH, где изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию хиральных центров (1S, 2R, 4R, 1′R, 2′S, 4′S).

Заявляемые производные представляют интерес для синтеза новых соединений. Изобретение также относится к способу получения новых биологически активных производных 2,6-диизоборнилфенола.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к соединениям класса терпенофенолов. Группа 2,6-диизоборнилфенолов, имеющих заместители в положении 4 относительно гидроксильной группы, перспективна для создания новых аитиоксидантов, обладающих широким спектром фармакологической активности. В последние годы повышенное внимание привлечено к 2,6-диизоборнил-4-метилфенолу, поскольку оно проявляет гемореологическую, антиагрегантную, антитромбогенную активность, увеличивает мозговой кровоток [М.Б. Плотников, Е.А. Краснов, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев. Средства, обладающие гемореологической, антиагрегантной и антитромбогенной активностью. Патент РФ 2347561, опубл. 27.02.2009; М.Б. Плотников, Е.А. Краснов, В.И. Смольякова, И.С.Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева. Средство, увеличивающее мозговой кровоток. Патент РФ 2351321, опубл. 10.04.2009; М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С.Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев, Е.А. Краснов. Синтез и биологическая активность производных o-изоборнилфенола. Хим.-фарм. ж. 2010. Т.44. С.9-12].

Описания заявляемых соединений и их свойств в источниках информации не обнаружено.

Задачей изобретения является получение новых производных 2,6-диизоборнилфенола, имеющих заместители в положении 4 для расширения сырьевой базы соединений класса терпенофенолов. В этом и состоит технический результат.

Ближайшим аналогом 2,6-диизоборнил-4-метилфенола можно рассматривать 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ионол), для которого в качестве одного из метаболитов, обнаруженных в организме млекопитающих при различных способах введения, является 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойная кислота, образование которой объясняется биохимическим окислением метальной группы в положении 4 молекулы 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола [И.А. Дегтерев, Г.Е. Заиков. Ионол: распределение в организме, метаболизм и биологическое действие. I. Распределение в организме и метаболизм (Обзор). Хим.-фарм. ж. 1985. Т.19. С.910-919].

Известен способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, исходя из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида по реакции Канницаро. Выход целевого продукта по описанному способу составляет около 35% [G.R. Yohe, J.E. Dunbar, R.L. Pedrotti, F.M. Scheidt, F.G.H. Lee, E.C. Smith. The oxidation of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. J. Org. Chem. 1956. Vol.21. P.1289-1292]. Недостатком метода является поддержание температуры реакции 170-190°C в течение более 20 ч, необходимость предварительного получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида и умеренные выходы конечного продукта.

Известен способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты из мочи кроликов, которым в организм перорально с едой вводили 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол [J.C. Dacre. The metabolism of 3:5-di-tert.-butyl-4-hydroxytoluene and 3:5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoic acid in the rabbit. Biochem. J. 1961. Vol.78. P.758-766]. Выход продукта при этом способе составляет примерно 0.6 г исходя из 250 мл мочи. Недостатком метода является содержание и соответствующая диета биообъектов.

В качестве прототипа способа получения производных 2,6-диизоборнилфенола можно рассматривать описанный способ окисления метильной группы в положении 4 молекулы ионола с применением оксида свинца (IV) в метаноле с использованием соотношений ионол:диоксид свинца (IV) 1:1, 1:2, 1:3. Недостатком метода является то, что выход 4-триметоксиметильного производного мало зависел от соотношения реагентов и составлял 22-27% [С.М. Orlando Jr. Quinone methide chemistry. The benzylic oxidative methoxylation of 2,6-di-tert-butyl-p-cresol. J. Org. Chem. Soc. 1970. Vol.35. P.3714-3717].

Ценность предлагаемого в настоящем изобретении способа получения 4-триметоксиметильного производного 2,6-диизоборнилфенола (соединение 1) состоит в том, что соединение 1 получено с высоким выходом (97%) путем окисления метильной группы в положении 4 молекулы 2,6-диизоборнил-4-метилфенола оксидом свинца (IV) в метаноле при использовании соотношения 2,6-диизоборнил-4-метилфенол:диоксид свинца (IV), равного 1:4. Образующееся в представленном изобретении 4-триметоксиметильное производное (соединение 1) далее обрабатывали ледяной уксусной кислотой и получали сложный эфир (соединение 2). Гидролиз сложноэфирной группы соединения 2 метанольным раствором гидроксида калия и водой привел к 3,5-диизоборнил-4-гидроксибензойной кислоте (соединение 3) с умеренным (81%) выходом. Суммарный выход соединения (3) по трем стадиям составил 66%.

Технический результат достигается тем, что синтезированы новые производные 2,6-диизоборнилфенола, имеющие заместители в положении 4 относительно гидроксильной группы следующей общей структурной формулы

где R=C(OMe)₃, COOMe и COOH, где изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию хиральных центров (1S, 2R, 4R, 1′R, 2′S, 4′S).

Технический результат достигается тем, что способ получения новых производных 2,6-диизоборнилфенола, имеющих заместители в положении 4 относительно гидроксильной группы, заключается в окислении метильной группы в положении 4 молекулы 2,6-диизоборнил-4-метилфенола оксидом свинца (IV) с образованием ортоэфира - 2,6-диизоборнил-4-(триметоксиметил)фенола, который далее обрабатывали последовательно ледяной уксусной кислотой и водой с получением сложного эфира-метил 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензоат, далее сложный эфир обрабатывали метанольным раствором гидроксида калия и водой с образованием 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензойной кислоты. Кроме того, изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию хиральных центров (1S, 2R, 4R, 1′R, 2′S, 4′S).

С помощью простых технологических операций получаются новые соединения с выходами от умеренных до высоких.

Соединения общей формулы, где R=C(OMe)₃ (1), COOMe (2) или COOH (3), представляют собой желто-коричневый, бежевый и бесцветный порошки. Соединение 1 растворимо в хлороформе, бензоле, диэтиловом эфире, петролейном эфире, плохо растворимо в диметилсульфоксиде и этаноле, не растворимо в воде. Соединение 2 растворимо в хлороформе, бензоле, диэтиловом эфире, петролейном эфире, этаноле, при нагревании в диметилсульфоксиде, не растворимо в воде. Соединение 3 растворимо в диметилсульфоксиде, диэтиловом эфире, плохо растворимо в хлороформе, не растворимо в бензоле, петролейном эфире, воде. Структуры соединений 1, 2 и 3 подтверждены методами ИК и ЯМР спектроскопии. ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 (Япония) в таблетках с KBr. Спектры ЯМР ¹H, ¹³C записывали на спектрометре Bruker Avance II 300 (Германия) при рабочей частоте прибора 300 и 75.5 МГц соответственно в CDCl₃ и ДМСО-d₆. Температуру плавления определяли на столике Кофлера.

Для тестирования антиоксидантной и мембранопротекторной активности заявляемых веществ проводили исследования гемолиза эритроцитов в условиях окислительного стресса, индуцируемого различными химическими соединениями, в частности, пероксидом водорода [Ко, F.N., Hsiao, G., Kuo, Y.H. Protection of oxidative hemolysis bydemethyl diisoeugenol in normal and b-thalassemic red blood cells // Free Radic. Biol. Med. 1997. V.22. P.215-222; Lopez-Revuelta A., Sanchez-Gallego J.I., Hermandez-Hernandez A., Sanchez-Yague J., Llanillo M. Membrane cholesterol contents influence the protective effects of quercetin and rutin in erythrocytes damaged by oxidative stress // Chem. Biol. Interact. 2006. V.161. P.79-91; Banerjee A., Kunwar A., Mishra B., Priyadarsini K.I. Concentration dependent antioxidant/proxidant activity of curcumin studies from AAPH induced hemolysis of RBCs. Chem. Biol. Interact. 2008.174 (2), 134-139; Takebayashi J., Chen J., Tai A. A method for evaluation of antioxidant activity based on inhibition of free radical-induced erythrocyte hemolysis. Adv. Protocols in Oxidative Stress, Meth. Mol. Biol. 2010. 594, P.287-296].

Заявляемые производные по аналогии с таковыми, имеющими вместо изоборнильных трет-бутильные группы, представляют интерес для синтеза новых соединений, в том числе гидроксиметилфенола [G.R. Yohe, J.E. Dunbar, R.L. Pedrotti, F.M. Scheidt, F.G.H. Lee, E.C. Smith. The oxidation of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. J. Org. Chem. 1956. Vol.21. P.1289-1292], бензоилхлорида [G.N. Zaikas, E.A. Rekka, A.M. Gavalas, P.T. Eleftheriou, P.N. Kourounakis. New analogues of butylated hydroxytoluene as antiinflammatory and antioxidant agents. Biiorg. Med. Chem. 2006. Vol.14. P.5616-5624], сложных эфиров [C.M. Orlando Jr. Quinone methide chemistry. The benzylic oxidative methoxylation of 2,6-di-tert-butyl-p-cresol. J.Org. Chem. Soc. 1970. Vol.35. P.3714-3717; A.S. Wright, A.A. Akintowna, R.S. Crowne, D.E. Hathway. The metabolism of 2,6-di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol (Ionox 100) in the dog and rat. Biochem. J. 1965. Vol.97. P.303-310], амидов [J.С. Oppelt, P.V. Susi. Ethanol- and substituted ethanolamides of hindered 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzoic acids. Патент US 3992434, опубл. 16.11.1976] и так далее.

Сущность предлагаемого решения и возможность его осуществления подтверждается примерами, результатами физико-химических и биологических исследований, приведенных в таблице 1.

Пример 1. Получение 2-{(1R,2S,4S)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)}-6-{(1S,2R,4R)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)}-4-триметоксиметилфенола (соединение 1).

В круглодонной колбе растворяли при небольшом нагревании 3.0 г (7.9 ммоль) 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в 450 мл MeOH. Смесь охлаждали до ~30°C и добавляли 7.54 г (31.5 ммоль) PbO₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. За ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - петролейный эфир-Et₂O, 10:1). По окончании реакции смесь отфильтровывали через плотный стеклянный фильтр с небольшим слоем силикагеля, промывали MeOH, растворитель упаривали, высушивали в вакууме. Получали 3.58 г (97%) неочищенного продукта в виде желто-оранжевого порошка, достаточно чистого для использования на следующей стадии. Образец чистого ортоэфира получали перекристаллизацией неочищенного материала из петролейного эфира. Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 179-180°C (разл.). Спектральные характеристики соединения 1 приведены в таблице 1.

Пример 2. Получение метил 4-гидрокси-2-({(1R,2S,4S)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)}-6-{(1S,2R,4R)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)})бензоата (соединение 2).

В круглодонной колбе при комнатной температуре растворяли 3.41 г (7.24 ммоль) соединения 1 в 45 мл ледяной AcOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. За ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - петролейный эфир-Et₂O, 5:1). По окончании реакции к смеси приливали 45 мл воды, выпавший осадок сложного эфира отфильтровывали через стеклянный фильтр, промывали водой (10 мл) и высушивали в вакууме. Получали 2.58 г (84%) неочищенного продукта в виде бежевого порошка, достаточно чистого для использования на следующей стадии. Образец чистого сложного эфира получали перекристаллизацией неочищенного материала из петролейного эфира. Светло-желтые кристаллы, т.пл. 157-159°C. Спектральные характеристики соединения 2 приведены в таблице 1.

Пример 3. Получение 4-гидрокси-3-({(1R,2S,4S)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)}-5-{(1S,2R,4R)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)})бензойной кислоты (соединение 3).

В круглодонную колбу помещали 2.24 г (5.27 ммоль) соединения 2, приливали 37.5 мл MeOH и добавляли небольшими порциями 19.5 г (348 ммоль) KOH. Реакционную смесь кипятили при перемешивании с обратным холодильником в течение 4.5 ч. За ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - CHCl₃-MeOH, 10:1). По окончании реакции к смеси осторожно прикапывали 18%-ную HCl до нейтрализации избытка щелочи и экстрагировали хлороформом (~60 мл). Органический слой промывали водой (3×30 мл), высушивали безводным Na₂SO₄, растворитель упаривали. К остатку приливали 20 мл CHCl₃, осадок кислоты отфильтровывали и промывали небольшим количеством петролейного эфира. Выход 1.77 г (81%). Бесцветный порошок, т.пл. >250°C (разл.). Спектральные характеристики соединения 3 приведены в таблице 1.

Пример 4. Получение метил 4-гидрокси-2-({(1R,2S,4S)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)}-6-{(1S,2R,4R)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)})бензоата (соединение 2) из 4-гидрокси-3-({(1R,2S,4S)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)}-5-{(1S,2R,4R)-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)})бензойной кислоты (соединение 3).

В круглодонную колбу помещали 1.0 г соединения 3, приливали раствор 30 мл метанола и 1.5 мл конц. H₂SO₄. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2.5 ч. За ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - CHCl₃-MeOH, 10:1). По окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, приливали 150 мл хлороформа, органический слой промывали водой (3×30 мл) до нейтральной реакции, высушивали безводным Na₂SO₄, растворитель упаривали. Получали 0.82 г (80%) соединения 2 в виде светло-бежевого порошка, т.пл. 158-160°C. Спектральные и физико-химические характеристики синтезированного продукта совпадают с характеристиками соединения, описанного в примере 2.

Пример 5. Исследование антиоксидантной и мембранопротекторной активности и токсичности заявляемых соединений.

Для исследования токсичности, антиоксидантной и мембранопротекторной активности соединений использовали суспензию эритроцитов крови лабораторных мышей в фосфатно-солевом буфере (PBS, pH 7.4). Токсичность соединений оценивали (in vitro) по их способности индуцировать гибель эритроцитов (гемолиз). Растворы соединений в ацетоне вносили в суспензию эритроцитов в конечной концентрации 10 и 100 мкМ и инкубировали при 37°C в течение 5 ч в термостатируемом шейкере Biosan ES-20 (Латвия). Контрольные образцы содержали ацетон (0.1% от общего объема инкубационной смеси). Мембранопротекторную и антиоксидантную активность определяли по степени ингибирования индуцированного гемолиза, торможения накопления вторичных продуктов окисления липидов (ПОЛ) и окисления оксигемоглобина в эритроцитах. С этой целью после внесения в суспензию эритроцитов растворов исследуемых соединений (конечная концентрация 1 и 10 мкМ) инициировали гемолиз раствором пероксида водорода (0.006%). Затем реакционную смесь инкубировали в термостатируемом шейкере при медленном перемешивании и 37°C в течение 5 ч. Каждый час из инкубационной среды отбирали аликвоту, центрифугировали 5 мин (1600 g), степень гемолиза определяли по содержанию гемоглобина в супернатанте на спектрофотометре ThermoSpectromic Genesys 20 (США) при λ 524 нм [Takebayashi J., Chen J., Tai A. Adv. Protocols in Oxidative Stress, Meth. Mol. Biol. 2010. 594, 287-296]. Процент гемолиза рассчитывали по отношению к полному гемолизу образца [Costa R.M., Magalhaes A.S., Pereira J.A., Andrade P.B., Valentao P., Carvalho M., Silva B.M. Evaluation of free radicalscavenging and antihemolytic activities of quince (Cydonia oblonga) leaf: A comparative study with green tea (Camellia sinensis). Food Chem. Toxicol. 2009. 47, 860-865; Wang C, Qin X., Huang B., He F., Zeng C. Hemolysis of human erythrocytes induced by melamine-cyanurate complex. Biochem. Biophys. Res. Communic. 2010. 402, 773-777]. Содержание вторичных продуктов ПОЛ, реагирующих с 2-тиобрабитуровой кислотой (ТБК-АП), определяли спектрофотометрически [Asakawa Т., Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides. Lipids. 1980. 15 (3), 137-140]. Для оценки накопления продуктов окисления гемоглобина анализировали спектр поглощения гемолизата, содержание различных форм гемоглобина (oxyHb, metHb и ferrylHb) рассчитывали с учетом соответствующих коэффициентов экстинкции [Berg J.М., Kamp J.A.F., Lubin В.H., Roelofsen В., Kuypers F.A. Kinetics and site specificity of hydroperoxide-induced oxidative damage in red blood cells // Free Radic. Biol. Med. 1992. 12, No 6. 487-498]. Каждый эксперимент проводили в 4 повторностях. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Microsoft Office Excel 2007. Сравнение проводили с контролем (эритроциты с добавлением растворителя) и 2,6-диизоборнил-4-метилфенолом (исходным соединением для синтеза заявляемых соединений и обладающего высокой антиоксидантной активностью).

Результаты экспериментов приведены в таблицах 2-4.

В результате эксперимента показано, что заявляемые соединения способны эффективно ингибировать H₂O₂-индуцированное окисление мембранных липидов и основного белка эритроцитов - гемоглобина, что свидетельствует о наличии выраженных антиоксидантных свойств у данных соединений (табл.3). Высокая антиоксидантная активность обеспечивает мембранопротекторный эффект в условиях окислительного стресса (табл.2). Замена карбоксильной группы на сложноэфирную (соединение 2) снижает токсичность до контрольных значений (табл.4).

Таблица 1 Данные ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С спектров* соединений 1, 2 и 3 № соединения ИК-спектр (ν, см^-1): Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, δ, м.д., J/Гц): Спектр ¹³С ЯМР (75.5 МГц. δ, м.д.): 1 3599, 3572. 3487 (ОН), 2949, 2876 (Me. СН₂), 1090 (С-О-С) 0.78 (с, 6Н), 0.83 (с, 6Н), 0.87 (с, 6Н). 1.30-1.49. 1.54-1.72. 1.81-1.93 (3 м×4Н), 2.23-2.34 (м, 2Н), 3.04 (т. 2H, J=8.7). 3.06 (с, 9Н, 3×ОМе), 4.91 с (с, 1Н), 7.36 с (с, 2Н) 12.58, 19.92, 21.49. 27.58, 34.14, 40.08, 45.44. 46.13.48.14.49.51 (3×ОМе). 49.93. 115.49. 126.56, 127.83. 154.13. 124.94 2 3591, 3470 (ОН), 2951, 2878 (Me, СН2), 1717 (Аr-СО-О-), 1296, 1196 (С-О) 0.80 (с, 6Н), 0.85 (с, 6Н), 0.90 (с, 6Н), 1.30-1.49, 1.56-1.74, 1.82-1.99 (3 м×4Н), 2.28-2.41 (м, 2Н), 2.98 (т, 2Н, J=8.6). 3.88 (с, 3Н, СООМе), 5.28 (уш.с, 1Н). 7.90 (с. 2Н) 12.60, 20.21, 21.39, 27.54. 34.08, 40.07, 45.40, 46.10, 48.32, 50.03, 51.82 (СООМе), 121.07, 128.58, 158.34, 127.53, 167.66 (СООМе) 3 3591, 3570, 3439 (ОН), 2951, 2878 (Me, СН₂), 1682 (СООН) 0.72 (с, 6Н). 0.79 (с. 6Н), 0.83 (с, 6Н), 1.22-1.40, 1.44-1.68, 1.72-1.88 (3 м, 2Н, 6Н, 4Н), 2.06-2.22 (м, 2Н), 3.28 (т, 2H, J=8.6). 7.76 (с. 2Н). 8.37 (с. 1Н), 12.44 (уш.с. 1Н, СООН) 13.28. 20.83.21.38. 28.00,34.45,39.49,45.34. 45.92, 48.67, 50.63, 121.55, 131.21, 127.65, 160.63. 168.77 (СООН) Примечание. * Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С соединений 1 и 2 записаны в CDCl₃, соединения 3 - в ДМСО-d₆.

Таблица 2 Влияние исследованных соединений в концентрации 10 мкМ и 1 мкМ на степень H₂O₂-индуцированного гемолиза (%) эритроцитов Соединение Продолжительность инкубации, ч 1 2 3 4 5 10 мкМ Контроль 33.26±2.88 66.97±0.81 72.6±1.78 http://74.31il.49± 77.24±2.01 2,6-диизоборнил-4-метилфенол 2.93±0.24 4.47±0.19 5.26±0.31 6.88±0.27 7.8±0.61 соединение 3 8.26±1.27 12.6±1.07 16.84±0.95 18.42±1.01 20.07±0.89 соединение 2 3.55±0.26 6.41±0.78 10.72±1.85 13.65±2.16 15.95±2.52 1 мкМ Контроль 35.44±1.98 59.85±2.03 66.70±2.11 69.69±3.74 75.39±3.11 2,6-диизоборнил-4-метилфенол 3.23±0.35 4.89±0.83 7.33±0.87 8.93±1.31 10.68±1.47 соединение 3 5.31±0.69 17.62±1.00 22.45±0.35 27.22±0.49 http://31.20tb0.33± соединение 2 3.08±0.37 7.92±2.74 11.39±2.24 15.90±2.59 18.03±2.80

Таблица 3 Влияние исследованных соединений в концентрации 10 мкМ и 1 мкМ на соотношение различных форм гемоглобина в суспензии эритроцитов в условиях H₂O₂-индуцированного гемолиза Соединение Параметры metHb/oxyHb ferrylHb/oxyHb 10 мкМ 1 мкМ 10 мкМ 1 мкМ Контроль 1.81±0.15 2.29±0.23 0.71±0.04 0.71±0.05 2,6-диизоборнил-4-метилфенол 0.71±0.03 1.27±0.05 0.26±0.01 0.42±0.02 Соединение 3 0.70±0.04 0.83±0.03 0.29±0.02 0.31±0.01 Соединение 2 0.69±0.06 0.90±0.08 0.26±0.03 0.29±0.03

Таблица 4 Гемолитическая (цитотоксическая) активность исследованных соединений в концентрации 10 мкМ (%) Соединение Продолжительность инкубации, ч 1 3 5 Контроль 2.63±0.21 3.26±0.07 3.89±0.14 2,6-диизоборнил-4-метилфенол 3.39±0.02 2.85±0.04 3.42±0.13 соединение 3 2.68±0.13 2.85±0.13 3.07±0.22 соединение 2 2.85±0.00 2.96±0.02 4.01±0.07

Изобретение относится к новым производным 2,6-диизоборнилфенола, обладающим антиоксидантной активностью. В общей формуле соединения R=С(ОМе)₃, СООМе и СООН. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

1. Производные 2,6-диизоборнилфенола, имеющие заместители в положении 4 относительно гидроксильной группы общей формулы

где R=С(ОМе)₃, СООМе и СООН.

2. Способ получения новых производных 2,6-диизоборнилфенола, имеющих заместители в положении 4 относительно гидроксильной группы, заключающийся в окислении метильной группы в положении 4 молекулы 2,6-диизоборнил-4-метилфенола оксидом свинца(IV) с образованием ортоэфира - 2,6-диизоборнил-4-(триметоксиметил)фенола, далее полученное соединение обрабатывали последовательно ледяной уксусной кислотой и водой с получением сложного эфира - метил 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензоата, далее сложный эфир обрабатывали метанольным раствором гидроксида калия и водой с образованием 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензойной кислоты.

3. Производные 2,6-диизоборнилфенола по п.1, отличающиеся тем, что изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию хиральных центров (1S,2R,4R,1'R,2'S,4'S).