ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/4178 A61K47/12 A61P31/10 

2420-155526RU/060

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ОПИСАНИЕ

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для наружного применения, а конкретнее, к фармацевтической композиции для наружного применения для лечения или профилактики онихомикоза или гиперкератотического трихофитоза.

Предшествующий уровень техники

Японский архипелаг простирается от субтропической зоны до зоны с умеренным климатом, и его климат характеризуется теплом и высокой влажностью, что содействует размножению грибов, таких как плесневые грибы. Кроме того, в связи с применением манеры одеваться люди привыкли носить обувь. В связи с этим стопа служит благоприятной средой для размножения грибов, приводя к микотическим кожным заболеваниям, которые в настоящее время представляют серьезные социальные проблемы. Из них, онихомикоз имеет низкую частоту полного излечения и высокую частоту рецидивов и реинфекции. Поэтому требовалось эффективное лечение этого заболевания.

Обычно, лечение таких заболеваний проводилось главным образом с использованием препаративных форм толнафтата. В последние годы, главным образом используются противогрибковые средства на основе имидазола, такие как бифоназол и итраконазол.

В качестве противогрибковых средств на основе имидазола, в продаже имеются такие противогрибковые средства на основе имидазола, как препараты, представленные общей формулой (1), приведенной ниже, в частности, луликоназол, представленный ниже структурной формулой (1) и ланоконазол, представленный ниже структурной формулой (2). Указанный выше луликоназол представляет собой в настоящее время самое новое противогрибковое средство на основе имидазола, и в продаже также имеется препарат, называемый «Луликон» (зарегистрированный товарный знак) (например, см. патентный документ 1 и патентный документ 2).

Луликоназол представляет собой противогрибковое средство на основе имидазола, обладающее оптической активностью, и он имеет широкий спектр противогрибкового действия, в частности, он обладает выраженной противогрибковой активностью против дерматофитов. Кроме того, луликоназол также характеризуется свойством крайне высокого удерживания в ороговевающем слое. И он, таким образом, представляет собой композицию, применение которой ожидали для лечения онихомикоза. Однако ноготь служит в качестве барьера для проникновения наружно наносимых материалов, включая химические вещества, и противогрибковые средства с трудом достигают области, где присутствуют патогенные грибы. Поэтому один указанный выше луликоназол недостаточен для оказания эффектов на онихомикоз.

С другой стороны, было известно использование бензилового спирта в качестве средства для ускорения всасывания через кожу материала, имеющего противогрибковую активность, такого как указанный выше луликоназол.

Кроме того, в области противогрибковых средств, в дополнение к указанному выше бензиловому спирту, было известно использование средств для содействия проникновению препарата в ноготь, включая способ комбинирования материалов для размягчения ткани ногтя, таких как мочевина и салициловая кислота (например, см. патентный документ 3 и патентный документ 4); способ с использованием сложного эфира кислоты (например, см. патентный документ 5 и патентный документ 6); и способ с использованием средств, содействующих всасыванию, таких как высший спирт, органическое основание, диметилформамид (DMF) и диметилсульфоксид (DMSO). Однако в любом из этих случаев эффекты были недостаточны.

Кроме того, в качестве попытки лечения онихомикоза с использованием соединения, представленного ниже общей формулой 1, был разработан способ образования резервуарного слоя комбинированием образующего пленку вещества с сополимером полиоксипропилена/полиоксиэтилена (например, см. патентный документ 9), что привело к значительному улучшению его эффективности. Однако, когда ноготь становится твердым после некоторой степени излечения онихомикоза, недостаток способа проявляется в том, что происходит уменьшение эффекта.

Соединение 1

Общая формула (1)

(где Х представляет атом водорода или атом хлора)

Соединение 2

Структурная формула (1)

Соединение 1

Структурная формула (2)

Патентный документ 1: JP 62-93227 А

Патентный документ 2: JP 10-226686 А

Патентный документ 3: JP 10-152433 А

Патентный документ 4: JP 10-226639 А

Патентный документ 5: JP 07-206711 А

Патентный документ 6: WO 96/11710

Патентный документ 7: JP 06-211651 А

Патентный документ 8: JP 2004-529923 А

Патентный документ 9: WO 03/105841

Описание изобретения

Проблема, подлежащая разрешению изобретением

Как описано выше, известно, что препарат, обладающий противогрибковой активностью, такой как луликоназол, с трудом всасывается через кожу, и что бензиловый спирт или ему подобные вещества используются в качестве средства для ускорения проникновения через кожу. Однако заявители обнаружили, что при использовании указанного выше луликоназола, бензиловый спирт или ему подобные вещества не оказывают достаточного эффекта ускорения проникновения.

Настоящее изобретение было создано на основании указанных выше данных, и поэтому имеет целью предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, имеющей свойства высокого проникновения и всасывания. Этого можно достичь путем выявления фактора, который ингибирует проникновение и всасывание фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол и/или его соль, и средства для противодействия этому ингибирующему фактору.

Средство для разрешения проблем

Учитывая указанные выше обстоятельства, в результате интенсивных исследований для выявления фактора, который ингибирует проникновение и всасывание луликоназола и/или его соли в живой организм, было обнаружено, что мелкие кристаллы луликоназола мгновенно осаждаются, когда фармацевтический препарат, содержащий как эффективные компоненты луликоназол и/или его соль, наносится на живую ткань, и что осаждение кристаллов ингибирует проникновение и всасывание луликоназола. Кроме того, в результате дальнейших интенсивных исследований, заявители обнаружили, что осаждение кристаллов может быть подавлено добавлением α-гидроксикарбоновой кислоты и/или ее соли, такой как молочная кислота, что и составляет настоящее изобретение. Другими словами, настоящее изобретение заключается в следующем:

(1) Фармацевтическая композиция для наружного применения, включающая:

(i) луликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль; и

(ii) α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль.

Препарат 4

Общая формула (1)

(2) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту, гликолевую кислоту или яблочную кислоту.

(3) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1) или п.(2), в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.

(4) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), дополнительно включающая бензиловый спирт.

(5) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), дополнительно включающая диэфир двухосновной кислоты.

(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(5), в которой диэфир двухосновной кислоты представляет собой эфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.

(7) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(5), в которой диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.

(8) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), дополнительно включающая N-метил-2-пирролидон.

(9) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), которая предназначена для лечения или предупреждения онихомикоза.

(10) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), которая предназначена для лечения или предотвращения гиперкератотического трихофитоза типа разрастания ороговевшего эпителия.

Эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, возможна разработка средства для подавления фактора, который ингибирует ускорение проникновения и всасывания препарата для наружного применения, содержащего соединение, представленное общей формулой 1 и/или его соль, с тем, чтобы обеспечить высокое проникновение и всасывание противогрибковой фармацевтической композиции.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой микрофотографический вид лосьона 4 примера 4.

Фиг.2 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 4 примера 4.

Фиг.3 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 5 примера 4.

Фиг.4 представляет собой микрофотографический вид лосьона 5 примера 5.

Фиг.5 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 6 примера 5.

Фиг.6 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 7 примера 5.

Наилучший способ осуществления изобретения

(1) Луликоназол и/или его соль в качестве существенных компонентов фармацевтической композиции для наружного применения (далее именуемые фармацевтической композицией по настоящему изобретению).

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит в качестве существенных компонентов луликоназол и/или его соль (далее именуемые как луликоназол или ему подобный препарат). Указанный выше луликоназол представлен указанной выше структурной формулой (1). Указанный выше луликоназол является известным соединением, представляющим собой (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил. Способ его изготовления и противогрибковые свойства уже известны в данной области. В качестве ссылки можно использовать патент JP 62-93227 A (указанный выше патентный документ 1).

Кроме того, «его соль» конкретно не ограничивается, в случае если она является физиологически приемлемой. Предпочтительные примеры солей включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как цитрат, оксалат, лактат и ацетат; и соли серной кислоты, такие как мезилат и тозилат. С точки зрения безопасности и растворимости, предпочтительным является гидрохлорид.

В фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержание луликоназола или ему подобного препарата составляет предпочтительно от 0,1 до 30% масс, предпочтительнее, от 0,5 до 15% масс от общего количества фармацевтической композиции. Содержание луликоназола или ему подобного препарата можно определить на основании его растворимости и характеристик состава.

(2) α-гидроксикарбоновая кислота и/или ее соль, используемая в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит в качестве существенного компонента α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль (далее также именуемые α-гидроксикарбоновой кислотой и ей подобной). α-гидроксикарбоновая кислота может, например, представлять собой любую из α-гидроксикарбоновых кислот, имеющих от 2 до 5 атомов углерода. Предпочтительно кислота является молочной кислотой, гликолевой кислотой и яблочной кислотой. В частности, из них предпочтительна молочная кислота. Кроме того, эти соли конкретно не ограничены, пока их можно использовать для фармацевтических препаратов и они являются физиологически приемлемыми. Их предпочтительные примеры включают: соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли органических аминов, такие как соли аммония, соли триэтиламина и соли триэтаноламина; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина и соли лизина. Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать только один вид из этих компонентов или два или более в комбинации.

При применении фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением ее компонент действует для подавления кристаллизации и осаждения луликоназола или ему подобного препарата на поверхности нанесения. Такое нерастворимое вещество как кристалл или подавляющее осаждение действие обеспечивает возможность непрерывного всасывания в организм луликоназола или ему подобного препарата. Поэтому содействующий проникновению агент, такой как бензиловый спирт, может полностью выполнять свою функцию.

Такое действие нельзя в достаточной степени достичь кислотами, отличными от α-гидроксикарбоновых кислот. Для оказания такого действия, содержание α-гидроксикарбоновой кислоты в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением всего составляет от 0,1 до 20% масс, предпочтительно, от 1 до 10% масс относительно общего количества фармацевтической композиции. Это связано с тем, что указанное выше действие не может оказываться, если содержание такого действия, содержание слишком низкое, а если оно слишком высокое, то эффект достигает предела и может ограничить смешиваемые количества других компонентов.

Кроме того, для оказания α-гидроксикарбоновой кислотой или ей подобной действия, подавляющего кристаллизацию и осаждение луликоназола или ему подобного препарата, массовое отношение α-гидроксикарбоновой кислотой или ей подобной к луликоназолу или ему подобному препарату (т.е. α-гидроксикарбоновая кислота или ей подобная/луликоназол или ему подобный препарат) составляет предпочтительно от 0,1 до 10, предпочтительнее, от 0,5 до 5, особенно предпочтительно, от 0,8 до 2.

(3) Бензиловый спирт, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит бензиловый спирт. Бензиловый спирт уже используется в качестве добавки в фармацевтических композициях и имеется в продаже, поэтому он общедоступен. В присутствии α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной, бензиловый спирт оказывает действие, подавляющее осаждение кристаллов луликоназола или ему подобного препарата, после нанесение на ткань живого организма для подавления также их проникновения в живую ткань, в частности, в ноготь. Поэтому комбинация бензилового спирта с α-гидроксикарбоновой кислотой синергически улучшает ориентацию средств в ногтевую матрицу. Для оказания такого действия, содержание бензилового спирта составляет предпочтительно от 0,5 до 15% масс, особенно предпочтительно, от 1 до 10% масс относительно общего количества фармацевтической композиции. Другими словами, если содержание бензилового спирта находится за пределами указанного выше диапазона, то луликоназол или ему подобный препарат может кристаллизоваться и осаждаться во время нанесения. Поэтому, поскольку кристаллизация и осаждение подавляются во время нанесения, то бензиловый спирт полностью оказывает свой первоначальный эффект ускорения проникновения луликоназола в ткань.

(4) Диэфир двухосновной кислоты, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит эфир двухосновной кислоты, в частности, любой из эфиров двухосновных кислот и спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода. Примеры двухосновных кислот включают кислоты, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно, адипиновую кислоту, себациновую, щавелевую кислоту и карбоновую кислоту. С другой стороны, предпочтительные примеры спиртов, имеющих 1-4 атома углерода, включают метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, изобутиловый спирт и трет-бутиловый спирт. Альтернативно, любой из полиспиртов таких, как этиленгликоль и пропиленгликоль, можно использовать в качестве спирта, имеющего 1-4 атома углерода.

В частности, предпочтительные примеры эфиров указанных выше двухосновных кислот включают пропиленкарбонат, диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилсебакат и диизопропилсебакат. Из них, особенно предпочтительными являются диизопропиладипат и диэтилсебакат. Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать один вид этих компонентов или два, или более в комбинации. В присутствии α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной, этот компонент вместе с бензиловым спиртом и описанным ниже N-метил-2-пирролидоном, оказывает свой эффект содействия проникновения луликоназола или ему подобного препарата в живую ткань, в частности, в ноготь. Для оказания такого действия, в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержание этого компонента всего составляет предпочтительно от 1 до 30% масс предпочтительнее, от 5 до 15% масс относительно общего количества фармацевтической композиции.

(5) N-метил-2-пирролидон, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит N-метил-2-пирролидон.

N-метил-2-пирролидон уже используется в качестве добавки в фармацевтических композициях и имеется в продаже, поэтому он общедоступен. В присутствии α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной, N-метил-2-пирролидон вместе с бензиловым спиртом, эфиром двухосновной кислоты или им подобными, оказывает свое действие, способствующее проникновению луликоназола или ему подобного препарата в живую ткань, в частности, в ноготь. Для оказания такого действия, в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержание этого компонента предпочтительно составляет предпочтительно от 1 до 15% масс, особенно предпочтительно, от 3 до 10% масс относительно общего количества фармацевтической композиции. N-метил-2-пирролидон также несет функцию предотвращения трансформации луликоназола в изомерную форму во время хранения.

(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.

В фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, бензиловый спирт, диэфир двухосновной кислоты и N-метил-2-пирролидон оказывают свои соответствующие синергические эффекты на фармацевтическую композицию для наружного применения, содержащую луликоназол или ему подобный препарат и α-гидроксикарбоновую кислоту или ей подобную, и поэтому любой из них можно использовать в комбинации. Однако они имеют свои собственные механизмы действия для ускорения проникновения в ноготь фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол или ему подобный препарат и α-гидроксикарбоновую кислоту или ей подобную, и поэтому предпочтительно, чтобы эти соединения использовались в форме, содержащей, по меньшей мере, бензиловый спирт, предпочтительнее, комбинацию двух или более в форме, содержащей, по меньшей мере, бензиловый спирт, особенно предпочтительно, в форме, содержащей бензиловый спирт, эфир двухосновной кислоты и N-метил-2-пирролидон. Это связано с тем, что бензиловый спирт обеспечивает значительный синергический эффект (ускоряющий проникновение эффект) фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол или ему подобный препарат и α-гидроксикарбоновую кислоту или ей подобную. Кроме того, N-метил-2-пирролидон также несет функцию предотвращения трансформации луликоназола в изомерную форму во время хранения, а также ускоряющий проникновение эффект и, таким образом, может быть улучшена устойчивость указанной выше фармацевтической композиции в течение времени.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может, в дополнение к описанным выше компонентам, содержать любые из компонентов, обычно используемых в фармацевтических композициях, пока они не влияют отрицательно на эффекты в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительные примеры таких компонентов включают: углеводороды, такие как вазелин и микрокристаллический воск; сложные эфиры, такие как масло жожоба, китовый жир, триацетин, триэтилцитрат и бутилацетат; триглицериды, такие как говяжье сало и оливковое масло; высшие спирты, такие как цетанол и олеиловый спирт; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и олеиновая кислота; спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин и 1,3-бутандиол; вода; неионные поверхностно-активные вещества; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; амфотерические поверхностно-активные вещества; загустители, такие как поливинилпирролидон и карбопол; консерванты; поглотители УФ-облучения; антиоксиданты; пигменты и порошки. Эти необязательные компоненты и указанные выше компоненты обрабатываются обычными процедурами, с помощью которых можно получить фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением. Форма, в которой может быть представлена фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, конкретно не ограничивается, пока она включена в любую из форм, используемых для фармацевтических композиций для наружного применения, и их предпочтительные примеры включают лосьоны, эмульсии, желатинизирующие агенты, фармацевтические средства в виде крема, аэрозоли, средства в виде лака для ногтей и содержащие гель накладки. Из них, наиболее предпочтительны лосьоны. Для стабилизации прозрачности и цвета раствора, такого как раствор луликоназола, в нем наиболее предпочтительно содержится от 50 до 90% масс этанола.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно используется для лечения микотических заболеваний или предотвращения прогрессирования этих заболеваний использованием свойств луликоназола или ему подобного препарата. Микотические заболевания включают: трихофитоз стоп, такой как стопа спортсмена; трихофитоз тела, такой как кандидиоз и отрубевидный лишай; и трихофитоз на твердом кератиновом участке, такой как онихомикоз. Ввиду выраженных эффектов, особенно предпочтительно применять фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением для лечения поражений твердых кератиновых частей, таких как онихомикоз. В частности, фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно оказывает эффекты на ноготь, и такой эффект также оказывается на типичный дерматомикоз. Поэтому использование фармацевтической композиции для наружного применения, которая удовлетворяет конфигурации в соответствии с настоящим изобретением, против дерматомикоза, также входит в объем притязаний по настоящему изобретению. Примеры такого дерматомикоза включают трихофитоз, такой как трихофитоз стоп, в частности, гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, который появляется на пяточных областях, или ему подобный. В отличие от обычных средств, которые практически не воздействуют на гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, композиция по настоящему изобретению оказывает существенный эффект при этом заболевании, относящемся к указанному выше дерматомикозу, что является предпочтительным.

Что касается применения, то фармацевтическая композиция наносится на пораженную часть один или несколько раз в день, и лечение предпочтительно проводится ежедневно. В частности, по поводу онихомикоза, луликоназол или ему подобный препарат будет поступать в ноготь в количестве, которое нельзя достичь препаратом обычного состава. Поэтому онихомикоз можно лечить только наружным нанесением без необходимости принимать внутрь противогрибкового средства в течение длительного периода времени. Кроме того, большой проблемой при онихомикозе были рецидивы и реинфекция. Однако рецидивы и реинфекцию можно предотвратить применением фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением в течение 1-2 недель после исчезновения симптомов. Поэтому фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением обладает в этом аспекте профилактической эффективностью.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет более детально описано со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Примеры 1-3 и сравнительные примеры 1-3

Лосьоны 1-3, содержащие фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, и сравнительные лосьоны 1-3 были получены на основе составов, показанных ниже в таблице 1. То есть компоненты состава растворяли смешиванием при комнатной температуре при перемешивании, посредством этого, получая каждый лосьон. После нанесения каждого лосьона исследовали его стабилизирующее состав действие. Другими словами, каждую каплю каждого из лосьонов 1-3 и сравнительных лосьонов 1-3 наносили на предметное стекло и затем сушили на воздухе в течение 5 минут с последующим микроскопическим наблюдением для определения степени образования нерастворимого вещества, такого как кристаллизация и осаждение.

Таблица 1 Компоненты % по массе Лосьон 1 Лосьон 2 Лосьон 3 Сравнительный Лосьон 1 Сравнительный Лосьон 2 Сравнительный Лосьон 3 Луликоназол 1 3 5 1 3 5 Молочная кислота 1 4 8 - - - Этанол 98 93 87 99 97 95 Всего 100 100 100 100 100 100 Нерастворимое вещество, такое как кристаллы и осадок Нет Нет Нет Выявлено Выявлено Выявлено

Пример 4 и сравнительные примеры 4 и 5

Лосьон 4, содержащий фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, получали на основе состава, показанного ниже в таблице 2. То есть компоненты состава растворяли смешиванием при комнатной температуре при перемешивании, получая посредством этого лосьон 4.

Таблица 2 Компоненты % по массе Луликоназол 5 Бензиловый спирт 2 Молочная кислота 4 Этанол 89 Всего 100

В составе примера 4, соответственно сравнительный лосьон 4 (сравнительный пример 4) был получен заменой молочной кислоты этанолом, а сравнительный лосьон 5 (сравнительный пример 5) был получен замещением молочной кислоты фосфорной кислотой. В последующем, эти лосьоны, а также лосьон 4 исследовали для выявления из стабилизирующего состав действия после нанесения. Другими словами, одну каплю каждого из лосьона 4, сравнительного лосьона 4 и сравнительного лосьона 5 помещали на предметное стекло и затем сушили на воздухе в течение 5 минут с последующим микроскопическим наблюдением для определения степени образования нерастворимого вещества, такого как кристаллизация и осаждение. Степень образования нерастворимого вещества, такого как кристаллизация и осаждение, рассчитывали как отношение площади осажденных кристаллов к площади одного микроскопического поля зрения (средняя величина трех полей зрения). Результаты составили соответственно 0% в лосьоне 4, 11% в сравнительном лосьоне 4 и 9% в сравнительном лосьоне 5. На фиг.1-3 показаны микроскопические фотографии соответственно лосьона 4, сравнительного лосьона 4 и сравнительного лосьона 5. Соответственно, обнаружено, что в лосьоне 4, который содержит фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, на поверхности нанесения подавляется образование нерастворимого вещества, такое как кристаллизация или осаждение.

Далее измеряли количество средства, которое проникло через ноготь, для описанного выше лосьона 4 и сравнительного лосьона 4. Другими словами, на переднюю и заднюю стороны кусочка человеческого ногтя наслаивали политетрафторэтиленовые пластины, представленные в виде О-образных колец (с внутренним диаметром 2 мм), и пластины затем соответственно фиксировали на ячейках Франца (ячейки с открытым верхом, Central Riken K.K.). В ячейку на заднюю поверхность ногтя инжектировали агар и затем фиксировали с последующим нанесением 0,5 мкл образца в О-образное кольцо на ячейке на переднюю поверхность ногтя. Нанесение выполняли один раз в день в течение трех дней. Через 24 часа от последнего нанесения, ноготь выталкивали из О-образного кольца, и затем луликоназол экстрагировали метанолом. В экстракте определяли количество луликоназола в ногте с использованием метода высоко эффективной жидкостной хроматографии. Количество средства, которое проникло в ткань ногтя, составило в сравнительном примере 4 0,60, когда количество средства, которое проникло в ноготь из лосьона 4, составило 1 (количество средства, которое проникло в ноготь из лосьона 4, составило 1,67, когда количество средства, которое проникло в ноготь из сравнительного лосьона 4 составило 1).

Пример 5 и сравнительные примеры 6 и 7

В соответствии с представленной ниже таблицей 3, лосьон 5 получали способом, аналогичным способу примера 4. В составе примера 5, получали соответственно сравнительный лосьон 6 (сравнительный пример 6), в котором молочную кислоту заменяли этанолом, и сравнительный лосьон 7 (сравнительный пример 7), в котором молочная кислота была замещена фосфорной кислотой. Затем, для каждого из этих лосьонов, а также лосьона 5, рассчитывали соотношение кристаллических площадей, способом, аналогичным способы примера 4. Результаты были следующие: соответственно 0% в лосьоне 5, 4% в сравнительном лосьоне 6 и 7% в сравнительном лосьоне 7. На фиг.4-6 показаны микроскопические фотографии соответственно лосьона 5, сравнительного лосьона 6 и сравнительного лосьона 7. В данном примере также были продемонстрированы эффекты настоящего изобретения.

Таблица 3 Компоненты % по массе Луликоназол 5 Диизопропиладипат 12 Молочная кислота 4 Этанол 79 Всего 100

Примеры 6 и 7 и сравнительный пример 8

В соответствии с представленной ниже таблицей 4, лосьон 6 (пример 6) получали способом, аналогичным способу примера 4. В составе примера 6, получали соответственно лосьон 7 (пример 7), в котором бензиловый спирт и молочную кислоту лосьона 6 заменяли этанолом. В них способом, аналогичным примеру 4, измеряли количество средства, которое проникло через ноготь. Следовательно, количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 6 составило 6,30, когда для лосьона 7 оно было 1 (количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 6 составило 58 мкг на 1 см³ ногтя, тогда как для лосьона 7 оно составило 9,2 мкг), тогда как для сравнительного лосьона 8, количество средства, которое проникло через ноготь, составило 0,61. Другими словами, обнаружено, что добавление одной молочной кислоты и добавление и молочной кислоты, и бензилового спирта ведет к увеличению проникающей способности луликоназола в ноготь в 1,65 и в 10,40 раз. При рассмотрении этих результатов вместе с описанными выше результатами примера 4, было обнаружено, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, ускоряющий проникновение агент, такой как бензиловый спирт, оказывает свой специфический ускоряющий проникновение эффект. Поэтому установлено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно должна содержать такой компонент. Далее, в качестве показателя проникновения-всасывания, количество средства, которое проникло через ноготь для каждого образца, когда это количество контрольных образцов, таких как лосьон 7, составляет 1, именуется «соотношением проникновения-всасывания».

Таблица 4 Компоненты % по массе Луликоназол 5 Бензиловый спирт 4 Этанол 93,5 Молочная кислота 1 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Примеры 8-13

В соответствии с представленной ниже таблицей 5, лосьоны 8-13, содержащие фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. В них измеряли количество средства, которое проникло через ноготь, способом, аналогичным способу примера 4. В последующем, определяли количество средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания), для каждого из лосьонов 8-13, когда количество средства, которое проникло через ноготь в лосьоне 7, составляло 1. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению должна предпочтительно содержать эфир двухосновной кислоты, такой как диизопропиладипат. Каждый из указанных в составе компонентов известен как компонент для ускорения всасывания через кожу дерматологических наружных препаратов и им подобных. Что, в частности, касается проникновения луликоназола через ноготь, то обнаружено, что эфир двухосновной кислоты проявил значительную эффективность.

Таблица 5 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Компонент, показанный в таблице 6 10 Этанол 87,5 Молочная кислота 1 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Таблица 6 Образец Компонент Соотношение проникновения-всасывания Лосьон 8 Диизопропиладипат 9,57 Лосьон 9 Транс-коричная кислота 1,53 Лосьон 10 Пропиленгликоль 1,26 Лосьон 11 Эвгенол 1,11 Лосьон 12 Триметилфенол 1,70 Лосьон 13 Октилдодеканол 2,14

Примеры 14 и 15

В соответствии с представленной ниже таблицей 7, лосьон 14, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Одновременно также получали лосьон 15, в котором бензиловый спирт лосьона 14 заменили этанолом. В последующем, способом, описанным в примере 4, проводили измерение количества средства, которое проникло через ноготь, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношения проникновения-всасывания) для каждого из лосьонов 14 и 15, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1. Соотношение проникновения-всасывания лосьона 14 составило 14,88, а соотношение проникновения-всасывания для лосьона 15 было 4,19. На основании этого результата было обнаружено, что карбонат пропилена в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, увеличивает проницаемость луликоназола через ноготь. Кроме того, также обнаружено, что добавление бензилового спирта ведет к увеличению проницаемости в 3,55 раза.

Таблица 7 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Карбонат пропилена 10 Этанол 83,5 Бензиловый спирт 4 Молочная кислота 1 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Примеры 16 и 17

В соответствии с представленной ниже таблицей 8, лосьон 16, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Одновременно также получали лосьон 17, в котором N-метил-4-пирролидон лосьона 16 заменяли этанолом. В последующем, способом, описанным в примере 4, проводили измерение количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 16, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 17, составляло 1. Соотношение проникновения-всасывания лосьона 16 составило 4,12, и было получено дальнейшее ускорение проницаемости средства, по сравнению с проницаемостью лосьона 17, в котором проницаемость средства через ноготь ускоряется комбинацией бензилового спирта, диизопропиладипата и молочной кислоты. Поэтому был установлен превосходный эффект добавления N-метил-4-пирролидона. Другими словами, обнаружено, что особенно предпочтительная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит молочную кислоту, диэфир двухосновной кислоты, бензиловый спирт и N-метил-2-пирролидон.

Таблица 8 Компоненты % по массе Луликоназол 5 N-метил-2-пирролидон 8 Этанол 66,5 Молочная кислота 4 Бензиловый спирт 4 Диизопропиладипат 12 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 18

В соответствии с представленной ниже таблицей 9, лосьон 18, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 18, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 3,03. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Даже в отсутствие бензилового спирта, комбинация N-метил-2-пирролидона и диизопропиладипата обеспечивает возможность увеличения проницаемости через ноготь.

Таблица 9 Компоненты % по массе Луликоназол 1 N-метил-2-пирролидон 8 Диизопропиладипат 10 Этанол 76,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 19

В соответствии с представленной ниже таблицей 10, лосьон 19, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 19, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,49. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Даже в отсутствие N-метил-2-пирролидона, комбинация бензилового спирта и диизопропиладипата обеспечивает возможность увеличения проницаемости через ноготь.

Таблица 10 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Бензиловый спирт 5 Диизопропиладипат 10 Этанол 79,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 20

В соответствии с представленной ниже таблицей 11, лосьон 20, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 20, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,49. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Этот результат указывает на то, что диизопропиладипат можно заместить диэтилсебакатом, и результат, полученный с использованием диизопропиладипата, можно в целом отнести ко всем эфирам двухосновных кислот.

Таблица 11 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Бензиловый спирт 5 Диэтилсебацат 10 Этанол 79,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 21

В соответствии с представленной ниже таблицей 12, лосьон 21, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 21, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,34. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Видно, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению явно проявляется воздействие растворителя на проникновение-всасывание.

Таблица 12 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Бензиловый спирт 5 Триацетин 10 Этанол 79,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 22

В соответствии с представленной ниже таблицей 13, лосьон 22, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 22, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,05. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Видно, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению явно проявляется воздействие растворителя на проникновение-всасывание.

Таблица 13 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Бензиловый спирт 5 Триэтилцитрат 10 Этанол 79,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 23

В соответствии с представленной ниже таблицей 14, лосьон 23, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 23, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 1,68. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Видно, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению явно проявляется воздействие растворителя на проникновение-всасывание.

Таблица 14 Компоненты % по массе Луликоназол 1 Бензиловый спирт 5 Бутилацетат 10 Этанол 79,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Пример 24

В соответствии с представленной ниже таблицей 15, лосьон 24, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь для лосьона 243, которое составило 260,3 мкг/см³. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание.

Таблица 15 Компоненты % по массе Луликоназол 1 N-метил-2-пирролидон 8 Бензиловый спирт 4 Дизопропиладипат 10 Этанол 72,5 Молочная кислота 4 Поливинилпирролидон 0,5 Всего 100

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением, становится возможным предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, имеющей превосходное проникновение-всасывание луликоназола и/или его соли.

Предложена фармацевтическая композиция для наружного применения для лечения или предупреждения онихомикоза или предотвращения гиперкератотического трихофитоза, включающая: (i) луликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль; (ii) α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль и (iii) бензиловый спирт. Показано увеличение проникновения (всасывания) луликоназола через ноготь. 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 15 табл.

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения для лечения или предупреждения онихомикоза или гиперкератотического трихофитоза, включающая:
(i) луликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль;
(ii) α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль и в массовом соотношении от 0,1 до 10; и
(iii) бензиловый спирт.

Структурная формула (1)

2. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту, гликолевую кислоту или яблочную кислоту.

3. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1 или 2, в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.

4. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно включающая сложный диэфир двухосновной кислоты.

5. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.4, в которой сложный диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.

6. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.4, в которой сложный диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.

7. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно включающая N-метил-2-пирролидон.