СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/70 A61P43/00 A61F13/02 

Описание патента на изобретение RU2322234C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пластырям для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей, к применению упомянутых пластырей и способам профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей с использованием упомянутых пластырей или в комбинации с системными противогрибковыми средствами.

Уровень техники

Во всех странах мира дисфункция или нарушение структуры ногтей, вызванные, например, онихомикозом, являются постоянно возрастающей и не поддающейся лечению грибковой инфекцией ногтей.

Дисфункция или нарушение структуры ногтей часто опосредованы или вызваны грибковой инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа. Прежде всего, поздние стадии упомянутых дисфункции или нарушения, связанных с такой инфекцией, практически не поддаются лечению. Упомянутые дисфункции или нарушения структуры ногтей включают, например, онихомикоз, вросшие ногти и ониходистрофию. Бактерии, подобные стафилококкам или дрожжам, могут вызвать бактериальную инфекцию - паронихию (воспаление околоногтевых тканей), то есть поверхностную инфекцию ногтевого валика.

Современное лечение онихомикоза в основном подразделяют на три категории:

а) системное введение противогрибковых средств,

б) хирургическое удаление всего ногтя или его части с последующим местным лечением открытой ткани или

в) местное нанесение на инфицированный ноготь обычных кремов, лосьонов, гелей или растворов, часто с использованием повязок для фиксации указанной лекарственной формы на ногтях.

При системном, в основном пероральном, введении противогрибкового агента для лечения онихомикоза требуется продолжительное лечение (6 месяцев и более), а также введение высоких доз (200-400 мг/сут) противогрибкового агента. При хирургическом удалении всего ногтя ноги или руки или его части, которое является болезненной процедурой, требуется бинтовать весь палец ноги или руки, что приводит к нежелательному внешнему виду. Недостаток местных лекарственных форм, таких как гели, кремы, растворы, лосьоны, лаки и т.п., заключается в том, что фармацевтически активный агент находится в недостаточно близком контакте с ногтем.

Известны пластыри для лечения онихомикоза. Например, в заявке WO-A-99/40955 описан пластырь на основе чувствительной к надавливанию адгезивной матрицы для лечения онихомикоза. Указанное устройство для лечения грибковых инфекций ногтей рук и ног включает герметичный защитный слой и слой на основе чувствительной к надавливанию матрицы, в котором равномерно распределено эффективное количество противогрибкового агента, в частности в смеси с химическим усилителем. Слой матрицы включает первую поверхность, приклеенную кзащитному слою, и вторую поверхность, предназначенную для диффузионного контактирования с инфицированным ногтем и окружающими участками кожи.

Способ лечения онихомикоза описан в патенте США US-A-5464610, в котором описан способ получения образца пластыря с использованием салициловой кислоты или ее соли, эфира или их смеси. Упомянутый образец пластыря прикреплен к носителю и содержит салициловую кислоту, содержание которой в пластыре составляет от 10 до 80% в расчете на массу образца.

Композиции и способы для вырывания ногтей с последующим лечением инфекций ногтей и ногтевого ложа описаны в патенте США US-A-5993790. В патенте заявлена композиция лака для ногтей местного действия, включающая лак для ногтей на водной основе, консервант, мочевину и природную добавку. Упомянутая композиция лака для ногтей пригодна для лечения грибковых, дрожжевых и бактериальных инфекций ногтей и ногтевого ложа.

В патенте США US-A-5753256 описан пластырь для лечения микоза ногтей, причем пластырь включает эластичную защитную пленку, слой матрицы на основе акрилатного полимера, который прочно прикреплен к упомянутой защитной пленке и который включает активное соединение, выбранное из группы: миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, терконазол, оксиконазол, кетоконазол, итраконазол, тольциклат, сульбентин, галопрогин, гризеофульвин, циклопирокс, тербинафин и соли указанных соединений.

Все пластыри предшествующего уровня техники для профилактики и/или лечения нарушений структуры ногтей характеризуются общим признаком, так как в таких пластырях используют по крайней мере один противогрибковый агент.

В патенте RU 2076754, являющемся ближайшим аналогом способа лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей по изобретению, описан способ лечения ониходистрофии, заключающийся в том, что пораженную ногтевую пластину удаляют импульсным излучением СО2-лазера.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового более простого, эффективного, безболезненного безоперационного способа профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей путем применения пластыря, не содержащего какого-либо противогрибкового агента.

Указанная задача достигается с помощью пластыря, описанного в независимых пунктах формулы изобретения, способа лечения по указанным пунктам и применения упомянутого пластыря. Другие предпочтительные признаки, аспекты и подробности изобретения определены в зависимых пунктах формулы, описании и примерах настоящей заявки.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение представляет собой пластырьдля профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей, имеющий слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи, который содержит адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.

В другом воплощении изобретения пластырь имеет защитный слой и контактный слой, прикрепленный к упомянутому защитному слою с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи.

Усилитель проникновения через кожу и/или ноготь выбран из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолауратглицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты. При этом содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе контактного слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу контактного слоя.

Содержание добавок в составе контактного слоя составляет от 15% до 20% в расчете на массу контактного слоя.

Используемый адгезив выбран из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и кремнийорганические адгезивы. При этом содержание адгезива в составе пластыря составляет от 80 до 90% в расчете на массу контактного слоя.

Еще одним предметом изобретения является применение разработанных авторами пластырей в качестве средств для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей.

В другом аспекте изобретение включает способ профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей, согласно которому к ногтю и необязательно к окружающим упомянутый ноготь участкам кожи приклеивают пластыри согласно изобретению.

В качестве одного из вариантов заявленного способа представлено использование данного пластыря в комбинации с системным лечением.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к пластырям для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей. Упомянутые пластыри включают слой, выполненный с возможностью непосредственного (плотного) соприкосновения с ногтем и необязательно (по выбору), с окружающими тканями. Данный слой содержит:

а) адгезив,

б) по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и

в) по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.

В изобретение включены также пластыри, полученные из двух или более слоев. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения описан слой, который разделяется на защитный слой и контактный слой, причем контактный слой прикреплен к защитному слою и выполнен с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи. Контактный слой содержит:

а) адгезив,

б) по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и

в) по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.

Эластичный защитный слой фиксирует и прижимает пластырь к ногтю и коже для повышения миграции лекарственного средства из слоя в ноготь, ногтевое ложе и окружающие ноготь участки кожи. Более того, защитный слой защищает контактный слой от загрязнений. В предпочтительном варианте изобретения упомянутый пластырь включает бесцветный защитный слой или защитный слой янтарного цвета. В другом предпочтительном варианте пластырь содержит эластичный и/или герметичный защитный слой. Пластырь характеризуется достаточной эластичностью для обеспечения полной герметизации пораженного ногтя, даже если ноготь характеризуется неровной поверхностью.

Неожиданно было обнаружено, что пластырь по изобретению, не содержащий противогрибкового агента, является чрезвычайно эффективным при лечении дисфункций или нарушений структуры ногтей.

Защитный слой предпочтительно изготовлен из полиэтилена (такого как полиэтилен низкой плотности, ПЭНП, Plastotrans®), полипропилена, полиуретана, сложного полиэфира (такого как Revatrans®, Tricon GmbH, Freiburg), поливинилхлоридной фольги Guttagena® PVC NBR (такой как GuttagenaWK68, Kalle Pentaplast, Германия), хлопка, хлопка/вискозы, шелка, полиэтилентерефталата (такого как Hostaphan® RN 36 sil; Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldorn, Нидерланды), сополимеров этилена и метакриловой кислоты и/или из смесей указанных материалов. Наиболее предпочтительными являются кремнийорганические полимеры и/или сополимеры.

Термин "контактный слой", использованный в данном контексте, означает биосовместимый адгезив, который предпочтительно является гелеподобным или адгезивом типа резиновых клеев и который содержит по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и необязательно дополнительные связующие и/или добавки с определенными биологическими функциями, обеспечивающими и поддерживающими на постоянном уровне миграцию и проникновение соединения в ногти, ногтевое ложе и окружающие участки кожи. Контактный слой прочно соединен с защитным слоем, предпочтительно с эластичным герметичным защитным слоем.

Пластырь по настоящему изобретению может быть получен в любой подходящей форме, например, круглой, овальной, прямоугольной или квадратной. Предпочтительные размеры пластыря составляют 0,5 см2, 0,85 см2, 1,5 см2, 2,3 см2, 2,5 см2 и 4,0 см2.

Известно, что дерматофиты и дрожжи вызывают большинство случаев онихомикоза.

Онихомикоз, то есть грибковую инфекцию, можно рассматривать как подгруппу ониходистрофии. Ониходистрофия включает ряд дисфункций и нарушений структуры ногтей, таких как вросшие ногти, меланонихия полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), хроническая паронихия, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти, изгибание ногтей, койлонихия, склеронихия, онихогрифоз, гиперонихия, онихошизис, онихорексис, трахионихия, расщепление и расслаивание ногтей.

Наиболее известная группа ониходистрофии, за исключением вызванной онихомикозом, опосредована кожными заболеваниями, такими как нейродермит (атопическая экзема) и псориаз. Более того, ониходистрофию могут вызывать или опосредовать бактериальные или вирусные инфекции.

Ониходистрофию могут также вызывать лекарственные средства, такие как антибиотики, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, тиазиды, цитостатики и т.п. Другой причиной ониходистрофии являются системные заболевания, такие как авитаминозы, почечная и сердечная недостаточности. Еще одной причиной ониходистрофии может быть контактирование с химическими соединениями, такими как кислоты, основания, окислители и т.п., которое приводит к ожогам, прижиганиям, и физическое воздействие, приводящее к механическому повреждению ногтевой пластины. Наконец, существуют неизвестные факторы, вызывающие дисфункции и/или нарушения структуры ногтей.

Термин "ноготь", используемый в настоящем описании, означает ногти на руках и ногах млекопитающих, в частности человека.

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения упомянутый пластырь включает слой, выполненный с возможностью обеспечения им практически полной герметизации инфицированного ногтя, что позволяет практически полностью изолировать ноготь от воздуха. В случае грибковых инфекций ногтей, вызванных аэробными грибами, изоляция от воздуха, точнее изоляция от амосферного кислорода, повышает эффективность пластыря по изобретению. При изоляции аэробных грибов от атмосферного кислорода происходит образование барьера для проникновения кислорода на открытую поверхность инфицированного ногтя или окружающих тканей. Барьер для проникновения кислорода образуют посредством слоя, который практически полностью герметизирует инфицированный ноготь и окружающие ткани. Более того, пластырь по изобретению может необязательно содержать дополнительный поглотитель кислорода. Подходящие поглотители кислорода включают хелатные соединения или комплексы переходных металлов, например, с поликарбоновыми кислотами, или окисляемые органические кислоты, или спирты в комбинации с каталитическим агентом.

Можно доказать, что в большинстве случаев пластырь согласно изобретению проявляет более высокую эффективность в отношении грибов, таких как Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T.schonleinii, T.verrucosum, T.violaceum, T.tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C.guillermondii, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium и Scopulariopsis в комбинации с другими фармацевтически активными противогрибковыми агентами типа эконазола, кетоназола, миконазола или бифоназола.

Предпочтительным является применение пластырей по настоящему изобретению для профилактики и лечения инфекций ногтей, вызванных или опосредованных Candida albicans.

Специалистам в данной области техники известен подходящий усилитель проникновения через кожу и/или ноготь, причем усилитель можно выбирать из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)-этанол, сложные эфиры глицерина, монолаурат глицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды (Labrafil M1944CS®, Gattefosse), насыщенные полиглицериды (Labrasol®, Gattefosse), частичные глицериды рицинолеиновой кислоты (Softigene®, Huls), препараты Labrafac Hydro WL 1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды, препараты Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), а также смеси, включающие олеиновую кислоту/2-(2-этоксиэтокси)этанол, олеиновую кислоту/Labrafil и олеиновую кислоту/Labrafac® (Gattefosse), предпочтительно в соотношении 1:1 и т.п. В качестве усилителя проникновения можно также использовать ферменты, такие как протеолитические ферменты, которые ускоряют проникновение химических веществ через отвердевший ноготь или кератиновую ткань.

Примеры наиболее известных жирных кислот включают каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, маргариновую, стеариновую, арахиновую, бегеновую, лигноцериновую, миристолеиновую, пальмитолеиновую, петрозелиновую, олеиновую, вакценовую, гадолеиновую, гондоиновую, мочевую, нервоновую, линолевую, γ-линолевую, дигомо-γ-линоленовую, арахидоновую, 7,10,13,16-докозатетраеновую, 4,7,10,13,16-докозапентаеновую, α-линоленовую, стеаридоновую, 8,11,14,17-эйкозатетраеновую, 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую, 7,10,13,16,19-докозапентаеновую, 4,7,10,13,16,19-докозагексаеновую, 5,8,11-эйкозатриеновую, таририновую, сантальбиновую, стеароловую, 6,9-октадецениновую, пирулиновую, крепениновую, гейстериновую, t8,t10-октадекадиен-12-иновую, 5,8,11,14-эйкозатетраиновую, цереброновую, оксинервоновую, брассиловую и тапсиевую кислоту. Используют также сложные эфиры низших алкиловых эфиров и амиды упомянутых жирных кислот или их соответствующие спирты. Сложные эфиры глицерина могут также содержать одну или более упомянутых жирных кислот.

Усилитель проникновения через кожу и/или ноготь поддерживает на постоянном уровне и ускоряет прохождение или проникновение агента через кожу, в ноготь и ногтевое ложе. Термин "ускоритель прохождения" или "усилитель проникновения" означает увеличение проницаемости биологической мембраны, то есть кожи или ногтя. В большинстве случаев усилитель проникновения через кожу или ноготь используют для увеличения скорости, при которой агент проникает через упомянутую мембрану. Эффект усиления проникновения можно определить с использованием устройства, снабженного диффузионной ячейкой, как описано в статье Merrit et al. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration (Диффузионный аппарат для проникновения через кожу), J. Controlled Release (1984) 1, 161-162) с помощью измерения скорости диффузии агента через кожу животного или человека.

Содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в пластыре по настоящему изобретению в составе контактного слоя составляет от 0,1 до 30% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от 0,1 до 15% в расчете от массы адгезива, более предпочтительно от 0,5 до 10% и наиболее предпочтительно 0,7 до 6% в расчете на массу контактного слоя.

Пластырь по настоящему изобретению, в частности, содержит по крайней мере одну из дополнительных добавок, выбранных из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.

Содержание упомянутой добавки или упомянутых добавок, если они присутствуют, в составе слоя составляет от 2 до 80% в расчете на массу контактного слоя, предпочтительно от 5 до 40% в расчете на массу контактного слоя, более предпочтительно от 8 до 30%, еще более предпочтительно от 12 до 25% и наиболее предпочтительно 15 до 20% в расчете на массу контактного слоя.

"Связующие" означает вещества, которые связывают или "склеивают" порошки и придают им когезионность за счет образования адгезионного слоя, который служит дополнительным "адгезивом" в композиции. Подходящие связующие агенты включают неприродные сахара, природные сахара, такие как сахароза, крахмалы из пшеницы, риса и картофеля, синтетические и природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант, производные из морских водорослей, такие как альгининовая кислота, альгинат натрия и альгинатаммония-кальция, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие каксиликат магния-алюминия, полиэтиленгликоль и воски.

Содержание связующего, если он присутствует, в составе адгезива составляет от приблизительно 1 до 50% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50% в расчете на массу адгезива и наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40%.

Сшиватели выбирают из группы, включающей сшивающие агенты, такие как ацетилацетонат алюминия, сополимер акрилата и винилацетата, ацетонат алюминия, ацетилацетонат титана, ацетонат титана и янтарную кислоту.

Содержание сшивателей, если они присутствуют, в адгезиве составляет от приблизительно 0,01 до 30% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50% и наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40% в расчете на массу адгезива.

Мягчитель выбирают из группы, включающей дибутилсебацинат (ДБС), Macrogol® (Clariant, Франкфурт, Германия) и т.п.

Содержание мягчителя, если он присутствует, в составе адгезива, составляет от приблизительно 0,001 до 25% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 6% и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3% в расчете на массу адгезива.

Подходящие растворители для пластыря по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей очищенную воду, кетоны, такие ацетон, бутанон, 2-пентанон, 3-пентанон; спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты, пропиловый эфир уксусной кислоты и т.п. Более того, можно использовать смеси указанных растворителей.

Подходящие сорастворители можно использовать в смеси с упомянутыми выше растворителями или смесями растворителей, причем такие сорастворители выбирают из группы, включающей молочную кислоту, янтарную кислоту, мочевину, Miglyol® 812 (Chemische Werke Huls, Marl, Германия), триглицериды, этилолеат, глицерилмонододеканоат, олеин, олеат, Macrogol® 6000 и лецитин.

Содержание растворителей или общее содержание растворителей и сорастворителей, если они присутствуют, в составе адгезива, составляет от приблизительно 0,5 до 70% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 60% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50%, еще более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительон 40% и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30% в расчете на массу адгезива.

Наполнители выбирают из группы, включающей диоксид кремния, кремниевую кислоту, предпочтительно коллоидный диоксид кремния или коллоидную кремниевую кислоту, лактозу, Aerosil®, такой как Aerosil® 200 (Deguss-Huls, Франкфурт, Германия), крахмал, Bentonit® (Sudchemie, Mannheim, Германия) и т.п.

Содержание наполнителей, если они присутствуют, в составе адгезива составляет от приблизительно 0,01 до 15% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 6% и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3% в расчете на массу адгезива.

В качестве примера подходящего антиоксиданта можно упомянуть бутилгидрокситолуол (БГТ). Антиоксиданты хорошо известны специалистам в данной области техники и их выбирают из известных антиоксидантов.

Содержание антиоксидантов, если они присутствуют, в составе адгезива составляет от приблизительно 0,001 до 10% в рассчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,005 до приблизительно 6% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 3% и наиболее рпедпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1% в расчете на массу адгезива.

Подходящие адгезивы для пластыря по настоящему изобретению включают акриловые сополимеры, известные также под названием "акриловые адгезивы", такие как National Starch Durotak® 80-1196,

National Starch Durotak® 387-2825 или Monstano Gelva 737, полиакриламид, адгезивы на основе каучука, также называемые "резиновые клеи", такие как полиизобутилен (ПИБ) (например, Adhesive Research MA-24), полиизопрен, сополимеры стирола и изопрена или уретановые каучуки, и адгезивы на основе силикона, так называемые"кремнийорганические адгезивы", такие как Dow Bio-PSA.

Адгезивы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой полимер, предпочтительно акрилатный сополимер. Подходящие мономеры или смеси мономеров для получения упомянутого акрилатного полимера включают метилакрилат, метилметакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, аминоалкилакрилат, аминоалкилметакрилат, сополимеры аминоалкилметакрилата (такие как Eudragit® Е 100, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® NE 30 D, производства фирмы Rohm, Degussa-Huls Group), гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, винилацетат и глицидилметалкрилат. Адгезивы на основе акрилата производит фирма National Starch Chemical B.V., Zutphen, NL, под торговым названием Durotak®. Примеры указанного класса продуктов включают Durotak® 280-2287 (51%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 326-1753 (37%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 280-1753 (33%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 901-1052 (48%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 80-1196 (твердое вещество) и Durotak® 387-2825 (50%-ный раствор).

Содержание адгезива в пластыре по настоящему изобретению составляет от 40 до 95% в расчете на массу пластыря, предпочтительно от 60 до 90% в расчете на массу пластыря, более предпочтительно от 70 до 90% в расчете на массу пластыря и наиболее предпочтительно от 80 до 90% в расчете на массу пластыря.

Настоящее изобретение включает комбинированную терапию, при которой пластырь используют в комбинации с системным лечением онихомикоза ногтей.

Упомянутая комбинированная терапия является наиболее пригодной для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей.

Термин "пластырь", используемый в данном контексте, означает любое устройство, которое можно нанести на ноготь и которое включает контактный слой, который накладывают на поверхность ногтя надавливанием. Подходящие пластыри включают пластыри или предварительно сформованные пленки на основе каучуков, акриловых, уретановых полимеров, силиконовых материалов, простых поливинилалкилэфиров, гелей и импрегнированных микропористых мембран. Упомянутый пластырь может быть также объединен с искусственным ногтем или включен в него или сформован в форме искусственного ногтя с целью улучшения внешнего вида.

Более того, в настоящем изобретении описано применение пластыря для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей с помощью приклеивания пластыря к ногтю и необязательно к окружающим упомянутый ноготь участкам кожи, причем пластырь имеет слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи. Упомянутый слой содержит:

а) адгезив,

б) по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и

в) по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.

Вместо вышеупомянутого пластыря можно также использовать вариант воплощения изобретения, включающий два или более слоев, для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей с помощью приклеивания пластыря к ногтю или необязательно к окружающим упомянутый ноготь участкам кожи, причем пластырь включает:

а) защитный слой и

б) контактный слой, прикрепленный к упомянутому защитному слою и выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем или необязательно с окружающими участками кожи;

а упомянутый контактный слой содержит:

аа)адгезив,

бб) по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и

вв) по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.

Прежде всего, пластырь по изобретению крайне необходим для профилактики и/или лечения онихомикоза ногтей.

Комбинированную терапию, описанную в данном контексте, можно использовать для лечения онихомикоза ногтей, опосредованного или вызванного грибковой инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа.

Одним из важных аспектов настоящего изобретения является тот факт, что при использовании пластырей отсутствует необходимость в высверливании по крайней мере одного отверстия в ногте и/или ежедневном соскабливании ногтя. Другое преимущество настоящего изобретения заключается в простом и удобном способе применения пластырей, благоприятно воспринимаемом пациентами.

Следует особо подчеркнуть, что пластырь по изобретению не содержит противогрибковый агент. Примеры противогрибковых агентов, обычно используемых в фармацевтических препаратах для лечения дисфункций и нарушений ногтей, можно выбрать из группы, включающей сертаконазол, флюконазол, бутоконазол, хлормидазол, энилконазол, фентиконазол, сульконазол, нафтифидин, клиоквинол, иодоквинол, римопрогин, гризеофульвин, тербинафин, клотримазол, итраконазол, тиоконазол, миконазол, миконазола нитрат, глицерилтриацетат, тольнафтат, пирогаллол, эконазол, изоконазол, терконазол, оксиконазол, вориконазол, амфотерицин В, нистатин, тольциклат, сульбентин, галопрогин, кетоконазол, циклопирокс, аморольфин, бифоназол, бифоназол/мочевину, битенафин/мочевину, мочевину, натрия пропионат, натрия пиритион, салициловую кислоту и т.п.

Кроме того, пластырь по изобретению можно использовать в комбинации с системным лечением онихомикоза.

Меланонихия полосатых тел или продольная меланонихия означает наличие любых линейных полос пигментации желтого, коричневого или черного цвета на пластине ногтя, которые связаны с повышенным отложением меланина. Онихомикоз означает грибковую инфекцию ногтя, вызванную дарматофитами, дрожжами или недерматофитными грибками. Онихомикоз является самым распространенным заболеванием ногтей.

В настоящем изобретении описан способ профилактики и/или лечения пораженных ногтя, ногтевого ложа и окружающих участков кожи с помощью приклеивания пластыря к ногтю и необязательно к окружающим ноготь участкам кожи для лечения онихомикоза ногтя. Прежде всего, действию онихомикоза подвергнуты упомянутые ногти рук/или ног.

Способ по изобретению можно также использовать в комбинации с системным лечением онихомикоза.

Примеры

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а представленные варианты воплощения настоящего изобретения не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пластыри или ногтевые наклейки предпочтительно включают защитный слой и/или удаляемую прокладку. Защитный слой, если он присутствует, предпочтительно изготовлен из ПВХ, такого как фольга Guttagena PVC NBR, а удаляемая прокладка предпочтительно изготавлена из ПЭТ (полиэтилентерефталат), такого как фольга PET, обе стороны которой силиконизированы (100 мкм).

Основные составы пластыря представлены в следующих таблицах.

Пример 1

Пластырь 1: Соединения в составе контактного слоя для пластыря площадью 1,0 см2

NoСоединениеКонцентрация1Eudragit E 10042,2 г2Дибутилсебацинат19,0 г3Янтарная кислота3,8 г4Ацетон21,0 г5Изопропанол2,3 г6Этанол11,7 г

Оборудование

Раствор готовят в реакционном аппарате с высокоскоростной мешалкой. В качестве мешалки можно использовать дисковую мешалку для растворения, например, которая обеспечивает интенсивное перемешивание при повышенной вязкости. В лабораторном масштабе нанесение покрытия и сушку проводят в лабораторной ячейке для нанесения покрытия со встроенной сушилкой (LTSV/LTF, фирмы W. Mathis AG, Швейцария).

Методика получения состава

Ацетон, изопропанол и этанол загружают в аппарат при перемешивании, затем порциями добавляют Eudragit® E 100 в течение 90 мин. При растворении Eudragit® E 100 мешалку устанавливают на скорость перемешивания, при которой исключается образование осадка. Быстро добавляют дибутилсебацинат и перемешивание продолжают в течение еще 20 мин. Затем к раствору полимера порциями добавляют янтарную кислоту при интенсивном перемешивании. После завершения добавления янтарной кислоты раствор полимера перемешивают в течение еще 20 мин.

Нанесение покрытия проводят с использованием конечного раствора полимера в следующих условиях:

Покрытие: приблизительно 100 г упомянутого раствора полимера наносят на защитный слой-фольгу (толщина 15 мкм, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) с помощью ротационного скребка-лопатки с зазором 200 мкм.

Сушка: Сушку проводят при 60°С в течение 10 мин в цикрулирующем потоке воздуха 1500 м3/ч, поток отработанного воздуха составляет 80 м3/ч.

Свойства продуктаВнешний виджелтоватого цветаСодержание твердых веществ65%-ный раствор полимераСодержание водыприблизительно 0,3% (метод К.Фишера)Отн. плотностьD20=0,96 г/см3Вязкость1500-3000 мПа·с (метод Брукфильда11/6/20°С)Прочность прилипанияприблизительно 3,3 Н/см ширины пленкиУсловия испытанияугол отслаивания 180° при скоростивытягивания 100 мм/минОстаточный растворитель<0,05% (суммарная величина в сухом слое)

Результаты

Мультицентрические клинические испытания методом случайной выборки с использованием двух повторных опытов проводили на 20 пациентах, подверженных грибковой инфекции ногтей пальцев рук. После лечения в течение шести месяцев и последующего периода наблюдений в течение месяца показано, что у 64,7% пациентов, подвергнутых лечению пластырем по изобретению, наблюдается положительные результаты и отрицательный результат анализа с использованием грибковых культур.

"Положительные результаты" означают снижение тяжести грибковой инфекции. При этом после периода лечения или при завершении последующего периода наблюдения грибковая инфекция не наблюдается или наблюдается только незначительная инфекция или инфекция средней тяжести.

Побочные действия характеризуются отслаиванием тканей, окружающих инфицированный ноготь (менее 10%). При испытании пластырей 2-7, полученных как описано в примерах 2-7, получены аналогичные результаты, причем пластырь с составом, полученным как описано в примере 1, является наиболее предпочтительным.

В отдельных случаях период лечения может продолжаться один год или более. Обычно период лечения составляет от одного до нескольких месяцев при условии, что пластырь заменяют один раз в неделю.

Пример 2

Пластырь 2: Соединения в составе контактного слоя для пластыря площадью 1,0 см2

NoСоединениеКонцентрация1Durotac 387-28258,80 мг2Молочная кислота0,11 мг3Аэросил 2000,33 мг4Ацетилацетонат алюминия0,11 мг

Пример 3

Пластырь 3: Композиция для получения пластыря площадью 1,0 см2

NoСоединениеКонцентрация1Раствор Durotac 87-285222,2 мг(36,1%)2Этиловый спирт2 мг

Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldom, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 60°С в течение 15 мин в сушильном шкафу и выдерживания при 25°С в течение 12 ч клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).

В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.

Пример 4

Пластырь 4: Композиция для получения пластыря площадью 1,0 см2

NoСоединениеКонцентрация1Раствор Durotac 36-617214 мг(57,1%)2н-Гептан2 мг

Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldom, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 60°С в течение 15 мин в сушильном шкафу и выдерживания при 25°С в течение 12 ч клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).

В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.

Пример 5

Пластырь 5: Композиция для получения пластыря площадью 1,0 см2

NoСоединениеКонцентрация1Раствор Durotac 87-210015,1 мг(52,9%)2Этиловый спирт (96%)3 м

Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldorn, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 70°С в течение 15 мин в сушильном шкафу и выдерживания при 25°С в течение 12 ч, клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).

В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.

Пример 6

Пластырь 6: Композиция для получения пластыря площадью 1,0 см2

NoСоединениеКонцентрация1Раствор Durotac 387-251618,8 мг(42,5%)2Этиловый спирт (96%)3 мг

Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldorn, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 60°С в течение 15 мин и при 80°С в течение 10 мин в сушильном шкафу и после охлаждения клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).

В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.

Похожие патенты RU2322234C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ, И/ИЛИ НАРУШЕНИЯ СТРУКТУРЫ НОГТЕЙ, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Зузило Руди
RU2310441C9
СПОСОБ И ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ И/ИЛИ НАРУШЕНИЯ РОСТА НОГТЕЙ 2002
  • Зузило Руди
RU2302857C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОГТЕЙ 2008
  • Винкл Гэрет
  • Филдсон Грэгори Т.
RU2519664C2
СПОСОБ, УСТРОЙСТВО И НАБОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭЛЕКТРОКИНЕТИЧЕСКОГО ПЕРЕНОСА ВЕЩЕСТВ 2004
  • Тамаркин Дов
  • Харел Нурит
  • Нитзан Зви
  • Мавор Даниэла
  • Эмануэл Ноам
RU2372113C2
КОМПОЗИЦИИ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ НОГТЕЙ 2006
  • Браун Марк Барри
  • Джонс Стюарт Аллен
  • Тернер Роберт
RU2408361C2
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ НОГТЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2004
  • Кепка Станли У.
  • Мо И. Джозеф
  • Ван Ханун
  • Лу Минци
  • Пфистер Уилльям Р.
RU2358718C2
СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ РОСТА НОГТЯ 2004
  • Уразовская Е.В.
RU2253386C1
СРЕДСТВО ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РОСТА НОГТЕЙ 1997
  • Бон Манфред
  • Крэмер Карл Теодор
  • Ульбрихт Хорст
RU2178289C2
ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ НОГТЕЙ ПРИ ПОМОЩИ NO 2002
  • Бенджамин Найджел
RU2298403C2
НАБОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА 2009
  • Кубетергес Эла
  • Вуазар Жан-Жак
RU2514547C2

Реферат патента 2008 года СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к пластырям для профилактики и/или лечения онихомикоза и способам профилактики и/или лечения онихомикоза. Онихомикоз вызван грибковой инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа. Пластырь проявляет высокий терапевтический эффект на онихомикоз, при этом не требуется сверление отверстия в ногтях и/или ежедневное соскабливание ногтя. Пластырь может включать защитный слой и контактный слой, прикрепленный к упомянутому защитному слою. Контактный слой находится в непосредственном соприкосновении с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи. Контактный слой включает адгезив, усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и подходящие добавки. 3 н. и 22 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 322 234 C2

1. Пластырь для профилактики и/или лечения онихомикоза, отличающийся тем, что он имеет слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи, который содержит адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты, причем пластырь не содержит противогрибкового агента.2. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно имеет защитный слой, прикрепленный к упомянутому слою, выполненному с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи.3. Пластырь по п.2, отличающийся тем, что упомянутым защитным слоем является герметичный защитный слой.4. Пластырь по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что усилитель проникновения через кожу и/или ноготь выбран из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолаурат глицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты.5. Пластырь по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе контактного слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу контактного слоя.6. Пластырь по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержание добавок в составе контактного слоя составляет от 15 до 20% в расчете на массу контактного слоя.7. Пластырь по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что адгезив выбран из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и кремнийорганические адгезивы.8. Пластырь по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержание адгезива в составе пластыря составляет от 80 до 90% в расчете на массу контактного слоя.9. Применение пластыря, не содержащего противогрибкового агента, имеющего слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи, и содержащий адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты, в качестве средства для профилактики и/или лечения онихомикоза.10. Применение по п.9 пластыря, дополнительно имеющего защитный слой, прикрепленный к упомянутому слою, выполненному с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи.11. Применение по п.10 пластыря, в котором упомянутым защитным слоем является герметичный защитный слой.12. Применение по любому из пп.9-11 пластыря, в котором усилитель проникновения через кожу и/или ноготь выбран из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолаурат глицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты.13. Применение по любому из пп.9-11 пластыря, в котором содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе контактного слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу контактного слоя.14. Применение по любому из пп.9-11 пластыря, в котором содержание добавок в составе контактного слоя составляет от 15 до 20% в расчете на массу контактного слоя.15. Применение по любому из пп.9-11 пластыря, в котором адгезив выбран из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и кремнийорганические адгезивы.16. Применение по любому из пп.9-11 пластыря, в котором содержание адгезива составляет от 80 до 90% в расчете на массу контактного слоя.17. Способ профилактики и/или лечения онихомикоза, отличающийся тем, что к ногтю и необязательно к окружающим упомянутый ноготь участкам кожи приклеивают пластырь, не содержащий противогрибкового агента, и имеющий слой, непосредственно соприкасающийся с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи, и содержащий адгезив, по крайней мере один усилител проникновения через кожу и/или ноготь и по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.18. Способ по п.17, отличающийся тем, что используемый пластырь дополнительно имеет защитный слой, прикрепленный к упомянутому слою, непосредственно соприкасающемуся с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи.19. Способ по п.18, отличающийся тем, что упомянутым защитным слоем является герметичный защитный слой.20. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что усилитель проникновения через кожу и/или ноготь, выбирают из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолауратглицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты.21. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе контактного слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу контактного слоя.22. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что содержание добавок в составе контактного слоя составляет от 15 до 20% в расчете на массу контактного слоя.23. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что адгезив выбирают из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и кремнийорганические адгезивы.24. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что содержание адгезива в составе пластыря составляет от 80 до 90% в расчете на массу контактного слоя.25. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что упомянутый пластырь используют в комбинации с системным лечением онихомикоза.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2322234C2

US5753256 А, 19.05.1998
US 5464610 А, 07.11.1995
WO 9940955 A2, 19.08.1999
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОДИСТРОФИИ 1992
  • Бондаренко Ю.Ф.
  • Алейников В.С.
  • Бондаренко С.П.
  • Ракчеев А.П.
  • Акимов В.Г.
RU2076754C1
Онихолитический пластырь 1979
  • Аронов Наум Самуилович
  • Захарова Тамара Ивановна
  • Русланов Дмитрий Валерьевич
SU961698A1
RU 92007758 A, 09.01.1995
УСИЛИТЕЛИ АБСОРБЦИИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1994
  • Сервет Буюктимкин
  • Надир Буюктимкин
  • Джозеф Говард Рьюттинг
RU2165265C2

RU 2 322 234 C2

Авторы

Зузило Руди

Даты

2008-04-20Публикация

2002-09-04Подача